抑郁症及其发病机制.ppt

抑郁症及其发病机制 延迟符 简介 发病机制 治疗方法 目录 CONTENTS 简介 第一部分 简介 抑郁症 depression DEP 又称抑郁障碍 以显著而持久的心境低落为主要临床特征 是心境障碍的主要类型 临床可见心境低落与其处境不相称 情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝 自卑抑郁 甚至悲观厌世 可有自杀企图或行为 甚至发生木僵 部分病例有明显的焦虑和运动性激越 严重者可出现幻觉 妄想等精神病性症状 每次发作持续至少2周以上 长者甚或数年 多数病例有反复发作的倾向 每次发作大多数可以缓解 部分可有残留症状或转为慢性 发病机制 第二部分 心理社会 遗传学 生物化学 发病机制 遗传学因素 心理社会因素 生物化学因素 社会心理因素关于抑郁症的心理因素研究 精神分析理论 行为学理论 认知理论和自控理论各有自己不同的解释 社会学研究表明 重大应激性生活事件 如极端经历 亲友亡故 失业等是导致抑郁症的重要原因 遗传学因素抑郁症具有遗传倾向 调查发现双相情感性精神障碍的一级亲属同病率为14 血缘关系愈近 患病机率愈高 DEP的遗传度大约为70 近年分子遗传学研究发现本病易患基因与11号染色体连锁 但此结果尚有待证实 生化研究 单胺假说 该学说认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 多巴胺 DA 功能不足所致 Bunney等首先提出了抑郁症NE功能降低的假说 1965年Coppen Shaw等人发现 中枢缺乏5 HT能引起抑郁 后来不少学者证实了这一结论 1975年Randrup首先提出 DA可能参与抑郁症的发病 Maj等通过一系列的实验证明 几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都会增加DA诱导的奖赏效应 近来研究认为多巴胺能低下也是抑郁症发病的原因之一 单胺假说 5 羟色胺 5 羟色胺 5 HT 广泛存在于哺乳动物组织中 特别在大脑皮层及神经突触内含量很高 它也是一种抑制性神经递质 在外周组织 5 HT是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂 在体内 5 HT在脑组织中的浓度较高 它是调节神经活动的一种重要物质 参与多种生理功能的调节 主要是对心 血管活动 体温 情绪活动的调节 也与维持大脑皮质的觉醒状态有关 S 腺苷同型半胱氨酸 兴奋中枢神经 提高警觉性 中枢神经系统的反应速度 单胺假说 受体假说 由于单用单胺假说很难解释一些抗抑郁药的作用机理 以及抗抑郁药用药起效慢和对神经递质改变快的矛盾 70年代以来人们对突触后受体敏感性的改变更为重视 提出抑郁症是脑中NE 5 HT受体敏感性增高的缘故 即超敏 许多抗抑郁药都有下调 肾上腺素受体和5 HT2受体敏感性的作用 从而达到治疗目的 5 HT受体与DEP 迄今 已发现5 HT受体家族有七个成员 即5 HT1 7 其中5 HT1受体又有5 HT1A 1B 1D 1E 1F受体5个亚型 5 HT2受体分为5 HT2A 2B 2C 5 HT5受体分为5 HT5A 5B 除5 HT2A 2B受体外 其它受体在中枢神经系统 CNS 都有分布 而每个脑区又具有自己独特的5 HT受体亚型 已知与DEP密切相关的5 HT受体有 5 HT1A 5 HT1B 5 HT1D 5 HT2A 2C 5 HT6和5 HT7受体 5 HT受体与DEP 5 HT1A受体是Gi Go蛋白偶联受体 主要分布在海马和脑干中缝核 可分布在突触前膜和突触后膜 分布于突触前膜的5 HT1A受体属自身受体 主要位于脑干中缝背核 5 羟色胺能神经元胞体 树突 其激活能抑制5 HT神经元电活动 使大脑前额叶皮层5 HT神经递质释放减少 有假说认为 抑郁症的发生与突触前膜5 HT1A受体超敏有关 突触前膜5 HT1A受体激活可抑制5 HT的释放 SSRI 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 能够对抗5 HT1A受体的超敏 增加胞间5 HT的水平 从而起到治疗抑郁症的作用 关于5 HT1A受体的另外一个假说认为突触后膜5 HT1A受体低敏是导致抑郁症的原因之一 突触后膜5 HT1A受体主要位于海马 杏仁核 额叶皮层等 可调节5 HT释放 5 HT1A受体的转导机制主要是偶联Gi 抑制AC 开放胞膜K 通道 也可与其它G蛋白偶联 关闭Ca2 通道 5 HT受体与DEP 5 HT2受体是Gq蛋白偶联受体5一HT 受体在带状核 嗅结节 新皮质 梨状皮质及嗅前核表达丰富 在丘脑 海马区 脑干 延髓 小脑和脊髓则表达很低或没有表达 关于5 HT2A和5 HT2C受体在抑郁症成因和抗抑郁药物作用机制中的研究更为集中 Shelton等人发现抑郁症患者脑组织内的5 HT2A受体的水平比正常人有显著的提高 而5 HT1A和5 HT2C的水平在抑郁症患者脑组织中并无异常变化 5 HT2受体活化后 经过信号转导 可引起许多基因的表达 包括脑源性神经营养因子 BDNF 后者可以促进神经细胞的生存 增加突触可塑性及神经再生 这也许是抗抑郁药的作用机制之一 5 HT受体与DEP 酪氨酸蛋白激酶受体 Trk 是其高亲和力受体 包括TrkA TrkB TrkC 其中TrkB与BDNF结合形成的BDNF TrkB通路牵涉更多的大脑功能 神经元存活 轴突生长 细胞迁徙 调节神经兴奋性与抑制性的平衡等 当BDNF与TrkB结合时 受体分子二聚体化 从而导致TrkB受体内在的酪氨酸磷酸化 进而触发一系列级联信号转导 包括丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 信号通路 磷酸肌醇3 激酶 PI3 K 信号通路和磷脂酶C PLC 信号通路 BDNF 5 HT受体与DEP 5 HT6 7受体都是Gs蛋白偶联受体 前者主要分布在海马和皮质 后者主要分布在下丘脑 丘脑 脑干 海马等脑区 5 HT6受体拮抗剂 激动剂均可作为潜在的抗抑郁药物 可能与其增强脑内去甲肾上腺素能和多巴胺能神经传递有关 急 慢性应激能够增加5 HT7受体的数量 长期给予抗抑郁药治疗能下调这些受体 虽然目前还不知道5 HT7受体拮抗剂作用的精细机制 但是其单独使用或与一些抗抑郁药联用都起到了很好的抗抑郁效果 WAY 181187和WAY 208466 肾上腺素受体与DEP 肾上腺素受体是指与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体总称 迄今所知 与抑郁症关系最密切的肾上腺素受体有 1 2 1 2受体 1受体主要分布于丘脑 延脑中缝背核和皮质的突触后膜 与Gq偶联 能激活PLC系统 最终升高胞浆内钙离子浓度 从前认为 2受体只存在于突触前膜 通过Gi蛋白介导 负反馈抑制NE释放 现在发现也存在 2突触后受体 以蓝斑和孤束核最多 与Gi偶联 1受体脑内分布不均 主要在脑干 浦肯耶细胞 2受体分布在胶质细胞 它们通过Gs蛋白介导 促进cAMP的生成和cAMP依赖蛋白激酶A的活性 最终降低胞内钙离子浓度 抑制NE的合成和释放 抑郁症的发生与 受体功能上调 突触前膜 2受体超敏有关 多巴胺受体与DEP DA受体有1型 D1 D5 和2型 D2 D3 D4 两种类型 均属于G蛋白偶联受体 1型DA受体位于突触后膜 与Gs蛋白偶联 激活腺苷酸环化酶 2型DA受体在突触的前后膜都有分布 与Gi蛋白偶联 抑制腺苷环化酶的活性 在抑郁症的研究中 DA系统的异常已经多次报道 目前的研究认为 DA系统可能与抑郁症的发病机制及抗抑郁药物的调节有密切关系 早期的研究称 抑郁症可能与DA细胞外水平的降低有关 在抑郁症中 D2和D3受体的表达和功能下调 经抗抑郁治疗后有可能增加了活性状态的D2 D3的密度 加强了D2 D3的表达和DA的释放 胆固醇 TC 和甘油三酯 TG 近年来的研究表明 脂质代谢与单胺神经递质有密切关系 Maes等发现 低胆固醇浓度与抑郁症相关 有研究认为这种胆固醇低下衰减了5 羟色胺能 从而促发抑郁症 Engelberg发现血清胆固醇水平降低可使脑细胞膜脂质微粘度下降 从血中摄取的5 HT减少 导致脑内5 HT水平降低 Terao等报道血清胆固醇水平与脑内5一HT受体数目呈正相关 并认为可用血清胆固醇水平推测脑5 HT功能 治疗方法 第三部分 治疗目标 药物治疗 心理治疗 治疗目标 抑郁发作的治疗要达到三个目标 提高临床治愈率 最大限度减少病残率和自杀率 关键在于彻底消除临床症状 提高生存质量 恢复社会功能 预防复发 药物治疗 药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施 目前临床上一线的抗抑郁药主要包括 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRI 代表药物氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明 西酞普兰和艾司西酞普兰 5 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRI 代表药物文拉法辛和度洛西汀 去甲肾上腺素和特异性5 羟色胺能抗抑郁药 NaSSA 代表药物米氮平 传统的三环类 四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大 应用明显减少 心理治疗 对有明显心理社会因素作用的抑郁发作患者 在药物治疗的同时常需合并心理治疗 常用的心理治疗方法包括支持性心理治疗 认知行为治疗 人际治疗 婚姻和家庭治疗 精神动力学治疗等 其中认知行为治疗对抑郁发作的疗效已经得到公认 参考文献 1 李晓晶 神经递质和Na K ATP酶在抑郁症发病机制中的作用研究 D 河北医科大学 2006 DOI 10 7666 d y913864 2 高霄飞 王雪琦 何成等 抑郁症单胺类递质受体研究进展 J 生理科学进展 2002 33 1 17 20 3 董栋 王蕊 抑郁症相关受体 细胞因子及信号通路的研究进展 J 神经药理学报 2012 5 24 30 4 耿甄彦 徐维平 抑郁症相关受体作用机制的研究进展 J 安徽医药 2009 13 2 120 122 DOI 10 3969