前列腺癌NCCN解读.doc

NCCN前列腺癌临床实践指南解读作者：北京大学第一医院泌尿外科 北京大学泌尿外科研究所 张骞 周利群 来源：中国医学论坛报 日期：2010-05-132010版NCCN前列腺癌临床实践指南（以下简称指南）的内容与2009版相比有一定修改，在前列腺癌的诊断、治疗和预后等方面都有新的推荐意见。本文将按照原文的结构就修订内容进行叙述总结，希望能对临床医师有所帮助。诊断、分级和复发危险分层（PROS-1）在2009版指南中，对于影像学检查提示可能存在淋巴结转移的前列腺癌患者，可采用细针抽吸细胞学检查（FNA）得到淋巴结组织，以求证是否存在肿瘤转移，而2010版指南则推荐以活组织切片检查替代FNA，从而提高诊断的敏感性，避免细针抽吸时取不到肿瘤细胞的情况。新版指南扩充了一项前列腺癌的复发危险等级，即极低危前列腺癌（见表）。极低危是从2009版低危前列腺癌中划分出来的，这使得复发危险等级的划分更加细化。初始治疗及辅助治疗极低危和低危前列腺癌的初始治疗（PROS-2）在2010版指南中，极低危前列腺癌患者的预期寿命一般20年。对此类患者，初始治疗推荐仅定期积极监测（2B类），目的是早期发现病变的进展。积极监测包括每半年1次血清PSA检测及每年1次直肠指检（DRE）。对于预期寿命10年的低危前列腺癌患者的初始治疗，2010版指南主要有两项修订。一项是对定期积极监测方法的调整。对于接受定期积极监测的患者，检测方法在原有血清PSA和DRE的基础上增加了每年1次的前列腺活组织切片检查，这可早期发现前2种检查方法无法发现的病变，从而改善患者预后。另一项是对行“根治性前列腺癌切除术”时行盆腔淋巴结清扫的指征进行了调整。行“根治性前列腺癌切除术”时，盆腔淋巴结的清扫取决于淋巴结转移的预测可能性。依据这个标准，2010版指南推荐行盆腔淋巴结清扫的门槛有所降低，由原来预测可能性的7%降至2%。另外，指南还增加了“异常病理特点”这一概念，其定义从根治性前列腺癌切除术后的单纯切缘阳性扩展到精囊受累、腺体外蔓延或腺体外组织可检测到PSA等，对此类患者的治疗，可选择放疗或继续观察。中危前列腺癌的初始治疗（PROS-3）对于接受放疗的中危前列腺癌患者，2009版指南明确了可采用的各种高精度放射治疗方法，包括三维适形放射治疗（3D-CRT）或逆向调强放射治疗（IMRT）联合应用影像引导放射治疗（IGRT），但并未强调IGRT应用的时间。2010版指南重点强调了IGRT需配合3D-CRT或IMRT每天应用，无论患者预期寿命的长短，都须照此方案执行。局部晚期极高危前列腺癌的初始治疗和辅助治疗（PROS-4）对于接受放疗+雄激素剥夺疗法（ADT）的局部晚期极高危前列腺癌患者，2010版指南推荐ADT的治疗时间由相对较短的46个月延长至23年，虽然时间有所延长，但仍按照原方案与放疗联合应用。补救检查方法（PROS-7）对于放疗后PSA水平继续上升或DRE阳性的患者，除了2009版指南提到的进行活组织穿刺、腹部CT等检查外，2010版指南又新增了直肠内磁共振成像（MRI）及PSA倍增时间（PSADT）的检查指标，这些方法的增加有助于对病变的监测，相互弥补不足之处。对于此类患者，如活组织穿刺结果为阴性且无转移，新版指南取消了低温手术治疗和近距离放射治疗；如检查结果示有转移，新版指南取消了单纯观察和ADT两种方式；如考虑患者为局部复发，新版指南推荐采用有创性检查方法，如活组织病理切片、直肠内MRI等进行检查。系统治疗及系统补救治疗系统治疗（PROS-8）2010版指南去除了弥漫性病变的称呼，扩大了系统治疗的适应范围。适应范围包括两项修订。一项是用“雄激素剥夺疗法不敏感”（ADTnaive）替代了前列腺癌转移并PSA水平升高的情况；另一项是用去势复发（castration-recurrent）前列腺癌替代了低PSA水平并内脏或骨转移及迅速增大的软组织团块。系统补救治疗（PROS-9）新版指南增加了系统补救治疗在去势复发的前列腺癌中的应用。对于去势复发且转移阴性的患者，给予临床试验（推荐）、观察、停止抗雄激素药物（如果正在使用）或间接雄激素剥夺治疗（如使用抗雄激素药物、雌激素、雄激素合成酶抑制剂）等处理。如处理后患者有PSA水平升高或出现转移，则按照转移阳性患者的方法进行处理。对于去势复发且转移阳性的患者，给予每3周1次多西他赛+类固醇类药物（1类）、其他多西他赛方案、间接雄激素剥夺治疗、米托蒽醌+类固醇类药物（1类，为改善生活质量而非延长生存）、姑息放疗或核酸类似物等治疗。对于骨转移者，可给予二磷酸盐治疗。如果上述处理均无效，则可行临床试验、补救化疗或最佳支持治疗等处理。监测及治疗原则定期监测原则（PROS-B）指南委员会由于仍担心前列腺癌的过度诊断和治疗问题，推荐患者及其医师依据患者自身的危险因素进行个体化监测。这些危险因素往往要靠多科室医师的配合，如放射肿瘤医生、临床肿瘤医生等共同评估，根据评估结果为患者选择必要的检查和治疗。对年轻患者给予定期跟踪监测比老年患者更重要，因为年轻患者的预后相对较差，这可能与年轻患者本身的血清雄激素水平较高有关。2010版指南将肿瘤进展标志中的“PSA速率0.75”这一项指标去除，保留了PSA倍增时间低于3年的标准。放疗原则（PROS-C）进行体外放射治疗时，如果剂量大于78Gy，应采用IGRT。进行非脊柱转移的姑息放疗时，往往使用单剂量800cGy代替分10次进行的3000cGy；进行广泛性骨转移的姑息放疗时，通常采用锶89或钐153进行放射治疗。手术原则（PROS-D）目前，较常采用的手术方式是根治性前列腺癌切除术广泛盆腔淋巴结清扫，而局灶盆腔淋巴结清扫已基本被淘汰。因为与局灶盆腔淋巴结清扫相比，广泛盆腔淋巴结清扫更容易发现转移病灶，且可提供更为全面的分期证据，以指导治疗方法的选择。化疗原则（PROS-F）仅PSA水平上升而无肿瘤进展的其他证据，尤其是PSA水平短期内的上升，并不是患者停止接受化疗的指征；在多西他赛治疗失效后，尚无资料能证明其他化疗方法的有效性。2011年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）前列腺癌临床实践指南在2010年第3版的基础上作了许多更新和修改，本文将就更新和修改的内容作一简要解读。前列腺周围解剖示意图点击看大图前列腺癌临床评估和分期方法初次评估预期寿命不超过5年、无症状的前列腺癌不进行任何分期和治疗处理，直到出现症状（高危患者例外）。初次评估预期寿命5年，或有症状的前列腺癌对临床分期为T1且前列腺特异性抗原（PSA）20，T2且PSA10或Gleason评分8，T3，T4或有症状的患者，给予骨扫描检查。对临床分期为T3，T4，或T12和列线图（nomogram）预测提示淋巴结转移可能性20%的患者，给予盆腔CT或磁共振成像（MRI）检查。对所有其他前列腺癌不予以额外影像学检查。前列腺癌复发风险分类临床局限前列腺癌非常低危：T1c；Gleason评分6；PSA10ng/ml；前列腺穿刺阳性针数少于3针，每针癌组织50%；PSA密度（PSAD）0.15ng/ml/g。低危：T12a；Gleason评分为26；PSA10ng/ml。中危：T2b2c；Gleason评分为7；PSA为1020ng/ml。高危：T3a；Gleason评分为810；PSA20ng/ml。局部进展前列腺癌非常高危：T3b4转移前列腺癌任何T，N1任何T，任何N，M1 A 期前列腺癌 B 期前列腺癌 期前列腺癌 期前列腺癌前列腺癌的初始处理非常低危前列腺癌预期寿命20年：积极监测（activesurveillance，2B类证据），包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次，每12个月重复前列腺穿刺。预期寿命20年：参考低危前列腺癌治疗。预期寿命10年：积极监测，包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次。低危前列腺癌预期寿命10年：积极监测，包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次。预期寿命10年：积极监测，包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次，每12个月重复前列腺穿刺；放射治疗（三维适形放疗/调强适形放疗结合每日影像引导放疗或近距离照射治疗）；根治性前列腺切除，如果预测淋巴结转移可能性2%，行盆腔淋巴结切除。中危前列腺癌预期寿命10年：积极监测：每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次；放射治疗：放疗短期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（46个月）近距离照射治疗。预期寿命10年：根治性前列腺切除：如果预测淋巴结转移可能性2%，行盆腔淋巴结切除；放射治疗：放疗短期新辅助内分泌治疗联合内分泌治疗/辅助内分泌治疗（46个月）近距离照射治疗。局限高危前列腺癌放射治疗+长期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（23年）（1类证据）。放射治疗+近距离照射治疗短期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（46个月）。根治性前列腺切除+盆腔淋巴结切除（选择性）。非常高危前列腺癌（T3b4）放射治疗+长期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（23年，1类证据）。放射治疗+近距离照射治疗短期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（46个月）。根治性前列腺切除+盆腔淋巴结切除（选择性）。去雄激素治疗：选择性患者。转移前列腺癌任何T，N1：去雄激素治疗；放射治疗+长期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（23年，1类证据）。任何T，任何N，M1：去雄激素治疗。治愈性治疗后复发的诊治根治性手术后复发的诊治根治性手术后PSA无法下降至不可检测或PSA连续2次以上升高，可选择骨扫描、CT/MRI、PSA倍增时间（PSADT）、前列腺穿刺进行评估。评估后未发现转移的患者：接受放射治疗新辅助/联合/辅助去雄激素治疗，或观察。评估后发现转移者：接受去雄激素治疗放射治疗，或观察。放射治疗后复发的诊治放射治疗后PSA升高或直肠指检阳性者的诊治参考以下措施。不适合局部治疗的患者：接受观察或去雄激素治疗。适合局部治疗的患者（原临床分期为T12、NX或N0，预期寿命10年，复发后PSA10ng/ml）：接受前列腺穿刺、骨扫描腹部/盆腔CT/MRI经直肠MRIPSADT评估。前列腺穿刺阳性且无转移者：观察；根治性前列腺切除；冷冻外科治疗；近距离照射治疗。前列腺穿刺阴性且无转移者：观察；去雄激素治疗；进入临床试验；进一步检查以了解局部复发（包括重复穿刺，核磁波谱学检查和经直肠MRI）。远处转移患者：参考转移前列腺癌的治疗。前列腺癌全身治疗（去雄激素治疗）前列腺癌去雄激素治疗包括：手术去势；促黄体激素释放激素激动剂（LHRHa）单用或加用抗雄药物7天，以防止血清睾酮一过性升高；LHRHa+抗雄药物。去雄激素治疗复发后根据以下情况进行进一步处理。对无转移前列腺癌可保持血清睾酮去势水平，可考虑以下处理。参加临床试验；观察；抗雄药物撤退（如果采用抗体）；二线激素治疗：加用抗雄药物，酮康唑，皮质类固醇激素和雌激素。对转移前列腺癌保持血清睾酮去势水平，应用地诺单抗（denosumab）（1类证据）或唑来膦酸（1类证据）。根据有无症状和内脏转移分别处理如下。有症状和内脏转移：参考化学治疗；无症状和内脏转移的患者可接受自主细胞免疫治疗（Sipuleucel-T，1类证据），二线内分泌治疗或参加临床试验。前列腺癌的全身治疗（化学治疗等）对有症状和（或）内脏转移的患者，在保持血清睾酮去势水平和应用denosumab或唑来膦酸的基础上，给予化学治疗。一线治疗多西他赛（1类证据）米托蒽醌姑息性放射治疗或放射性核素治疗转移性骨痛参加临床试验二线治疗卡巴他赛（1类证据）补救性化学治疗多西他赛再挑战（再次应用）米托蒽醌二线内分泌治疗参加临床试验附前列腺癌治疗指南操作原则主动监测原则1.NCCN前列腺癌治疗指南和NCCN前列腺癌早期诊断指南编写专家们考虑到前列腺癌的过度诊断和过度治疗，建议由患者和他们的医生根据患者前列腺癌的风险、年龄、健康状况进行仔细评估并实施积极监测。2.积极监测通常适用于那些预期寿命20年的非常低危前列腺癌患者和预期寿命10年的低危前列腺癌患者。3.积极监测包括主动监测疾病过程，在疾病进展时给予治愈性治疗。4.对于可接受治愈性治疗的临床局限前列腺癌患者采取积极监测，应规律随访。对相对年轻患者的随访应较年长患者更严密，主要包括以下内容。PSA：每3个月检查1次，至少每6个月查1次。直肠指检：每6个月1次，至少每12个月1次。前列腺重复穿刺：如果初次穿刺少于10针，或穿刺阳性部位是直肠指检触及肿瘤的对侧。前列腺重复穿刺：PSA升高，无论其他指标有无变化。前列腺重复穿刺：如果初次穿刺10针并且每12个月穿刺1次，应该在18个月内穿刺；重复穿刺不适用于75岁以上和预期寿命10年的患者。PSA动力学对监测疾病进展不可靠，因此，应该考虑每年进行前列腺穿刺。对于具有治愈可能性的前列腺癌，PSADT在监测疾病进展方面是一个不可靠的指标。5.肿瘤进展可能发生于以下情况。前列腺重复穿刺组织中发现Gleason4或5级癌组织。前列腺重复穿刺发现更多阳性针数或阳性癌组织比例增加。6.积极监测的益处包括以下内容。避免了那些不必要治疗所引起的副作用。生活质量或正常活动能力很少受到影响。减少了小的惰性肿瘤接受不必要治疗的风险。7.主动监测的风险包括以下内容。丧失治愈的机会。疾病进展和（或）转移的风险。后续治疗可能更复杂，带来更多的并发症。神经保护手术更为困难，减少了术后保护性功能的机会。增加焦虑。需要频繁的医学检查和周期性前列腺穿刺，而穿刺并非无并发症。前列腺癌长期自然病程的不确定性。放射治疗原则1.外放射治疗（EBRT）三维适形放疗和调强适形技术应该得到常规应用，如果放射剂量78Gy要求应用影像引导技术（IGRT）。低危前列腺癌的合适剂量为75.679Gy，对中高危前列腺癌的放射剂量7880+Gy可以改进疾病的控制。对高危前列腺癌应给予盆腔淋巴结照射，同时给予新辅助/联合/辅助去雄激素治疗23年（1类证据）。对中危前列腺癌可以考虑给予盆腔淋巴结照射，同时给予46个月新辅助/联合/辅助去雄激素治疗。对低危前列腺癌不应给予盆腔淋巴结照射或去雄激素治疗。通过影像引导技术能够改进治疗精确性，同时提高肿瘤治愈率和减少副作用。有证据支持对那些与原病理特征不符或可检测到PSA而又没有转移证据的患者，可给予辅助或补救性放射治疗。2.近距离照射治疗（Brachytherapy）永久低剂量近距离照射治疗作为单一治疗适用于低危患者；中危患者可考虑给予联合EBRT（4050Gy）46个月新辅助/联合/辅助去雄激素治疗；对高危患者可进行联合近距离照射治疗和EBRT（4050Gy）46个月新辅助/联合/辅助去雄激素治疗。对于非常大或非常小的前列腺，若有膀胱出口梗阻症状（高IPSS评分）或有经尿道前列腺电切（TURP）史的患者接受粒子置入困难，同时增加副作用的风险。新辅助去雄激素治疗可能缩小前列腺体积以助粒子置入。粒子置入后应进行剂量评估以了解置入质量。对于单一低剂量近距离照射治疗的推荐处方剂量，I125为145Gy，P103为125Gy。高剂量近距离照射治疗可联合EBRT（4050Gy）。3.姑息性放射治疗对于非脊柱转移的患者，可应用800cGy作为单一剂量替代3000cGy。对于广泛骨转移的患者，可应用锶89或钐153缓解疼痛。外科治疗原则1.盆腔淋巴结切除（PLND）扩大淋巴结切除（ePLND）发现的淋巴结转移数目大约是局部淋巴结切除（PLND）的两倍。ePLND能提供更精确的分期，并可能治愈部分微转移的患者，因此，如果开展淋巴结切除应尽可能实施ePLND。ePLND包括所有含有淋巴结的组织，包括髂外动静脉、盆腔侧壁、膀胱壁、盆腔后底部、Cooper韧带远端和髂内动脉周围组织。对列线图预测淋巴结转移风险2%的患者不进行PLND，尽管这有可能会遗漏一些淋巴结转移患者。PLND可采用开放手术及腹腔镜和机器人技术。2.根治性前列腺切除（RP）RP适用于可被完整切除的局限患者，以及预期寿命10年以上和没有严重伴随疾病的患者。由大医疗中心高级专家操作的话，通常会得到更好的手术效果。腹腔镜和机器人辅助RP已得到广泛应用。对于有经验的术者来说，腹腔镜和机器人辅助RP的结果与开放手术具有可比性。根治性前列腺切除可造成手术出血，但是可以通过仔细控制背深静脉复合体和前列腺周围血管来减少出血。通过保护前列腺尖部尿道的长度和避免损伤尿道外括约肌功能可以减少术后尿失禁并发症。保护膀胱颈可能减少尿失禁风险。吻合狭窄可能增加远期尿失禁的风险。术后勃起功能恢复与年龄、术前勃起功能和海绵体神经保护情况有直接关系，切除神经的神经移植无临床意义。补救性根治性前列腺切除适用于一些高选择性患者，包括EBRT、近距离照射治疗和冷冻治疗后无转移的局部复发患者。去雄激素治疗（ADT）原则1.临床局限前列腺癌的ADT根治性前列腺切除前的新辅助内分泌治疗令人非常失望。在放射治疗前、期间、后给予ADT可以使部分接受放疗的患者延长生存期。短期（46个月）和长期（23年）新辅助内分泌治疗的研究都采用雄激素全阻断，是否有必要额外增加抗雄药物有待进一步研究。在初次治疗中，辅助性ADT不是标准治疗，除非对一些选择性的高危患者可在放疗后给予辅助性ADT；对高级别的小前列腺癌可给予辅助性ADT46个月，也可考虑23年。迄今应用大剂量比卡鲁胺（150mg）的最大规模临床随机研究显示，其可延迟疾病复发，但并不改善生存，有必要开展长期随访。一项随机临床研究显示，在根治性前列腺切除后，若淋巴结阳性，则即刻连续ADT较延迟ADT可明显改善生存。因此，对这类患者应该考虑即刻ADT治疗。连续ADT治疗的副作用随着治疗时间而增加。2.进展性疾病的ADT时机（PSA复发或转移性疾病）只有PSA升高患者的ADT治疗时机受PSA速率影响。这类患者最终可能死于前列腺癌，其预后可以用PSA绝对值、PSADT、最初治疗时的分期、分级和PSA水平作最好的评估。虽然早期、延迟ADT的定义仍然有争议，但是早期ADT优于延迟治疗。由于早期ADT的益处还不清楚，因此治疗应该个体化。PSA升高（50ng/ml）或PSADT缩短且预期寿命较长的患者应该尽早接受ADT。出现肿瘤相关症状或明显转移的患者应该接受即刻治疗（1类证据），早期ADT能够延缓症状出现和转移，但能否延长生存期仍不清楚。3.理想的ADTLHRHa（药物去势）和双侧睾丸切除（手术去势）的疗效相同。对转移性前列腺癌采取联合雄激素阻断治疗（药物去势或手术去势联合抗雄药物）与单独去势相比并无优势。对于有明显转移的患者，抗雄药物应该在LHRHa前使用或同时使用至少7天，以防止LHRHa单独使用可能引起的一过性血清睾酮升高带来的症状。抗雄药物单用的效果不及药物或手术去势，不应该予以推荐。没有证据支持三种药物联合雄激素阻断治疗。间歇ADT与连续ADT相比副作用少，生存相似，但是间歇ADT的长期疗效还有待进一步证实。对药物或手术去势后血清睾酮下降不理想（未达到50ng/dl）的患者，可考虑给予其他激素治疗（雌激素、抗雄药物和类固醇激素），尽管临床疗效不肯定。4.二线激素治疗ADT期间前列腺癌复发患者的雄激素受体仍然有活性，因此，应该继续ADT。ADT治疗失败后有许多治疗策略，包括抗雄药物撤退，增加抗雄药物、酮康唑或雌激素，然而，其中没有一种药物临床研究显示这些策略能延长生存期。5.监护或监测ADT有一系列副作用，包括骨质疏松、临床骨折、肥胖、胰岛素抵抗、性欲改变、糖尿病和心血管疾病。患者和医护人员在治疗开始前应了解以上风险。监测和治疗骨质疏松建议参照国家骨质疏松基金指南，其中包括：所有大于50岁的男性补充钙（1200mg/d）和维生素D（800100IU/d）；对那些10年内髋骨骨折风险3%（主要骨质疏松相关骨折风险20%）的患者可给予额外治疗。骨折风险评估可参照最近WHO出台的相关规则（FRAX）。唑来膦酸（4mg，静脉/年）和阿仑膦酸（70mg，口服/周）可增加骨密度，若患者存在绝对骨折风险则推荐唑来膦酸或阿仑膦酸治疗。对接受ADT的患者推荐监测及干预性预防或治疗糖尿病和心血管疾病。化学治疗和免疫治疗原则1.对晚期前列腺癌患者应该鼓励其参加临床试验，尽早将其介绍给肿瘤专家。2.对于去势抵抗前列腺癌（CRPC）应该给予全身化疗，除非参加临床试验。3.有症状CRPC患者的期临床研究证实，3周多西他赛+泼尼松方案是理想的一线化疗方案；有症状的患者若不适合多西他赛方案，也可以考虑米托蒽醌+泼尼松方案。4.对有症状的CRPC患者应给予化疗。5.对那些不是很晚