肝硬化患者小肠细菌过度.doc

肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病发生的相关性研究曹 彬 丰义宽 李国庆【摘要】 目的 探讨肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病发生的相关性。方法 选择符合入选要求的肝硬化患者60例及20名健康志愿者，全部接受葡萄糖氢呼气试验检测小肠细菌过度生长情况，并进行数字连接试验和数字符号试验检测诊断轻微肝性脑病。应用抗生素抑制小肠细菌过度生长后再进行以上试验。结果 20名健康志愿者检出1例（5%）伴小肠细菌过度生长,未检出MHE。60例肝硬化患者共检出20例（33.3%）患者伴小肠细菌过度生长和MHE26例（43.3%），后者中伴小肠细菌过度生长的17例（65.4%）；应用抗生素1周后，在20例小肠细菌过度生长患者中有18例葡萄糖氢呼气试验转为阴性；在17例伴小肠细菌过度生长的MHE患者中有13例数字连接试验和数字符号试验转为正常。肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病存在相关性（r=0.511，P0.005）。结论 肝硬化患者存在小肠细菌过度生长，伴小肠细菌过度生长的肝硬化患者MHE检出率高于不伴小肠细菌过度生长的肝硬化患者，应用抗生素抑制小肠细菌过度生长后MHE检出率明显下降，肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病有相关性。【关键词】 肝硬化 小肠细菌过度生长 轻微肝性脑病 肝硬化患者可出现小肠微绒毛的损害，肠道的微环境遭到破坏，胃肠道局部的免疫防御机制受损等导致肠道菌群失调或结肠内细菌向小肠上移，发生小肠细菌过度生长1。轻微肝性脑病2(minimal hepatic ephalopathy， MHE)过去被称为亚临床肝性脑病(SHE)，患者虽形似正常，但操作能力和应急反应能力减低，在从事高空、机械作业或驾驶等工作时容易发生意外。部分MHE患者如不进行有效治疗将会发展为临床型肝性脑病。一旦发生临床型肝性脑病，病死率高达50%2。早期有效治疗轻微肝性脑病，能改善患者智能和工作、生活能力，有助于防止进一步发展为临床型肝性脑病。迄今为止，关于肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病的关系研究，国内外未见同类研究。我们就小肠细菌过度生长对轻微肝性脑病的影响进行了临床研究，现将初步结果报道如下。 资料与方法一、研究对象 选择2006年9月至2007年8月本院住院的肝硬化患者60例，男46例，女14例，年龄36岁83岁，平均年龄48.9岁。诊断符合2000年9月西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会修订的标准3。其中乙型肝炎肝硬化54例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝硬化4例。肝功能ChildPugh分级：A级21例，B级26例，C级13例。另选20名健康志愿者，男12名，女8名，年龄23岁29岁，平均年龄25.6岁。研究对象纳入标准：(1)近24周未使用抗生素、乳果糖、制酸药，或其他影响胃肠动力的药物如吗丁啉、莫沙比利等；无腹泻、腹痛、腹胀等表现；无使用强的松、抗抑郁药、阿片类等药物；（2）无严重心肺疾病、肾功能不全、无糖尿病、甲状腺疾病、神经系统疾病、硬皮病、肠梗阻、肠易激综合症等引起胃肠动力不良的疾病；无合并肝外疾病所致的慢性腹泻、吸收不良等；既往无胃肠道或腹腔外科手术史；无其他部位的感染，并除外有临床症状的肝性脑病患者；（3）近4周无结肠镜检查和灌肠治疗史；排除由于听力和视力差等原因不能进行数字连接试验（NCTA及NCTBC）和数字符号试验（DST）测试者及依从性差或其他可能影响本研究的观察者。二、小肠细菌过度生长的检测 所有符合要求的患者及健康志愿者采用葡萄糖氢呼气试验(glucose hydrogen breath test，GHBT，美国普特公司提供Micro H2手持式氢呼气检测仪）检测小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)情况。小肠细菌过度生长诊断标准：根据操作手册的操作规程进行检测操作，分别测定空腹及口服葡萄糖75g/250ml水后呼出气体中氢气的浓度，阳性标准为口服葡萄糖水后氢气的浓度大于基础值12ppm。三、轻微肝性脑病的诊断 对入选患者和健康志愿者行NCTA及NCTBC和DST测定。NCTA是测定受试者将随机排列的125个数字按顺序连接起来所用的时间（包括纠正错误所用的时间），NCTB试验还需要熟悉英文字母顺序,否则试验结果难以完成或结果大受影响，目前部分国人还不能完成该试验。我们对患者进行改良NCTBC的测试,即用中文数字一十二代替英文字母AL。正常值参考曾峥等4研究结果。DST是由19个数字及每个数字相对应的符号所组成，要求被检验者按照这种对应方式,迅速在每个数字空格内填写相应的符号，每填对1格记1分。正常值参考保志军等5研究结果。符合入选标准和排除标准的肝硬化患者，在NCTA、NCTB或DST中至少一项异常即诊断为轻微肝性脑病。四、抗生素干预 对伴小肠细菌过度生长的肝硬化患者给予口服左氧氟沙星0.2，3次/日，治疗1周后再进行GHBT、NCTA、NCTBC和DST测定。五、统计学处理 经SPSS13.0统计软件处理，采用x2检验。P0.05为有统计学意义。 结 果20名健康志愿者检出1例（5%）伴小肠细菌过度生长。60例肝硬化患者共检出20例（33.3%，P0.05）患者伴小肠细菌过度生长，其中ChildPugh A级5例，B级9例，C级6例。在健康志愿者中进行GHBT、NCTA、NCTBC和DST测定均阴性；在肝硬化组检出MHE26例（43.3%）。ChildPugh A级患者发生MHE为33.3%，B级46.2%，C级53.8%。其中伴小肠细菌过度生长的肝硬化患者检出MHE 17例（85%），不伴小肠细菌过度生长患者检出MHE9例（25%，P0.05）。应用抗生素抑制小肠细菌过度生长1周后再进行GHBT及NCTA、NCTBC和DST测定，发现20例伴小肠细菌过度生长的肝硬化患者有18例葡萄糖氢呼气试验转为阴性。在原17例MHE中有13例患者数字连接试验和数字符号试验转为正常。肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病存在相关性（r=0.511，x2=21.21, P0.005）。 讨 论慢性肝病尤其是肝硬化患者可出现小肠微绒毛的损害，肠道的微环境遭到破坏，胃肠道局部的免疫防御机制受损等导致肠道菌群失调或结肠内细菌向小肠上移，发生小肠细菌过度生长。近年来的研究发现肝硬化患者小肠细菌过度生长较常见。任卫英等6采用CCl4诱导肝硬化大鼠模型，发现肝硬化大鼠的SIBO发生率为50%，且所有的肠道细菌转位(BT)均发生在有小肠细菌过度生长的大鼠中。Casafont Morencos等7采用葡萄糖氢呼气试验(GHBT)检测89例酒精性肝硬化患者小肠细菌过度生长情况，小肠细菌过度生长的发生率为30.3%，其发生率随肝功能ChildPugh积分的增加而上升(A级13.1%，B级27%，C级48%)。轻微肝性脑病过去被称为亚临床肝性脑病(SHE)。1998年第11届世界胃肠病大会之后，国内外学者已建议将SHE更名为MHE，以强调其作为HE发展过程中的一个特殊阶段8。贾林9报道国内1991年2003年肝硬化患者MHE发病率在38.8%85.0%，国外Saxena N等10报道为30%84%。患者虽形似正常，但操作能力和应急反应能力减低，在从事高空作业、机械或驾驶等工作时容易发生意外11。Christian W等12发现患有MHE的肝硬化病人驾驶能力减弱，提出应对肝硬化病人进行有关MHE的测试，并对其进行能够改善心理智能测试结果的治疗。Srinivasa P等13对90例肝硬化病人进行与健康生活质量有关的认知能力调查发现，有67.7%的肝硬化病人患有MHE，并对患者的日常活动有负面影响，应用乳果糖对MHE患者治疗3个月后可明显改善其认知能力和生活质量。部分MHE患者如不进行有效治疗将会发展为临床型肝性脑病。一旦发生临床型肝性脑病，病死率高达50%。早期有效治疗轻微肝性脑病，能改善患者智能和工作、生活能力，有助于防止进一步发展为临床型肝性脑病。纵观本研究相关领域的研究现状和发展趋势，关于肝硬化患者小肠细菌过度生长发生情况与轻微肝性脑病的关系研究，国内外目前尚无同类研究。有题为肝性脑病患者肠道微生态改变及微生态治疗14或微生态制剂干预治疗轻微肝性脑病模型的研究报道，均涉及了通过改变肠道微生态来治疗肝性脑病，但无应用抗生素抑制小肠细菌过度生长后轻微肝性脑病检出率变化的相关报道及小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病关系的报道。我们认为小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病之间存在相关性。这将为轻微肝性脑病的防治提供实验依据，为今后临床研究治疗小肠细菌过度生长对降低轻微肝性脑病的发生，能否延缓肝硬化病情恶化及减少并发症提供理论依据，为预防和防止肝功能恶化和轻微肝性脑病的治疗研究提供思路。肝硬化患者小肠细菌过度生长是引起血氨及内毒素增高的可能因素之一14。本研究结果发现肝硬化患者小肠细菌过度生长与轻微肝性脑病存在相关性，小肠细菌过度生长后血氨及内毒素水平增高是否与轻微肝性脑病的发生有关我们将做进一步的研究。 参 考 文 献1 倪若愚.肝性胃肠功能不全的产生机制J.中华消化杂志，1999，19：259261. 2 曹彬，丰义宽，李国庆.轻微肝性脑病的诊断与治疗进展J.现代消化及介入诊疗，2006，11（4）：239242. 3 中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案J.中华肝脏病杂志 2000，8（6）：324329. 4 曾峥，李瑜元，聂玉强.亚临床肝性脑病的流行病学调查J.中华肝脏病杂志，2003，11：680682. 5 保志军, 邱德凯，马雄,等.简易智能测试在诊断轻微肝性脑病中的初步应用J.中华消化杂志，2006，26（9）：606609.6 任卫英，张顺财，周昭彦,等.肝硬化大鼠小肠壁结构改变与小肠细菌过度生长和细菌转位的关系的研究J.中国临床医学，2004，11(2)：168170. 7 CASAFONT MF，DE LAS HERAS CG, MARTIN RL , et al .Small bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosisJ. Dig Dis Sci ,1996 ,41 : 552556. 8 贾林.我国轻微肝性脑病的研究现状J.世界华人消化杂志，2004，12（6）：1261. 9 SAXENA N, BHATIA M, JOSHI YK, et al. Electrophysiological and neuropsychological tests for the diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy and prediction of overt encephalopathyJ.Liver,2002,22:190197. 10 WEISSENBORN K, ENNEN JC, SCHOMERUS H, et al. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathyJ. Hepatology,2001,34:768773. 11 CHRISTIAN W,HORST K,BIRTHE P, et al. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to driveJ.Hepatology, 2004,39:739745. 12 SRINIVASA P,RADHA KD,AJAY D, et al. Lactulose improves cognitive function