从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性.ppt

从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性 杨艳敏教授北京阜外医院 目录 从研究数据看NOAC的出血风险 抗凝患者的出血风险评估 抗凝患者的出血处理对策 阿哌沙班ARISTOTLEvs华法林2011年9月NEnglJMed2011 365 981 992 NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究 20092010201120122013 年份 达比加群酯RE LYvs华法林2009年9月NEnglJMed2009 361 1139 1151 利伐沙班ROCKET AFvs华法林2011年9月NEnglJMed2011 365 883 891 阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林2011年2月NEnglJMed2011 364 806 817 依度沙班ENGAGEAFTIMI48vs华法林2013年11月NEnglJMed2013 369 2093 2104 1 Christopheretal NEnglJMed2011 365 981 92 2 StuartJetal NEnglJMed2011 364 806 17 3 StuartJetal NEnglJMed2009 361 1139 51 4 ManeshR etal NEnglJMed2011 365 883 91 5 RobertP etal NEnglJMed2013 DOI 10 1056 NEJMoa1310907 对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中 体循环栓塞与管理出血风险两者并重 NOACvs 华法林的卒中 体循环栓塞发生风险比 RR Ruffetal Lancet2014 383 955 62 NOACvs 华法林的严重出血事件发生风险比 RR 达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 NOAC 事件 华法林 事件 有利于NOAC 有利于华法林 达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 NOAC 事件 华法林 事件 有利于NOAC 有利于华法林 III期研究的Meta分析显示 NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率相当 Gomez OutesAetal Thrombosis2013 2013 640723 doi 10 1155 2013 640723 实验组更优 对照组更优 III期研究Meta分析显示 NOAC较华法林显著降低颅内出血事件发生率 荟萃分析显示 与华法林相比 NOAC显著降低颅内出血事件发生率52 P 0 0001 RuffCT etal Lancet 2014Mar15 383 9921 955 62 亚洲人vs 非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高 LipGY etal IntJCardiol 2015Feb1 180 246 54 亚洲人使用华法林之后 大出血 颅内出血以及卒中事件发生率均更高 亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多 IntJCardiol2015 180 246 54 颅内出血风险 胃肠道出血 Wangetal Stroke2015 46 2555 61 NOACs在亚洲人群中消化道出血风险较华法林组有降低趋势 真实世界的研究结果是否和III期一样呢 Cammetal VascHealthRiskManag2014 10 425 434 www clinicaltrials gov ct2 show NCT01606995 收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据 以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性主要终点 大出血 ISTH定义 全因死亡 任何其他不良事件 未定义随访精确参考日期 推荐每3个月 利伐沙班中断治疗 1年 末次剂量后30天结束观察期 人群 成人NVAF患者 接受利伐沙班 用于卒中及非中枢神经系统 CNS SE的预防 并已签署知情同意书 利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定 首次随访 出院 如可行 和每3个月收集数据 1年 末次随访1年时 前瞻性 单组 观察性 非干预IV期研究 参与国家包括 比利时 加拿大 捷克共和国 丹麦 法国 德国 匈牙利 爱尔兰 以色列 摩尔多瓦 荷兰 挪威 波兰 葡萄牙 俄罗斯 斯洛伐克 斯洛文尼亚 瑞典 乌克兰 英国 XANTUS 真实世界研究设计 XANTUS 真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风险低 治疗期间 128例出现大出血 2 1事件 100患者 年 118例死亡 1 9事件 100患者 年 43例卒中 0 7事件 100患者 年 EurHeartJ 2016Apr7 37 14 1145 53 XANTUS研究是一项国际性 非干预性 观察性研究 纳入在欧洲 以色列和加拿大的311个中心6784例接受利伐沙班治疗的患者 评估Xa因子抑制剂利伐沙班在日常临床实践中的疗效和安全性 全因死亡 大出血 累积发生率 时间 天 大出血事件率 2 1事件 100患者 年 主要终点的比较 真实世界XANTUSvs III期研究ROCKETAF 包括既往卒中 系统性栓塞或短暂性脑缺血发作 事件例数 100患者年 PatelMRetal NEnglJMed2011 365 883 891 CammAJetal EurHeartJ2015 发生率 年 发生率 年 美国真实世界研究PMSS 临床常规实践中接受利伐沙班治疗的患者大出血风险低 在接受利伐沙班治疗的27467例患者中 478例患者发生496例大出血事件 发生率为2 86 100患者 年 95 CI 2 61 3 13 TamayoS etal ClinCardiol 2015Feb 38 2 63 8 2013年1月1日到2014年3月31日 根据美国国防部电子医疗记录数据描述大出血发生率和人口统计学特点 旨在在真实世界临床实践中评估接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者大出血 MB 风险 大出血发生率 100患者 年 轻中度心源性卒中 TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的风险 一项前瞻性 开放标签 单臂研究 纳入60例并发短暂性脑缺血发作 TIA 或缺血性卒中 国立卫生研究院卒中量表 NIHSS 9 14天 接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者 启动利伐沙班治疗后随访90天 主要终点是第7天症状性出血性转化 HT 患者启用利伐沙班后 24h内和第7天接受核磁共振成像检查 HT按欧洲急性卒中合作研究标准分为出血性梗死 HI1和HI2 和脑实质出血 PH1和PH2 根据肾功能决定利伐沙班剂量 肾小球滤过率估计值30 50mL min 每日15mg 肾小球滤过率估计值 50mL min 每日20mg 3 60 5 60 患者比例 核磁共振成像随访结果 GioiaLC etal Stroke 2016May24 pii STROKEAHA 116 013491 目录 从研究数据看抗凝治疗的出血风险 抗凝患者的出血风险评估 抗凝患者的出血风险处理对策 全面评估出血风险 积极纠正危险因素 当评分增高时 应谨慎地进行获益风险的评估 制定适应的抗凝措施积极改善可纠正的危险因素 如未控制的高血压 INR不稳定或停用抗血小板药物关注患者肾功能对抗凝药物浓度的影响考虑合并用药有可能导致出血的因素 HAS BLED评分越高 出血风险越大 Circulation ArrhythmiaandElectrophysiology 2012 5 312 318 HAS BLED评分 事件发生率 年 众多指南推荐使用HAS BLED评分评估出血风险 不应将HAS BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证 评分为0 2分者属于出血低风险患者 评分 3分时提示患者出血风险增高 2012ESC指南1 加拿大房颤指南2 房颤抗凝治疗中国专家共识3 2014AHA ACC HRS房颤管理指南4推荐使用HAS BLED评分评估出血风险 EuropeanHeartJournal2012 doi 10 1093 eurheartj ehs253CanadianJournalofCardiology 2012 28 125 136 2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识 中华内科杂志 2012 51 11 916 21 JAmCollCardiol 2014Mar28 pii S0735 1097 14 01739 2 20 HeidbuchelHetal Europace2013 15 625 651 肾脏负担 利伐沙班肾脏清除率更低 为35 肾功能不全患者 利伐沙班血药浓度更稳定 备注 图表数据均基于各自SmPCs 非头对头比较 1 RivaroxabanSmPC 2 DabigatranSmPC 21 NOACIII期研究中剂量调整的原则 Pateletal NEJM2011 365 10 883 91 Grangeretal NEJM2011 365 981 92 Connollyetal NEJM2009 361 12 1139 51 Giuglianoetal NEJM2013 369 22 2093 2104 关注NOAC与常用药物间的相互作用 BCRP 乳腺癌耐药蛋白 GI 肠胃 P gp P 糖蛋白EuropaceAdvanceAccesspublishedAugust31 2015 红色 禁用 桔色 减少剂量 黄色 如果同时出现其他黄色因素 需考虑减少剂量 阴影 无相关数据 从药物动力学方面提出的建议 目录 从研究数据看抗凝治疗的出血风险 抗凝患者的出血风险评估 抗凝患者的出血风险处理对策 华法林出血时的处理流程 2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识 2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识 严重出血 无论INR水平如何 停用华法林肌肉注射维生素K1 5mg 输注新鲜冰冻血浆 凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa随时监测INR 病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性 注 维生素K1可以静脉 皮下或口服 静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应 而口服维生素K1的起效较慢 当需要紧急逆转抗凝作用时 也可以静脉内缓慢注射维生素K1 当应用大剂量维生素K1后继续应用华法林治疗时 可以给予肝素直到维生素K1的作用消失 患者恢复对华法林治疗的反应 维生素K和PCC的使用局限性 维生素K存在诸多局限性起效慢 至少24h 静脉注射存在严重不良反应 仅病情严重时可采用静脉注射维生素K并非VKA的特异性拮抗剂PCC的使用局限性华法林导致大出血事件时 PCC处理常延迟 Europace 2013May 15 5 625 51TothP etal BloodTransfus 2013Oct 11 4 500 5 平均时间 小时 一项回顾性研究纳入131例急诊华法林逆转患者 评估使用维生素K 维生素K和凝血酶原复合物的XX和给药间时间 INR降低的有效性以及临床预后 NOACs 停药是最好的拮抗 维生素K解毒剂后逆转速率 24小时 中止VKA 中止单独VKA治疗 36 42小时 上次剂量之后NOACs的影响 达比加群 上次剂量后半衰期 12 17小时利伐沙班 上次剂量后半衰期 5 9小时 年轻人 11 13小时 老年人 PCC PCC逆转速率 6小时 HeidbuchelHetal EurHeartJ2013 34 2094 2106 0 48 36 12 24 上次剂量的时间 PCC 半衰期后 中止VKA 维生素K 时间 时 H Heidbucheletal Europace2015 出血管理 HeidbuchelHetal Europace2013 15 625 651 PCC25 50 U kg 可以重复一次或两次活化PCC 50 200U kg 最大剂量200U kg 天无PCC额外获益的确切数据应用PCC之前可考虑活化VII因子 rFVIIa 90 g kg 无额外获益的数据昂贵只有动物试验证据目前国内生产PCC的厂家有 上海莱士血液制品股份有限公司 商品名普舒莱士 华兰生物工程股份有限公司 商品名康舒宁 www NOACforAF eu EHRA 危及生命出血的处理 NOACs特异性拮抗剂研究结果 Andexanetalfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用 无严重不良反应发生 给予Bolus后 抗Xa因子活性较基线降低97 p 0 0001vsplacebo 持续静脉给药后 降低95 p 0 0001vsplacebo Xa抑制剂拮抗剂Andexanetalfa KamrouzGhadimi 2015 AndexanetAlfafortheReversalofFactorXainhibitorrelatedAnticoagulation ExpertReviewofHematology NOACs特异性拮抗剂研究结果 正常值上限 是51位受试者86次检测值的平均值 2SD DE 达比加群酯 dTT 校准稀释凝血酶时间 达比加群拮抗剂Idarucizumab KamrouzGhadimi 2015 AndexanetAlfafortheReversalofFactorXainhibitorrelatedAnticoagulation ExpertReviewofHematology 真实世界中出血后处理 DresdenNOAC注册研究 大出血发生率3 4 病人年大部分大出血仅需保守治疗 很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率 包括致命性出血的比率 少于应用VKA的患者应用