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课 程 Advanced Organic Chemistry教 师 曹教授 题 目 Heck Reaction 的研究进展 姓 名 鹿 可 学 号 09232045 所在学院 化学化工学院 年级专业 09 应用化学 “Heck reaction”的研究进展【Heck反应的综述】 Heck 反应是由 Mizoroki 和 Heck 等在 20世纪 70 年代初发现的, 该类型反应是卤代芳烃烯基化的重要手段. Heck 本人也因为在这方面的卓越贡献, 获得了 2010 年诺贝尔化学奖. Heck 反应在肉桂酸酯类衍生物、 二苯乙烯衍生物及某些医药中间体的合成中有着广泛的应用. 在过去的 40 年中,Heck 反应作为一种新的 C- C 键构造方法, 已被广泛应用于众多有机合成反应中.传统的 Heck 反应通常是在均相催化体系中进行的, 以氯化钯或醋酸钯为催化剂. 近年来, 科学家们发现了很多高效的均相含钯催化剂体系. 随着与金属钯配位的有机配体的不同, 可将反应分为含富电子、 空间位阻大的膦配体、 氮配体、 硫配体以及 N杂环卡宾( NH C) 配体等的催化体系. Heck 反应在有机合成中的广泛应用, 促使众多的科学家致力于寻找更有效、 更廉价易得的催化体系. 另外, 考虑到均相催化体系有其自身的缺点, 如钯催化剂在反应后不易从体系中分离出来、 生成的钯黑难以回收再利用等, 人们又发展了许多非均相的钯催化体系. 该类催化体系不仅可以高效地催化 H eck 反应, 而且催化剂可回收再利用, 这就大大降低了由催化剂带来的高昂成本. 到目前为止, 已经有大量的相关工作被报道.钯催化的 Heck 反应是一类构建新的 C- C 键的偶联反应, 也是卤代芳烃烯基化的重要手段. 近年来, Heck反应已成为催化领域和有机合成化学方面的研究热点之一, 并已取得了很好的研究成果. 本文综述了近几年新发现的均相和非均相体系中 Heck 反应的研究进展, 其中均相催化体系按参与的配体不同, 可分为含膦、 氮、 硫及含NHC 配体的钯催化体系; 非均相催化体系按固相载体的不同, 可分为活性炭、 金属氧化物、 介孔材料、 二氧化硅等负载型钯催化体系.【Heck反应及相应的偶联反应的意义】 “他们的贡献给有机合成化学领域带来了革命性的变化。” Ian Paterson(剑桥大学) “这太令人高兴了，这一奖项是当之无愧的。钯催化交叉偶联 合成方法就像有机合成化学家手中的面包和黄油， 为化学家提供了一种更为精确和有效的工具； 而这几位获奖者就是这一工具的创始者。” Stephen Buchwald(麻省理工) “他们对合成来说如果说还有什么不尽如意的地方，那就是这个奖项有些姗姗来迟。” Mimi Hii（伦敦帝国学院） .我们的梦想之一就 是 能 够合成任何重要的有机化合物，”根岸英一在授奖之后的记者招待会上表示。 但希依说：“只是没有那么多现成的既稳健又非常可靠的分子方法。 如果我们能在一周内合成一种分子， 这种速度就是相当快的了， 有些仍然需要花费几年的时间， 在有机化学领域内还有很多我们至今仍未知的东西。”美国化学 学会会长乔弗 朗西斯科（Joe Francisco）是根岸英一在普渡大学的一位同事， 他补充说：“我认为， 诺贝尔化学奖授予开发新催化剂的基础工作， 这将不会是最后一次。 【Heck 反应机理】研究表明，Heck反应的机理有一定的规律，通常认为反应共分四步： 1）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R为烯基或芳基，X=I TfO Br Cl)与Pd0L2的加成，形成Pd配合物中间体； 2）配位插入 Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R键的过程； 3）-H的消除； 4）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd0L2。 【外文相应报导】 New Pd(II) complexes with bisimidazole ligands were prepared and proved to be effective catalysts for the heck reaction under phosphine-free conditions using ionic liquids as solvents. This system could be recycled five times without any loss of catalytic activity.Various types of compounds have been used as thermomorphic catalysts, but as noted by Prof. Lu in the introduction, fluorous thermomorphic compounds have generally been better than non-fluorous thermomorphic catalysts due to the steeper temperature solubilities which are observed. Some of the best examples of fluorous thermomorphic catalysts have been published by Prof. John Gladyszs group using fluorous palladacycles.The latest paper from Prof. Alison Stuarts group at the University of Leicester describes the synthesis of fluorous Pd pincer catalysts and their use in Heck reactions with FSPE separation. Tridentate Pd pincer catalysts are attractive because the carbon-metal sigma bond provides a high degree of stability. This results in less disassociation of the metal from the ligand leading to higher recoveries and less metal leaching compared to ligands such as phosphines. Several groups have made pincer complexes of various metals in not only fluorous versions but also tethered to other phase supports. In this report, the researchers prepared the fluorous and the non-fluorous version of the Pd pincer complexes shown below.The aniline derivative 3 is a key building block of rilpivirine (TMC278) 2, a new potent NNRTI compound under clinical evaluation. In this paper we describe the development of a new synthesis of 3 based on a Heck coupling between a halogenated aniline and acrylonitrile using low loading of Pd/C (0.5 mol %) as catalyst. This resulted in a process which has been successfully transferred into production on 2400 mol-scale (6000 L reactor)An efficient Pd-catalyzed Heck reaction of aryl chlorides with olefins under mild conditions is described. High yields of products were achieved with n-Bu4N+OAc as base. Significantly, the temperature of the Heck reaction of diverse nonactivated aryl chlorides can be lowered to 80 C. The new reaction system can also tolerate a wider range of olefins.【不对称 Heck 反应】不对称 Heck 反应直到1989 年才首次由 Shibasaki和 Overman）分别独立报道，虽然 ee 值不高，但促进了 Heck 反应在不对称合成领域的快速发展。 不对称 Heck 反应也因此成为构建手性叔碳、季碳中心的非常有效的方法之一。分子内不对称 Heck 反应:第一篇分子间该反应的报道是Heck 在1972年发表。1989年，Shibasaki 等报道了第一例通过分子内不对称 Heck 反应构建手性叔碳中心。在偶极非质子溶剂和 Ag2CO3存在下，以 Pd（OAc）2为催化剂，选择一定的手性配体，将前手性的烯基碘化物 1 转化为手性十氢化萘 2，发现不同溶剂和手性配体对反应影响很大，在溶剂为 NMP，配体为（R）-BINAP 时，ee 值可达 33%46%。 此反应选择前手性底物，一步构建了 2 个手性中心。第一个通过分子内不对称 Heck 反应构建手性季碳中心的例子是 Overman 等,于 1989 年报道的化合物 4 的产率高，但只有中等的 ee 值。Overman 的报道开创了一条通过不对称 Heck 反应构建手性季碳中心的途径，但这种途径的潜力直到报道了螺环吲哚的合成后才显现出来。选用同样的配体 BINAP，碘代酰替苯胺 13 在 Ag3PO4存在下于 DMF 中通过不对称 Heck 环化得到（S）-14，产率为 81%，ee 值为 71%；在没有银盐而以 PMP 作碱时，则得到相反构型的（R）-14，产率为 77%，ee 值为 66%分子间不对称 Heck 反应:首例分子间不对称 Heck 反应是由Hayashi等,于 1991 年 报 道 的 ，他 们 选 择 催 化 剂Pd（OAc）2/BINAP，用三氟甲磺酸芳基酯 27 芳基化 2，3-二氢呋喃 26， 得到 2-芳基-2，3-二氢呋喃 28 和 29， 伴有少量的异构体 2，5-二氢呋喃生成。1992年，Tamio Hayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反应。碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响。 例如, 用高位阻的强碱性1，8-双（N,N-二甲氨基）萘时，其1a的对应选择性超过96%ee。 若用2，6-二甲基吡啶作碱时，1a的对应选择性为69%ee。 始于 20 世纪 80 年代后期的不对称 Heck 反应， 已发展为构建 CC 键以及形成手性叔碳和季碳中心的有效方法之一，可以构建包括螺环在内的多种碳环和杂环体系。 该反应具有较高的对映选择性，从而为合成光学活性化合物提供了一个极其有效的方法。 可以预料，不对称 Heck 反应在有机合成，特别是天然产物的合成中将具有广阔的应用前景。 但在如何提高对映控制、区位控制，以及在工业应用等方面还有待进一步深入研究。【钯催化下的Heck 反应】 均相钯催化反应体系钯盐是使用最早且至今仍被广泛应用的催化剂, 通常与膦配体共同使用于 Heck 反应中. 由于膦配体的强给电子能力, Pd-P 催化体系的催化活性普遍较高. 考虑到膦配体制备困难、 对环境有害、 在空气中不稳定且对催化反应条件较为苛刻, 科学家们一直在努力寻找新的配体来代替膦配体. 目前已有很多关于用含氮、 硫及 N 杂环卡宾配体代替膦配体催化 Heck 反应的研究被报道.2003 年, Yao 等报道 了 无 配 体 条 件 下Pd( OAc) 2催化溴苯的 Heck 反应 , 但这一反应体系仅对芳基溴化物有较好的效果. 2010 年,Hartwig 等对无配体条件下钯催化的 Heck 反应机理进行了较为深入的探讨. 但是关于无配体存在下钯催化的 Heck 反应, 无论是反应机理还是反应适用性范围都需要更深入的研究, 这将有利于指导人们更好地设计实验, 拓宽 Heck 反应的应用范围.2010 年, 徐州师范大学研究组报道了一系列双钯双卡宾金属催化剂的合成, 并试验了它们对溴苯与苯乙烯的 Heck 偶联反应的催化活性. 实验数据表明, 该类催化剂对 Heck 反应有着较好的催化活性.有意思的是, 双卡宾之间碳链的长度对 H eck 反应产物的空间选择性有一定的影响, 当碳链数为 3时,区域选择性最高( E：Z= 10：1) .非均相钯催化反应体系传统的均相钯催化剂具有较高的催化活性, 但在催化反应过程中普遍存在一个缺点: 钯催化剂容易分解产生钯黑. 这不仅不利于产物的分离, 而且使催化剂寿命缩短, 无法回收再利用, 很大程度上限制了 Heck 反应的应用. 因此, 开发能克服该缺点的负载型钯催化剂有着重要的意义, 这也是 H eck 反应体系的热点研究方向之一. 目前, 催化 Heck 反应的非均相钯催化剂载体主要有活性炭、 金属氧化物、 介孔材料、 二氧化硅、 氧化铝及其它无机材料.Pd-N-杂环卡宾化合物催化的 Heck 反应。采用苯环桥联的 N,N-取代苯并咪唑盐或用邻二亚甲苯连接 NHC 单元形成双齿 Pd-NHC 化合物催化溴代苯与丙烯酸甲酯的反应也见报道. 双大环的Pd-NHC 化合物 36 催化芳基卤化物和苯乙烯的 Heck 反应也见报道, 对溴代物, 可得到优良的收率, 但对于氯代芳烃则收率很低. 2004 年, She 等报道了在离子液体中, 微波促进下的 Pd/ C 非均相催化体系 . 2006 年, Cwik 等报道了以 Mg-La 复合型氧化物为载体的钯催化体系. 该催化体系需要较低的反应温度( 80 度) , 对空气稳定, 即使以溴代和氯代芳烃为底物也有很好的催化性能, 催化剂在反应结束后经过简单分离可直接循环利用.2009 年, 王元瑞等在水热条件下合成了含M2+离子( Mg2+, Co2+, Ni2+和 Zn2+) 的介孔 Smectite( SM) 材料, 催化 Heck 偶联反应的结果表明,SM( Co) Pd 催化剂的活性最好 . 在 80度 下用该催化剂以 N, N-二甲基乙酰胺作溶剂催化碘苯与丙烯酸甲酯的 Heck 偶联反应, 当催化剂用量为 5mg/ mmol 时反应 1 h, 碘苯转化率接近 100%. 研究表明 140 下对甲氧基苯基溴与丙烯酸甲酯的反应的 TON 高达 5.22105. 该化合物适于催化 5-溴-1-甲 基-1H-咪唑、5-溴-1,2,3-三甲氧基苯、2-溴-1,3,5-三异丙基苯等带配位原子 N, S 或大位阻的芳卤化合物的 Heck反应. 始于 1970 年代初期的 Heck 反应作为卤代芳烃和含有a吸电子基团烯烃的偶联反应, 是当今有机合成中构成 C- C 键的重要手段之一, 已得到了广泛应用. 钯化合物在催化 Heck 反应中一直占有主要地位, 含膦配体钯催化剂、 无膦配体钯催化剂、负载型钯催化剂不断被报道. 由于均相钯催化剂昂贵且不可重复使用, Heck 反应在实际应用中受到限制. 随着活性炭、 SiO2、 分子筛等负载钯催化剂的发现, 使得钯催化剂既易于分离和回收又可保持其催化活性, 这就为钯催化剂的工业化奠定了基础; 同时, 离子液体作为一种优良的反应介质, 有利于催化剂的循环利用, 为 Heck 反应提供了一种绿色有效的合成方法; 水相、 空气及其无配体的 Heck 反应因反应条件简单, 成本低廉, 为 Heck 反应的工业化提供了便利的条件. 因此, 伴随着 Heck 反应研究的不断深入, 不久的将来有希望取得更加令人兴奋的结果, 即实现更多钯化合物催化 Heck 反应的工业化.【非钯催化剂催化的Heck 反应】非钯催化剂用于催化 Heck 反应有较多的报道. 与钯催化剂相比, 一些非钯催化剂(如镍、铜、钴等)显示了更优越的性能. 非钯催化剂用于催化 Heck 反应已经取得了一定的发展. 在这些催化体系中, 镍、铜、钴催化剂的研究相对较多, 但一些新的催化剂(如铁催化体系)也在不断的出现. 另外, 催化体系也不再是单一的金属配合物, 负载型催化剂、金属纳米颗粒催化剂也显示了一定的优越性, 在稳定性和重复使用性能方面优于金属配合物催化剂. 综合催化剂制备成本和催化活性, 我们认为镍、铜、钴催化体系, 尤其是镍催化体系具有更大的发展潜力. 但是与钯催化剂相比, 非钯催化体系仍表现出反应条件比较苛刻、对芳基溴尤其是芳基氯活性不高的缺点. 在催化剂的重复使用性能方面, 与负载型钯催化剂也有一定的差距. 镍催化体系 在 Heck 反应催化剂的研究中, 镍是除钯之外研究最多的过渡金属. 较早报道的催化体系是 NiCl2(PPh3)2/ Zn/THF, 该体系催化碘苯或溴苯与苯乙烯反应时, 主要生成RCHCHR和RR产物. 2007年Cheng 等报道了 Ni(dppe)Br2/CH3CN/H2O/ZnCl2催化体系对苯硼酸和乙烯基化合物的偶联反应. 反应在80 下即可进行, 但没有 ZnCl2的情况下, 反应不能发生. 另外与 Zhao 等27的研究结果类似, 水在该催化体系中扮演着重要的角色. 以苯硼酸与碘苯的反应为例, 添加Na2CO3或K2CO3, 反应产率只有42%和57%. 但在同样的条件下, 若加入水, 反应产率可以达到 99%. 作者所提出的反应机理为: 铜催化体系 Iyer 等第一次报道了铜催化的 Heck 反应. 在150 , N-甲基吡咯烷酮作溶剂, 碳酸钾作碱的条件下, CuI和 CuBr 均可以催化芳基碘与丙烯酸甲酯的反应, 但溴苯、氯苯以及脂肪族卤代烃的反应不能发生. 在此研究基础上, 作者在类似的反应条件下采用非均相催化剂Cu/Al2O3也顺利地实现了对 Heck 反应的催化. 对甲氧基碘苯与丙烯酸酯的反应, 产率可以达到 88%. Cu/ Al2O3还具有一定的重复使用性能, 重复使用两次, 反应产率在 40%以上. 2005年Li 等发现 CuI/Dabco 体系在 80 的较低温度下对 Heck 反应具有较好的催化活性. 通过对溶剂的筛选, 发现乙醇最好. 在提高反应温度和增加 CuI 用量的情况下, 该体系还可以催化对硝基溴苯的反应, 但产率较低(30%). 钴催化体系1995年Iyer较早地报道了 CoCl(PPh3)3催化的碘苯与丙烯酸甲酯或苯乙烯的反应. 在 110 , NMP 为溶剂, K2CO3为碱的条件下, 反应 24 h, 产率均在 80%以上. CoCl(PPh3)3对芳基溴或芳基氯均无催化活性, 即使提高反应温度也无济于事. Iyer 等31还报道了 Co/Al2O3催化剂, 在 150 下催化碘苯与苯乙烯的反应, 1,2-二苯乙烯的产率为 56%. Oshima 等还发现 CoCl2- (dpph)可以催化 6-卤-1-己烯的分子内 Heck 反应, 得到环状化合物, 并且具有较好的产率. 环氧化合物也可以作为 Heck 反应的底物, Oshima 课题组在这方面也进行了一定的研究. 正如作者在文中所述, 这些研究结果使得 Heck 反应的底物范围进一步扩大. 其它金属催化剂2005年Sugi 等以介孔二氧化硅 FSM-16 为载体, 制备了Ru-FSM 和 Pt-FSM 两种催化剂. 另外作者还通过对 FSM-16 的功能化修饰使其表面连接喹啉-碳亚胺配体, 并以此为载体得到另外两种催化剂Ru-QC和Pt-QC. 结果发现, Pt 催化剂的活性均小于对应的 Ru 催化剂, 而 Ru-QC 和 Pt-QC 的催化活性均高于 Ru-FSM 和Pt-FSM. 在重复使用性能研究中发现, 以 4-碘苯甲醚与丙烯酸甲酯的反应为例, Ru-QC 重复使用三次, 活性没有任何降低, 而 Ru-FSM 活性降低极快, 这些研究结果充分说明 FSM-16 的功能化修饰对催化剂活性的提高及稳定性有积极作用. 2008年Vogel 课题组以 FeCl2为催化剂, 在 KO-t-Bu 为碱, DMSO 作溶剂的条件下, 成功地实现了芳基碘或杂环芳基碘的 Heck 反应, 但产率不高. 有趣的是, 在该催化体系中加入脯氨酸或 2-羧基吡啶后, Heck 芳基化产物的收率可以提高至 80%以上. 参考文献: 1 刘惠芳, 蔡正元, 史延慧;钯催化 Heck 反应的研究进展;Journal of Xuzhou Normal University,Vol. 29, No. 2 Jun. , 2011 2 王宗廷, 张云山, 王书超, 等. Heck 反应最新研究进展 J . 有机化学, 2007, 27(2): 143. 3 周红艳;不对称 Heck 反应研究进展;甘 肃 石 油 和 化 工,2009 ,6 .4 Yao Q W, Kinney E P, Yang Z. Ligand free Heck reaction: Pd( OAc)2 as an active catalyst revisited J . J Org Chem, 2003, 68(19) : 7529.5 Cao C, Zhuang Y, Zhao J, et al. Binuclear palladium complexes bridged by dicarbene with different lengths and their application in M izoroki Heck reaction J . Inorg Chim Acta, 2010, 363: 3914.6 张磊, 崔元臣;Progress in Heck Reaction Catalyzed by Non-palladium Catalyst;Chinese Journal of Organic Chemistry;Vol. 30, 2010 , No. 2, 167172 7 郝树林,张政朴,刘长令;固相有机合成中