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第19章肝胆生化BiochemistryofLiverandGallBladder 1 主要内容 概述肝脏在物质代谢中的作用胆汁与胆汁酸的代谢胆色素代谢与黄疸肝脏的生物转化作用 2 教学要求 教学时数 4学时 掌握内容 生物转化的概念 意义及生物转化反应的主要类型 胆汁酸的肠肝循环及生理意义 游离胆红素与结合胆红素的性质 胆红素的肠肝循环 熟悉内容 肝脏在物质代谢中的作用 参与生物转化的酶类 影响生物转化作用的因素 胆红素的来源 生成 在血中的运输和排泄 血清胆红素与黄疸的关系 了解内容 胆汁的主要成分及胆汁酸的种类 肝脏的排泄功能 肝功能检查的意义 3 成人肝组织重约1 5kg 占体重的2 5 是人体最大的腺体 肝脏几乎参与了体内的一切代谢过程 物质代谢的中枢 体内最大的 化工厂 第一节概述 4 5 具有两条入肝的血管 肝动脉和门静脉 两条输出道路 肝静脉和胆道系统 丰富的肝血窦 物质交换 丰富的细胞器 线粒体 内质网和核糖体 微粒体等 蛋白含量高 丰富的酶类和完备的酶体系 形态结构及化学组成的特点 6 肝动脉 肝静脉 门静脉和胆管的肝内分布 肝动脉 O2 门静脉 营养 胆总管 胆汁 肝静脉 下腔静脉 输出 7 8 蛋白质约占肝重1 2 主要是各种酶类 丰富的酶类和完备的酶体系使肝脏在物质代谢中起重要作用 肝脏化学组成的特点 9 第二节肝脏在物质代谢中的作用 FunctionofLiverinMaterialMetabolism 10 肝在下列物质代谢中起重要作用 糖代谢脂类代谢蛋白质代谢维生素代谢激素代谢 11 一 肝在糖代谢中的作用 肝脏在糖代谢中最重要的作用是维持血糖浓度的相对恒定 这种作用主要是通过糖原的合成与分解及糖异生实现的 尤其是大脑和红细胞的能量供应 12 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢 饱食状态 进食后 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪 以VLDL形式输出 空腹状态肝糖原分解 饥饿状态以糖异生为主 非糖物质 如甘油 乳酸等 脂肪动员 酮体合成 节省葡萄糖 13 二 肝在脂类代谢中的作用 肝脏在脂类的消化 吸收 合成 分解与运输中均具有重要作用 脂肪酸的氧化 脂肪酸的合成及酯化 酮体的生成 胆固醇的合成与转变 脂蛋白与载脂蛋白的合成 VLDL HDL apoC 脂蛋白的降解 LDL 回顾 肝内进行的脂类代谢主要有哪些 14 脂肪酸分解 合成和改造丰富的脂肪酸分解酶系和合成酶系 肝在脂类代谢各过程中的作用 脂类消化吸收胆固醇转化为胆汁酸 胆汁酸为脂类消化吸收所必需 厌油腻 脂肪泻等 酮体生成线粒体内含活性较强的酮体生成酶系 15 肝在脂类代谢各过程中的作用 胆固醇代谢全身胆固醇总量的80 是血浆胆固醇的主要来源 进一步将胆固醇转化成胆固醇酯向其他组织提供胆固醇和胆固醇酯胆固醇转化为胆汁酸汇入胆汁向血液释放磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶 与HDL共同清除血浆游离胆固醇 磷脂和脂蛋白合成合成磷脂最多 最快 协助脂类运输 清蛋白合成脂肪动员释放的游离脂肪酸的运输工具 16 1 合成蛋白质的重要场所合成与分泌血浆蛋白质 球蛋白除外 清除血浆蛋白质 清蛋白除外 血清总蛋白 55 75g L正常人清 白 蛋白 A 35 55g L球蛋白 G 20 30g LA G比值 1 5 2 5肝病变 清蛋白合成 A G比值倒置 A G 1肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白 AFP 三 肝在蛋白质代谢中的作用 17 18 2 氨基酸分解和转变的主要场所氨基酸的脱氨基 脱羧基 脱硫 转甲基等 支链氨基酸除外 肝功能受损时 转氨酶活性 高ALT GPT 丙氨酸转氨酶 谷丙转氨酶 19 3 清除血氨及胺类 合成尿素氨尿素肝受损 肝功能减退 尿素合成 血氨 肝昏迷 肝性脑病 胺类 干扰正常神经递质肠道细菌脱羧基 鸟氨酸循环 苯乙胺酪胺 苯乙醇胺 羟酪胺 假性神经递质 20 四 肝在维生素和辅酶代谢中的作用 转化 D3 25 OH D3 胡萝卜素转化成维生素A维生素K参与肝合成凝血因子 多种维生素在肝内参与辅酶的合成 B1 TPP PP NADP 和NAD B6 磷酸吡哆醛 泛酸 CoASH 脂溶性维生素的吸收 胆汁酸盐 储存VitA D E K和B12的主要储存场所 运输视黄醇结合蛋白的合成 VitD结合蛋白的合成 21 五 肝在激素代谢中的作用 激素的灭活 inactivationofhormone 指多种激素在发挥调节作用后 主要在肝中转化 降解和失去活性称之 肝功能严重障碍 激素灭活功能 体内雌激素 醛固酮 抗利尿激素等水平 小血管扩张 蜘蛛痣 肝掌 水 钠潴留 参与激素的灭活和排泄 主要方式 生物转化 22 肝掌 蜘蛛痣 23 蜘蛛痣和肝掌的发病原因主要原因是体内雌激素过多而引起肝功能障碍 雌性激素不能被破坏 末梢小动脉的舒张作用过分地增强 使中心小动脉向四周放射出许多细小的血管 24 第三节胆汁与胆汁酸的代谢 MetabolismofBileandBileAcids 25 主要有机成分胆汁酸 盐 胆色素 胆固醇 磷脂脂肪酶 磷脂酶 淀粉酶等多种酶类药物 毒性物质 重金属盐等转化产物 26 27 胆汁酸的分类 根据结构分类 游离胆汁酸 包括胆酸等四种 结合胆汁酸 包括甘氨胆酸等八种 汇入胆汁的胆汁酸主要是结合胆汁酸 28 胆汁酸的分类 根据来源分类 29 胆汁酸的分类 30 31 初级游离胆汁酸 甘氨酸或者牛磺酸缩合 初级结合胆汁酸 随胆汁通过胆管汇入胆囊储存 32 2 次级胆汁酸的生成 33 2 次级胆汁酸的生成 次级游离胆汁酸 甘氨酸或者牛磺酸缩合 次级结合胆汁酸 随胆汁通过胆管汇入胆囊储存 34 35 36 胆汁酸肠肝循环的过程 结合型胆汁酸 游离型胆汁酸 消胆胺 37 3 是胆固醇的主要排泄形式 38 第四节胆色素的代谢与黄疸 MetabolismofBilepigmentandJaundice 39 40 41 42 43 44 核黄疸 45 46 苯巴比妥等可诱导肝细胞合成 蛋白 加强胆红素的转运 故临床上应用苯巴比妥来消除新生儿生理性黄疸 47 48 49 50 51 正常人每日从尿中排出的尿胆素原约0 5 4 0mg 52 胆色素代谢及胆素原肠肝循环的过程 53 未结合胆红素 54 间接胆红素 游离胆红素存在分子内氢键 不能直接与重氮试剂反应 必须先用乙醇或者尿素破坏氢键 才能与重氮试剂反应 55 经过肝细胞的转化作用 与葡萄糖醛酸或硫酸结合的胆红素 称为结合胆红素 结合胆红素水溶性大 易从尿中排出 直接胆红素 结合胆红素不存在分子内氢键 可以直接与重氮试剂反应 生成紫红色偶氮化合物 56 两种胆红素的区别 57 黄疸 jaundice 黄疸 2mg dl 肉眼可见高胆红素血症 7 8mg dl巩膜 皮肤黄染 黄疸隐性黄疸 2mg dl种类 按血清胆红素的来源 溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸 血清胆红素 1mg dl 游离为主 4 5 结合胆红素 极少 尿胆红素阴性胆素原少量尿色正常 粪便颜色正常 58 是由于红细胞在单核 吞噬细胞系统破坏过多 超过肝细胞的摄取 转化和排泄能力 造成血清游离胆红素浓度过高所致 一 溶血性黄疸 肝前性黄疸 由于肝细胞破坏 其摄取 转化和排泄胆红素能力降低所致 二 肝细胞性黄疸 肝原性黄疸 59 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻 使胆小管和毛细血管内压力增大破裂 致使结合胆红素逆流入血 造成血清胆红素升高所致 三 阻塞性黄疸 肝后性黄疸 60 61 62 血中游离 结合胆红素均增加 尿胆红素排出尿胆素原 尿胆素可能增加 游离胆红素增加 结合胆红素增加 63 各种黄疸时血 尿 粪中某些指标的改变 指 标 正 常 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 血清胆红素 总量 1 mg dl 1 mg dl 1 mg dl 1 mg dl 结合胆红素 0 0 2mg dl 游离胆红素 1 mg dl 尿三胆 尿胆红素 尿胆素原 少量 不一定 尿胆素 少量 不一定 粪便颜色 正常 加深 变浅或正常 完全阻塞时陶土色 64 第五节肝的生物转化作用 BiotransformationofLiver 65 生物转化的主要场所肝是主要器官 但在肺 肾 胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 一 生物转化的概念 Biotransformation 机体将内源性和外源性非营养物质进行代谢转变 使其溶解度增加 易随胆汁或尿液排出体外 66 67 生物转化的意义 肝的生物转化作用 解毒作用 68 对硫磷 俗称1605 一种硫代有机磷农药 例 生物转化 对氧磷 水溶性增加100倍 毒性加强 69 70 它以存在于微粒体中的细胞色素P450为传递体 这类酶催化多种脂溶性物质接受分子氧中的一个氧原子 生成羟基化合物 环氧化合物以及其他含氧的化合物 许多这样的产物很不稳定 可进一步经过分子重排 断链或其他反应而形成多种产物 因底物氧化的结果是加入一个氧原子 故也称单加氧酶 1 微粒体氧化酶系 71 72 单胺氧化酶 醛脱氢酶 73 74 90 乙醇在肝脏进行代谢 这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶 ADH 约2 10 通过肾和肺排出体外 血中乙醇的清除率约为100 200mg h kg体重ADH是乙醇代谢的限速酶 ALDH活性低下 是该人群饮酒后乙醛在体内堆积 引起血管扩张 面部潮红 心动过速等反应的重要原因 75 微粒体乙醇氧化系统 MEOS 是乙醇 P450加单氧酶 其催化的产物是乙醛 只有血液中乙醇浓度很高时 该系统才发挥催化作用 乙醇的持续摄入或慢性乙醇中毒时 可诱导MEOS活性增加50 100 乙醇总量的50 可由此系统代谢 此过程不但不能使乙醇氧化产生ATP 反而增加对氧和NADPH的消耗 造成肝细胞能量的耗竭 并催化脂质过氧化 产生自由基 导致肝脏受损 76 77 78 79 80 81 将葡糖醛酸基转移到多种含极性基团 如OH NH2 COOH SH等 的化合物分子上 形成葡糖醛酸结合物 82 83 3 酰基化反应 胞液 84 将甲基从S 腺苷甲硫氨酸转移给一些胺类或巯基化合物 4 85 86 87 88 保泰松抗凝药物双香豆