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TCI麻醉的药理学 耿志宇北京大学第一医院麻醉科靶控浓度的变化与临床药效学指标如血压、心率、双频指数（BIS）有很好的相关性，因此由于药代动力学模型的误差和病人的个体差异性引起的靶控浓度和病人的实测血浆浓度之间的误差造成的影响可以忽略。 1.您在临床工作中使用过TCI麻醉吗？A.经常使用 B.刚刚开始 C.才有想法 D.刚刚开始 为了更好地实施TCI，必须了解相关的药效学概念和所使用药物的药理作用。TCI 麻醉 相关的药效学概念1 . t 1/2 ke0 血浆并不是静脉麻醉药作用的部位，生物相（效应室）才是静脉麻醉药发挥效应的部位。 Ke0为血浆和效应室药物浓度达平衡的速率常数，t 1/2 ke0（0.693/ke0）是血浆和效应室药物浓度达平衡的时间。t 1/2 ke0越小，药物起效越快。例如，静脉给予单次负荷量后药物效应的达峰时间与t 1/2 ke0有关，使用硫贲妥钠（药效达峰时间100s）和阿芬太尼/瑞芬太尼（药效达峰时间82s）快速诱导时，药效同时达峰可以有效抑制气管插管时的应激反应。 芬太尼的 t 1/2 ke0为4.7min，阿芬太尼的t 1/2 ke0为1.4min，静脉给予单次负荷量后，芬太尼的效应室浓度在3.6min达峰，此时的效应室浓度为初始血浆峰浓度的17%，阿芬太尼的效应室浓度在0.9min达峰，此时的效应室浓度为初始血浆峰浓度的37%。如果以芬太尼血浆浓度1ng/ml持续输注，在4.7min时效应室浓度为0.5ng/ml，经过4-5个t 1/2 ke0即20min时效应室浓度可达1ng/ml。 表 1. 负荷量后药物效应的达峰时间及 t 1/2 ke0 达峰效应时间 (min) t 1/2 ke0(min) 芬太尼 3.6(17%) 4.7 阿芬太尼 1.4(37%) 0.9 舒芬太尼 5.6(20%) 3 瑞芬太尼 1.6 1.3 异丙酚 2.2 2.4 咪唑安定 2.8 4 依托咪酯 2 1.5 硫贲妥钠 1.7 1.5 2 . Cp 50 指个体达到 50%最大药效的血浆浓度，也是使50%的病人对于切皮、气管插管等伤害性刺激没有体动反应的血浆浓度。意义同吸入麻醉剂的MAC值，是衡量静脉麻醉剂药效强弱的一个指标。 表 2. 药物不同效应的 Cp50(ng/ml) 抑制切皮反应 自主通气 IsoMAC 减少 50% 最低有效镇痛浓度 芬太尼 4-6 2-3 1.67 0.5-1 阿芬太尼 200-300 175-225 50 10-30 舒芬太尼 0.3-0.4 0.15-0.2 0.145 0.025-0.5 瑞芬太尼 4-6 2-3 1.23 0.5-1 3 持续输注半衰期t 1/2 cs 指持续输注某药物一定时间后停止输注，血浆药物浓度下降 50%所需的时间，反映了药物输注时间与停药后病人苏醒时间的关系，可预测停药后的苏醒时间。与消除半衰期不同，t 1/2 cs不是一定值，它随药物输注剂量和时间的不同而不同。 比较持续输注芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼的 t 1/2 cs：如输注时间15min，则三者的t 1/2 cs无区别。如输注时间为3h，阿芬太尼的t 1/2 cs为60min，芬太尼的t 1/2 cs阿芬太尼舒芬太尼。如输注时间8h，舒芬太尼的t 1/2 cs阿芬太尼。 4 靶控输注TCI 是以药代 -药效动力学理论为依据，利用计算机对药物在体内过程、效应过程进行模拟，并寻找到最合理的用药方案，继而控制药物注射泵，实现药物血浆浓度或效应部位浓度稳定于预期值，从而控制麻醉深度，并根据临床需要随时调整给药的系统。靶控输注可以迅速而平稳地达到目标浓度，因此在麻醉诱导时血液动力学平稳、术中麻醉深度易于调节、手术结束停药后可以预测病人的苏醒和恢复时间，使用简便、精确、可控性好。由于药代动力学模型的误差和病人的个体差异性，靶控浓度和病人的实测血浆浓度之间会有一定的误差，但事实上靶控浓度的变化与临床药效学指标如血压、心率、双频指数（BIS）有很好的相关性，因此这种系统误差造成的影响可以忽略。 根据靶控目标的不同， TCI可分为： 血浆靶控输注：t 1/2 ke0小的药物宜选择血浆浓度为靶浓度； 效应室靶控输注：t 1/2 ke0大的药物宜选择效应室浓度为靶浓度。以效应室浓度为靶浓度，起效快，但是血药浓度的高峰可能会影响血液动力学。根据靶控环路的不同，TCI可分为： 开放环路：无反馈装置，由麻醉师根据临床需要设定目标浓度； 闭合环路CL-TCI：通过反馈信号（如BP、HR、BIS）自动调节给药系统。CL-TCI是最理想的靶控系统，它克服了个体间在药代和药效学上的差异，可以提供个体化的麻醉深度，靶控目标是病人的反应而不是确定的浓度，按病人的个体需要改变给药速度，避免了药物过量或不足，也避免了观察者的偏倚。 表 3. 不同刺激所需的血浆浓度范围（复合 66%N 2 O ） 切皮 大手术 小手术 自主通气 苏醒 镇痛 / 镇静 芬太尼 (ng/ml) 3-6 4-8 2-5 1-2 1-2 阿芬太尼 (ng/ml) 200-300 250-450 100-300 200-250 50-100 舒芬太尼 (ng/ml) 1-3 2-5 1-3 0.2 0.02-0.2 瑞芬太尼 (ng/ml) 4-8 4-8 2-4 1.8 m gkg -1 h -1 时病人可产生遗忘。 表 4. 异丙酚 TCI 的常用浓度范围 用途 浓度范围 ( g/ml) 诱导和插管 无术前药 4-8 有术前药 2-6 麻醉维持（复合 N 2 O ） 小手术 1.5-4.5 大手术 3-6 苏醒 1.5 定向力恢复 1h时，芬太尼11.5ng/m和异丙酚3g/ml既能维持满意的麻醉深度，又能使病人在停药后最快苏醒。也就是说，静脉麻醉时维持阿片药物的最低镇痛浓度即可，阿片药物的浓度增加会延迟停药后的苏醒时间。同样，当持续输注异丙酚和舒芬太尼、阿芬太尼时，维持舒芬太尼（0.15ng/ml）、阿芬太尼（80ng/ml）的剂量在镇痛浓度范围，能使病人在停药后最快苏醒。 当异丙酚和瑞芬太尼持续输注时，因瑞芬太尼的清除率高、持续输注半衰期短，增加瑞芬太尼剂量可以减少复合使用的异丙酚浓度，使病人在停药后快速苏醒。异丙酚 3g/ml和瑞芬太尼2.5ng/ml持续输注10h停药后的苏醒时间为12min。如果瑞芬太尼增加为5ng/ml，异丙酚的浓度降为2.5g/ml，那么停药后的苏醒时间为6min。 表 5. TCI 静脉麻醉时的最佳效应室浓度（ Coptimal ） 输注时间 *prop/fen prop/alf prop/suf prop/remi 15min Coptimal 4.51/1.89 4.18/131 4.52/0.23 2.81/7.61 苏醒时间 min 13.3 12.3 13.3 7.5 60min Coptimal 4.48/1.64 4.49/114 4.14/1.20 2.70/7.71 苏醒时间 min 20.9 20 18.8 9.4 300min Coptimal 5.30/1.29 4.40/118 4.18/0.20 2.63/8.01 苏醒时间 min 41.3 31.2 28.5 10.8 Coptimal ：使 95% 的病人对术中刺激无反应，并且在停止输注后病人能最快苏醒的浓度。 *Prop ： g/ml ， opioid ： ng/ml 。 2. 瑞芬太尼 属合成的阿片类药， 由于其 化学结构中有独特的酯键，容易被血和组织中的非特异酯酶代谢， t 1/2 keo1.3 min，负荷量后的药效峰值时间1.6 min， 持续输注半衰期t 1/2 cs(35) min。 静脉注射后 起效快，分布容积小，能够快速再分布和清除， 持续输注不同时间停药后(1015) min自主呼吸能够完全恢复，主要被红细胞和组织中的非特异酯酶代谢降解。 学龄儿童的药代学特点类似于成人。老年人起效减慢，敏感性增加，因此推荐老年人的负荷量应减少50%， 持续输注速度应减少2/3，老年人的术后苏醒过程可能会有延迟。 以降低异氟烷MAC值50%为指标衡量，芬太尼与瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的效价比分别为1:1.2、1:12和1:1/16，即瑞芬太尼与芬太尼接近等效。 呼吸抑制程度与剂量相关。静注 0.5g/kg 瑞芬太尼后，呼吸抑制 2.5 min达峰，15 min恢复。负荷量后以 0.05 (gkg -1 min -1 )输注，呼吸抑制 5 min达峰值。 持续输注瑞芬太尼 0.050.1 (gkg -1 min -1 )可使分钟通气量下降50%，但是持续 输注 0.52 (gkg -1 min -1 )3h ，停药后 10 min自主呼吸即能恢复。因具有起效快和半衰期短的特点，更适于输注诱导和维持麻醉。常用诱导剂量为 静注( 0.5 1) m g/kg 继而输注( 0.2 0.5) m g kg -1 min -1 ，麻醉维持剂量为(0.1 1) m g kg -1 min -1 ，当复合吸入麻醉药或异丙酚用于非心脏手术时(0.1 0.25) m g kg -1 min -1 ，当吸入 66% N 2 O时(0.3 0.6) m g kg -1 min -1 ，可有效抑制伤害性刺激引起的血流动力学反应并且术后能很快苏醒。瑞芬太尼起效快，当输注或反复追加使用时，停药后药效能够很快消退，术后很少因呼吸抑制而需要纳洛酮拮抗。 以瑞芬太尼复合 N 2 O用于腹部大手术时，以 瑞芬太尼1 g/kg继而0.5gkg -1 min -1 输注复合异丙酚诱导能有效抑制插管反应，以0.25gkg -1 min -1 瑞芬太尼复合66% N 2 O、0.5%异氟醚能够维持术中血流动力学平稳，并且术后很快苏醒。以瑞芬太尼复合异氟醚用于腹部及妇科大手术时，以 瑞芬太尼2g/kg继而0.4gkg -1 min -1 输注复合异丙酚诱导能有效抑制插管反应，以0.2或0.4gkg -1 min -1 瑞芬太尼复合 0.8%异氟醚维持麻醉术中血流动力学平稳，并且术后很快苏醒，拔除气管导管时间16 min。以瑞芬太尼复合66%N 2 O用于腹部及妇科大手术时，抑制手术刺激的ED 50 为 0.52 gkg -1 min -1 ， 当瑞芬太尼 0.3gkg -1 min -1 时需要复合吸入 异氟醚。 全静脉麻醉时瑞芬太尼负荷量 (12)g/kg，维持量(0.11) m g kg -1 min -1 ，追加量0.11g/kg。Hogue以 瑞芬太尼1g/kg继而1gkg -1 min -1 输注，复合异丙酚4.5mgkg -1 h -1 可以有效抑制插管反应，术中以瑞芬太尼(0.25 4 )gkg -1 min -1 复合异丙酚4.5mgkg -1 h -1 维持麻醉，术后能很快苏醒， 拔除气管导管时间( 6 7)min。 Philip 以瑞芬太尼1g/kg继而(0.5 0.25)gkg -1 min -1 输注复合异丙酚(2 9)mgkg -1 h -1 用于门诊手术， 术中血流动力学平稳，拔除气管导管时间 4 min，Aldrete评分达9分的时间为10 min。用于 喉罩等 保留自主呼吸的 全静脉麻醉时， 瑞芬太尼应0.05gkg -1 min -1 ，同时应复合异丙酚(7.2 8.4)mgkg -1 h -1 。 Gaundmann 将瑞芬太尼复合异丙酚 全静脉麻醉 用于儿童，以瑞芬太尼1g/kg复合异丙酚(2 2.5)mg/kg诱导，以异丙酚3mgkg -1 h -1 复合瑞芬太尼0.5gkg -1 min -1 维持麻醉，与吸入地氟醚比较，术后躁动较少，但自主呼吸恢复较慢， 拔除气管导管时间 11 min，离开恢复室时间为17 min。 全静脉麻醉所需的瑞芬太尼靶浓度 (24)ng/ml，维持自主通气的靶浓度(0.30.6)ng/ml。 Murdoch 观察了20例 瑞芬太尼复合4.5g/ml异丙酚靶控用于喉罩等保留自主呼吸的门诊手术，其中12例能够保留自主呼吸，瑞芬太尼的靶浓度为1.6 ng/ml （0.6 2.8 ng/ml ）。8例不能成功保留自主呼吸，其中有3例当瑞芬太尼0.6 0.8 ng/ml 时即不能维持自主呼吸，另2例则当瑞芬太尼为(2.4 2.8) ng/ml 时仍有体动反应。因此，并不推荐用于保留自主呼吸的手术。 全静脉麻醉后以瑞芬太尼静脉镇痛时，个体间的药效学差异较大，当病人无痛或轻微痛时， 78%