整合素简介.doc

整合素概述：整合素是细胞表面受体的主要家族。对细胞和细胞外基质的粘附起介导作用。其特殊类型在白细胞粘附过程中还可诱导细胞与细胞间的相互作用。整合素在体内表达广泛，大多数细胞表面都可表达一种以上的整合素，在多种生命活动中发挥关键作用。例如，由于整合素具有粘附作用，使其成为白细胞游出、血小板凝集、发育过程和创伤愈合中的关键因素。另外，某些细胞只有通过粘附才能使其发生增殖，若通过整合素介导的细胞与细胞外基质粘附发生障碍则可导致细胞凋亡。 整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用（图11-20）。几乎所有动植物细胞均表达整合素。 整合素是由 （120185kD）和（90110kD）两个亚单位形成的异二聚体。迄今已发现18种亚单位和9种亚单位。它们按不同的组合构成20余种整合素。 亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域，胞质区近膜处都有一个非常保守的KXGFFKR序列，与整合素活性的调节有关。 含1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。含2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞表面，介导细胞间的相互作用。3亚单位的整合素主要存在于血小板表面，介导血小板的聚集，并参与血栓形成。除4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合，64整合素以层粘连蛋白为配体，参与形成半桥粒。整合素与肿瘤转移肿瘤侵袭和转移是肿瘤的恶性标志和特征，也是导致肿瘤患者治疗失败和死亡的主要原因。阻断肿瘤细胞的侵袭和转移为治疗肿瘤患者提供了一条新途径，肿瘤专业是一个复杂得多步骤多环节的过程，他需要几条信号传导通路的协调工作，包括肿瘤细胞增生，周围环境改变，侵袭和转移和分化四个步骤，在肿瘤转移过程中发生许多肿瘤细胞和细胞外基质（ECM）的相互作用，因此，近年来对整合素的关注也越来越多，本文就整合素和肿瘤及肿瘤转移的关系结合仅今年的研究做一综述。1、 细胞粘附与转移当癌细胞发生转移时，他们与（ECM）的亲和力发生改变，这种表性改变通过细胞表面粘附分子整合素的改变，蛋白酶释放使（ECM）重塑及新的(ECM分子沉淀来调节，这些激活的信号级联调节基因的表达，细胞骨架的形成，细胞粘附和细胞存活，结果使癌细胞更具侵袭性，在不同微环境中更好的生存。 细胞侵袭和转移在细胞内和细胞外水平被几种因子所调解，并依赖于细胞与ECM动态相互作用的精确平衡，例如，在侵袭的过程中细胞释放蛋白酶使ECM降解，重塑，促使细胞穿过基质膜进入新组织，但是，蛋白分解必须被紧密控制，从而是ECM降解便于细胞穿过，但又不至于讲解到使细胞牵引力消失。 在转移的过程中，细胞伸出扁平伪足与ECM粘附，同时使ECM分子之间的联系消失，从而使细胞前行，扁平伪足的伸出被肌动蛋白聚合作用所诱导，被膜压力的局限性降低所促进，这种细胞边缘的收缩依赖于粘附环境，要么发生在低粘附环境中，ECM分子的细胞表面受体整合素的简单分解。2、整合素的结构整合素是一种膜镶嵌蛋白，由18和8两个亚单位非共价形成异二聚体复合物，由亚单位的变异使整合素形成一个庞大的家族，有的参与不同细胞之间的粘附链接，有的协助细胞和细胞外基质的结合，整合素每个亚单位都有一个比较长的细胞外片段，跨膜片段和较短的细胞内片段，整合素的大的胞外N端结构域通过其折叠内旋的构型改变与特异的配体相结合，其胞内区可与有关的细胞骨架蛋白相连，这种结构使整合素与配体相互作用，由 配体-整合素-细胞骨架跨膜系统 形成局部粘附装置，整合素的和亚基可有不同的结构形式，发挥不同的作用。1亚家族整合素主要与细胞间质年附有关，能与基质成分层粘连蛋白，纤粘连蛋白，胶原等结合。2亚家族整合素只分布于白细胞，介导白细胞-内皮细胞的相互作用和T细胞杀伤作用，其还参与血栓形成。2、 整合素的作用整合素的主要功能是通过与相应配体结合介导细胞与基底膜，细胞与细胞粘附，没对整合素都有其特意的配体，3 整合素能与多种细胞外基质分子结合，其中包括纤粘连蛋白，纤维蛋白原和玻璃体连接蛋白等而发挥相应生物作用。细胞表面的整合素可处于不活化状态，一些活化因子可增强整合素与相应配体的亲和力，已知的强化因素有TCR,CD28，和CD44，此外，一种称为整合素调节因子1（IMF-1）的可溶性物质可以增强肿瘤细胞整合素与配体结合的强度。 整合素除了调节细胞与细胞外基质的粘附以外，还传递有关细胞环境的分子信号，其影响细胞成型，存活，增生，基因转录和细胞迁移，整合素与配体结合后聚集在局限性的触点，这些触点包括许多不同的激动蛋白相关蛋白，例如，-放线素，粘着斑蛋白等，他们使整合素连接到细胞骨架上，此外，整合素也激活细胞骨架蛋白的磷依赖性蛋白激酶，调解压力纤维形成，细胞成型和转移，而且，整合素的胞内区可以使调节整合素与ECM粘附的信号蛋白恢复。3、 整合素表达与作用在侵袭性细胞上，除了蛋白酶活性下调以外，整合素表达水平和整合素与ECM机制粘附的水平也有很大改变。大量研究表明整合素在恶性肿瘤和同型的癌前病变之间的表达和分布有很大不同。例如，Brooks等发现：整合素4 在恶性黑色素瘤的侵袭前沿和新生血管有强的表达，而在癌前黑色素痣和静止血管仅有弱表达，而且，在黑色素瘤细胞系中诱导整合素和4亚单位表达将增加转移潜能，与此相似，Senni等发现，与层粘连蛋白结合的整合素64不在正常甲状腺细胞上表达，而在侵袭性甲状腺细胞上有高表达，Tennenbaum等发现，整合素64在乳头瘤中表达上调，而其表达从板桥里转移到其他细胞所在的转移区。 然而一些整合素，如64和v4的表达在肿瘤生成的过程中增加，在其他时候表达减少，例如与纤粘连蛋白结合的整合素51，在作用ROUS肉瘤病毒转化的细胞系表面表达缺失，而在表达51的细胞系中肿瘤生成明显减少。 整合素与其配体的亲和力增加是细胞改变其粘附特性，呈现转移表型的另一种机制，许多研究表明，在许多细胞中整合素v3的亲和力被调节，选择性阻断高亲和性v3将抑制内皮细胞的直接转移。因此，呈现一种更具侵袭性表型的细胞可以通过改变其整合素的表达和亲和力特性来调节粘附特性和细胞内信号活性。4、 整合素与基质降解细胞外基质是临近细胞拒不分泌组成的大分子复合物，是肿瘤细胞转移到周围组织的第一层屏障，整合素也调节降解基膜的蛋白分解酶的活性，组织或基膜上整合素的破坏是肿瘤转变为侵袭性癌的关键的组织学标志物，癌细胞产生，激活，和释放几种不同类型的蛋白酶，特异性的降解ECM分子。 基膜的局限性讲解需要特异性针对ECM的蛋白酶的表达，以免基质被过度降解。 整合素再激活特异性MMP中发挥作用，MMP亦非活性的美元形势分泌出来，需要被细胞外蛋白酶激活。这就需要其他可溶性MMP分子的激活过程和定位过程的精确调节。例如，MMP-2被细胞表面由MMP-2。MT1-MMP和TIMP-2组成的多聚体复合物所激活，近来关于黑色素瘤、神经胶质瘤和血管生成性内皮细胞的研究表明，这个多蛋白MMP激活复合体也包括整合素v4，首先，MMP-2的C末端区与TIMP-2结合，TIMP-2反过来与膜结合的MTI-MMP结合，MTI-MMP因此切除MMP-2前肽的N末端，从而形成一种可以在细胞表面与整合素v3结合的中间形式。这种相互作用激活MMP-2，从而使其蛋白分解活性局限在细胞侵袭性前沿，因此，灾侵袭过程中整合素v3不仅有粘附转移受体的作用，而且使降解ECM的蛋白酶激活并局限的作用。 ECM的过度降解可以减少细胞牵引，从而抑制转移，因此，为了防止ECM的过度降解，需要对整合素与蛋白酶的结合进行负反馈调节，Brooks，Silletti等发现，蛋白分解过程被MMP-2依赖性的血红素结合蛋白片段(PEX)的产生来负性调节，PEX通过竞争性与整合v3结合来阻断蛋白酶的活性，其实近来一些动物模型的研究已经发现抑制MMP-2与整合素v3结合的抑制剂可有效地抑制黑色素瘤和神经胶质瘤的生长，并可以抑制新生血管生成。5、 整合素与细胞信号整合素对于细胞转移是十分必要的，这不仅是因为他直接调节细胞与细胞外基质的粘附过程，而且因为其调节控制细胞骨架形成的胞内信号通路。根据ECM的构成，整合素激活一条或多条胞内信号途径，这些路径主要包括黏着斑激酶FAK的磷酸化，结合蛋白的恢复，小GTP酶的激活和下游效应分子的继发性激活。这些信号与起源自生长因子的信号一同在复杂的组织微环境中调节细胞行为。6、 外向信号传递整合素与ECM分子的粘附对于细胞获得运动牵引力是十分必要的。一些研究表明，最高的细胞迁移率发生在中等水平的粘附，在低水平粘附时，与细胞之间的很弱的联系不能产生足够的细胞牵引力，在高水平粘附时，细胞又不能打破联系，从而不能运动，而中等水平的粘附时，细胞尾部的粘附联系删除，同时牵引细胞前部，从而使细胞迁移，整合素将细胞外环境的信号传至细胞内，并将细胞内的信号传至细胞外，从而调节细胞外微环境。这就叫做外向信号传递，其通过调节整合素与其ECM配体的亲和性来调节细胞侵袭和转移。5、整合素与细胞死亡 对于侵袭性细胞而言，要成功地侵袭和迁移到远外组织，他们必须能够激活组织凋亡导致的生存机制，诱导转移细胞的凋亡可以阻止其向毗邻细胞的迁移，整合素介导的细胞凋亡在调控肿瘤细胞的凋亡过程中也发挥着重要作用，整合素结合到ECM配体，激活几种生存前机制，从而阻止凋亡，Plath，Detjen等证实，抑癌基因p16能诱导肿瘤细胞凋亡的机制是通过下调51，抑制依赖细胞周期蛋白激酶复合物的活性和完成G1期所必须机制的磷酸化。 锚定粘附性细胞在凋亡过程中丢失了结合到固定ECM的能力，而研究表明，单独的整合素的拮抗作用却足以诱导凋亡，且可阻断诸如肝转移及血管生成等的侵袭过程。Stupack，Puente等发现，细胞经历一种被称 整合素调节形式 的凋亡形式，他们在叫胶原明胶样缺少整合素配体的基质上做的实验表明，此时，细胞上整合素v3的表达将导致caspase激活，而细胞死亡。 IMD可能对许多问题作出了解释，例如，为什么在肿瘤血管生成过程中整合素v3可阻止内皮细胞侵袭，而在人和鼠的正常血管生成的过程中缺少