类风湿性关节炎.doc

类风湿性关节炎概述类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫功能障碍性疾病，是以关节病变为主并伴有多系统受累的慢性炎性反应性疾病;主要表现为滑膜增生，关节破坏，功能丧失等。RA 在世界范围内的平均患病率约1%，我国的发病率为0. 32% 0. 36%1，是一种致残率较高的疾病，严重影响患者的生活质量。由于RA 病因尚未清楚，很难治愈，应用改善疾病的抗风湿药物，患者几年后常常会出现明显的毒副作用以及逐渐失去临床疗效，结果多数患者的病情不能得到长期有效的控制2。女性好发，发病率为男性的23倍。可发生于任何年龄，高发年龄为4060岁。1 叶任高，陆再英. 内科学. 人民卫生出版社，2004:886.2 Schiff MH，Whelton A. Renal toxicity associated with disease modifying antirheumatic drugs used for the treatment of rheumatoidarthiritis. Semin Arthritis Rheum，2000，30:196.1、 病因病机（1） 现代医学认识目前，对于RA 的研究已经深入到免疫学，分子生物学、基因工程方面，但病因学及发病机制仍未完全阐明。总的来说RA 涉及病因众多，由遗传因素和环境因素等共同作用诱发。一般认为，个体对于类风湿性关节炎易感性不同，在微生物及其抗原等诱导下，发生自身免疫反应导致关节等组织损伤。1 遗传因素基因在很多疾病中起着非常重要的作用，决定着人体对于疾病的易感程度和疾病发生的严重程度。在类风湿关节炎中，MHC类基因， 尤其是高变区带有QKRAA 氨基酸序列的HLA-DR4， 为该病最相关基因， 此外还有HLA-DA1、HLA-DAw14Dw16。DR 分子的抗原结合槽决定着向CD4+Th细胞递呈的抗原肽特异性，。RA 虽然并非遗传性疾病，但这些等位基因的差异会导致个体对于疾病的易感性或免疫应答能力高低有别，在病原体等诱发因素的作用下患病的概率便有所不同2。2 Gary S.Firestein，Ralph C.Budd，Edward D.Harris Jr，et al. Textbook of RheumatologyM. 8th .Canada：Elsevier Inc，2009：1037-1086.2 微生物感染大多数学者认为微生物感染为RA发病的关键因素。这些微生物抗原以分子模拟、直接感染滑膜、超抗原刺激免疫等机制引起自身免疫损伤。进而波及到关节。（1） 细菌 其常见的细菌有链球菌、葡萄球菌等。 RA比较常见的其他感染因素有结核菌7、幽门螺杆菌8、产气荚膜杆菌、类白喉杆菌、淋球菌、肠道菌、奇异变形杆菌、耶尔森菌等。这些细菌均从类风湿患者滑膜、滑液或血液中分离培养得到，或从患者血清中可检测到相应的高滴度抗体9。7 任建，施桂英.核杆菌感染与类风湿关节炎的相关性研究J.中华风湿病学杂志，1998，2（3）：129-131.8 温鸿雁，李小峰，李军霞，等.风湿关节炎与幽门螺杆菌感染关系的探讨J.中华微生物学和免疫学杂志，2010，30（4）：314.9 陈曦，黄红兰.感染与类风湿性关节炎J.微生物学杂志，2006，26（5）：86-88.（2） 病毒 疱疹病毒疱疹病毒已经被证明与类风湿关节炎有关10。 其他诸如风疹病毒及其疫苗可以导致滑膜炎发生，因此，作为RA 可能的诱发因素已经引起关注，活风疹病毒已从慢性多发性关节炎或寡关节炎患者的滑液中分离得到。10 Blaschke S，Schwarz G，Moneke D，et al. Epstein-Barr virus infection in peripheral blood mononuclear cells， synovial fluid cells， and synovial membranes of patients with rheumatoid arthritis J. The Journal of Rheumatol，2000，27（4）：866-873.（3） 支原体和衣原体 支原体和衣原体常是引起动物体内急性或慢性关节炎的重要因素，可以导致免疫系统紊乱，因而是否为RA 的致病病原体被投以关注。3 激素类风湿关节炎患者男女比例为2131， 而怀孕对类风湿的病情具有一定缓解作用。研究表明，雌激素通过调节B淋巴细胞、T 淋巴细胞的凋亡和功能以及促进滑膜成纤维细胞分泌基质蛋白酶等加剧RA 的发病。而妇女在妊娠期间，血中孕酮和妊娠区蛋白明显增多，可促进抗炎因子IL-10 分泌， 并降低IL-1 等促炎因子分泌， 类风湿因子免疫复合物RF-IC）降低，一定程度上缓解RA。此外，雄性激素具有免疫抑制活性，可以负向调节类风湿。4 其他因素除上述可能因素外，季节、寒冷、潮湿、外伤、早产、糖尿病患者，长期接触铅、汞、砷，长期吸烟、饮食等均可成为RA 的发病诱因15。15 Oliver JE，Silman AJ. Risk factors for the development of rheumatoidarthritisJ. Scand Rheumatol，2006，35（3）：169-174.RA 病因众多，发病机制也不十分清楚，多基因和多种环境因素共同作用导致其发生。在这些诱因作用下，携带易感基因者启动滑膜自主免疫，产生炎症反应，导致软骨和关节组织破坏，甚至全身性疾病发生。由于病因与发病机制尚未完全明了，RA 的治疗虽取得一定进展，但至今仍处于控制或缓解症状阶段，并无有效治疗或治愈方法。因此，对于RA 的研究和探索任重道远，以期将来研发出新药和新疗法攻克这一难题（2） 祖国医学认识类风湿性关节炎属于祖国医学“ 痹证” 、“ 历节病” 、“ 馗痹” 的范畴, 素问. 痹论曰“ 风寒湿三气杂至合而为痹也。” 金匿. 中风历节篇曰“ 诸肢节疼痛身体馗赢, 脚肿如脱” ,金匿.中风历节病脉证并治: “ 寸口脉沉而弱, 沉即主骨, 弱即主筋厂沉即为肾, 弱即为汗, 故曰历节” 。而究其病因也各有论说, 素问.痹论: “ 所谓痹者, 各以其时, 重感于风寒湿之气也”提出风寒湿外邪为痹证之病因, 而类风湿性关节炎病变在关节滑膜, 与中医所言“ 筋骨” 类似, 而内经曰“肾者, 封藏之本, 精之处也, 其充在骨, 阴中之少阳” “ 肝者, 罢极之本, 其充在筋, 以生血气” , 故可以判断本病与肝肾密不可分, 早在金匿.中风历节病脉证并治提出: “ 寸口脉沉而弱, 沉即主渭 , 弱即主筋, 沉即为肾, 弱即为汗, 故曰历节” , 并且金匿继承发扬了素问之学术思想, 说明历节病的病机乃肝肾先虚为病之本, 寒湿外侵为病之标, 虽留注于筋骨, 实与其所合之脏关系甚大, 不可舍本求末, 首次提出了内因一肝肾、气血不足在历节病中的重要性。综上所述, 本病应为本虚标实之病, 肝肾亏虚、气血不足为本虚, 风寒湿阻、气滞血疲为标实。2、 临床诊断（1） 辨病诊断1. 临床诊断是以慢性关节炎症为主要表现的自身免疫性疾病，进程缓慢。滑膜细胞增生、衬里层增厚、多种炎性细胞浸润、血管翳形成及软骨与骨组织的破坏是的基本病变。其诊断要点如下：（1） 晨僵 早晨起床时关节活动不灵活的主观感觉，它是关节炎症的一种非特异表现，其持续时间与炎症的严重程度成正比。（2） 关节受累的表现 多关节受累 呈对称性多关节炎（常5个关节）。易受累的关节有手、足、腕、踝及颞颌关节等。关节畸形 手的畸形有梭形肿胀、尺侧偏斜、天鹅颈样畸形、钮孔花样畸形等。足的畸形有跖骨头向下半脱位引起的仰趾畸形、外翻畸形、跖趾关节半脱位、弯曲呈锤状趾及足外翻畸形。（3） 关节外表现 一般表现可有发热、类风湿结节、类风湿血管炎及淋巴结肿大。还可累及心脏、呼吸系统、肾脏、神经系统、消化系统 及眼球，还可导致贫血。（4） Felty综合征 1%的RA患者可有脾大、中性粒细胞减少（及血小板减少、红细胞计数减少），常有严重的关节病变，属于一种严重型RA。此外还有缓解性血清阴性、对称性滑膜炎、成人Still病（AOSD）（ 以高热、关节炎、皮疹等的急性发作与缓解交替出现的一种少见的RA类型）、老年发病的RA等。美国风湿病学会1987年修订的RA分类标准如下， 4条可以确诊RA。晨僵至少1小时（6周）；3个或3个以上的关节受累（6周）；手关节（腕、MCP或PIP关节）受累（6周）；对称性关节炎（6周）；有类风湿皮下结节；X线片改变；血清类风湿因子阳性（滴度1：32）。1515Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA， et al The American RheumatismAssociation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoidarthritisJ Arthritis Rheum，1988， 31( 3) : 315 3242. 相关检查（1） 类风湿因子（RF） RF 是临床应用最多的诊断RA 的血清学指标，虽然其检测简便、快速、敏感度高，但特异性相对较低，故临床早期诊断有一定困难，RF 除在RA、系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus，SLE) 患者检测时表现一定阳性外，在其他自身免疫性疾病中的阳性率也较高，如干燥综合征、SLE 等结缔组织病，肝炎结核及细菌性心内膜炎等感染性疾病。因此RF 阳性与否不能作为诊断RA 的惟一依据22潘丽恩，马骥良，李新民 隐性类风湿因子的测定和临床意义的初步探讨J 中华风湿病学杂志，2004，8( 8) : 485 487（2） 抗角蛋白抗体(AKA) AKA是用免疫荧光法检测到的RA 患者血清中一种能与鼠食管角质层反应的抗体，其靶抗原为大鼠食管上皮的A、B、C 蛋白，这些抗原蛋白与人表皮中间丝体相关蛋白关联。IgG 型抗角蛋白抗体与RA 的病情严重程度和疾病的活动度相关，其出现提示预后不良，这对早期RA 的诊断提供一定的临床价值。抗角蛋白抗体可以作为确诊RA 的方法之一，可联合其他自身抗体同时检测（3） 抗核周因子 APF、AKA、RF 检测可提高对RA 诊断特异性及诊断率，该3 种抗体检测者中，两种以上抗体阳性的RA 患者，骨破坏更严重; 3 种抗体均阳性较抗体均阴性RA 患者，关节外表现更多，炎症反应。（4） 抗RA33抗体 抗RA33抗体被认为是类风湿关节炎患者早期出现的一种特异性自身抗体，对RA 诊断具有极高的特异性。抗RA33 抗体可出现在不典型的早期RA 患者中9 9 程艳杰，王旭，范存琳，等 抗CCP、RA33 抗体的检测在早期类风湿关节炎诊断中的应用J 医师进修杂志， 2005，28( 5) :22 24(5)抗Sa 抗体1994 年，Despres 等报道，可以从人胎盘及脾中提取出Sa 抗原，应用免疫印迹法检测抗Sa 抗体对RA 的诊断有高度特异性。抗Sa 抗体在RA 检测中敏感度为44 8%，特异度为95 8%，Sa 抗原存在于RA 患者关节滑膜组织中，在RA 发病和疾病进展过程中发挥了一定的作用，Sa 抗原的检测有助于RA 的诊断。(6)抗p68 抗体 抗p68 抗体对RA 的敏感度和特异度分别为67 8%和91 3%。阳性预测值为87 9%，阴性预测值为75 1%，在RA 的早期诊断中有一定的意义12。12孙晓云，穆荣，栗占国 抗p68 抗体的检测及其在类风湿关节炎中的意义J 中华风湿病学杂志， 2004，8( 9) : 528 530(7) MRI 能显示滑膜的炎症、渗出、增厚、血管翳等现象，可为类风湿性关节炎的早期诊断提供客观的依据。临床上多关节痛患者，MRI 显示有对称性滑膜强化或增厚，高度提示为早期RA，当关节积液、肌腱炎、骨侵蚀、骨髓水肿中有至少1 2 项并存时，可确诊为RA。(8) 超生 超声不但安全无创，无辐射，且在关节积液、滑膜增厚、滑膜血管过度增生等检查中具有优势，有利于小关节滑膜炎病变的检出及RA 的早期诊断。（2） 辩证诊断中医学上证作为整体诊法和整体思维的认识结果反映的是人体的总体特征，是一种整体的状态。中医学认为，类风湿性关节炎发病以正气不足为内因，而风、寒、湿、热为外因，尤以风、寒、湿三者杂至而致病者为多。中医学主要分为以下几型:1. 湿热痹阻证:关节肿痛、发热、畸形，并口渴、小便黄、大便干，舌质红、苔黄且腻，脉滑；2. 寒湿痹阻证:关节遇寒而痛，与湿热反，口淡而不渴，舌质淡而苔白，脉弦紧；3. 肾气虚寒:关节肿痛，肢体温、面白、精神乏力，舌质淡而苔白，脉沉且细弱；4. 肝肾阴虚:关节胀、酸痛，腰膝酸软、头晕目眩、五心烦热，喜咽而干，舌质红且少苔，脉沉且细、弦；5. 瘀血痹阻:关节肿胀刺痛，夜间为甚，皮下或有硬结、局部肤色晦暗、干燥无光，女性经量少，舌质紫暗或有瘀斑，脉沉而细涩。三、鉴别诊断（一）现代医学鉴别诊断1.骨关节炎 多见于中、老年人，起病过程大多缓慢。手、膝、髋及脊柱关节易受累，而掌指、腕及其他关节较少受累。病情通常随活动而加重或因休息而减轻。晨僵时间多小于半小时。双手受累时查体可见Heberden和Bouchard结节，膝关节可触及摩擦感。不伴有皮下结节及血管炎等关