苯佐卡因立项书(1).doc

苯佐卡因的立项书姓名 任士光 学号 2009424144 班级 化药0911目录一. 调研目标化合物1、概况调研2、分项调研二. 可行性论证1、立项依据2、项目的技术可行性3、项目的成熟性及可靠性4、项目的市场竞争力5、项目的实施计划6、资金预算及投入周期一、调研目标化合物 1、概况调研通用名称：苯佐卡因 英文名称：Benzocaine 中文别名：阿奈司台辛、苯唑卡因、麻因 英文别名：Anaesthesine、Anaesthesinum、Anesthamine、Benzocainum、Ethoforme、Ethyl Aminobenzoate、Ethylis Aminobenzoas CAS NO. 94-09-71 EINECS 202-303-5 分子式 C9H11NO2 别名苯佐卡因。无色斜方形结晶，无嗅无味。分子量165.19。熔点88-90。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。很难溶于水。 与同类药的比较：1* 盐酸氯普鲁卡因 (Chloroprocaine Hydrochloride) 酯族局麻药，起效比普鲁卡因快，但持续时间短，分解代谢快，毒性比普鲁卡因略小，一般不作蛛网膜下腔用药。其余两者无差别，局麻中使用不广，可以加到容易引起注射部位剧痛的注射剂里。 2* 盐酸甲哌卡因(Mepivacaine Hydrochloride) 酰胺族局麻药，效能比利多卡因略强。常用量 56mgkg。用量的 16以原形随尿排出，因此毒性略小于利多卡因。用于产妇有可能引起子宫动脉收缩。 3* 盐酸丙胺卡因(Prilocaine Hydrochloride) 酰胺族局麻药，在体内降解代谢的部分比利多卡因小，因此毒性有所减少。用于孕妇分娩中，新生儿有出现正铁血红蛋白血症的可能。注射液 4，用于牙科止痛，成人至多可注入10ml，小儿 1ml。 4。* 盐酸依替卡因(Etidocaine Hydrochloride) 酰胺族局麻药，起效快，作用时间长，毒性比利多卡因略大，而运动神经传导阻滞则较强，用量的 1以原形随尿排出，是否可取代布比卡因，还需研究。 5* 盐酸达克罗宁(Dyclonine Hydrochloride) 既非酯族又非酰胺族局麻药。能溶于水。一度认为外用起效快而安全，现已知其较常用的外用局麻药并无特殊的优点。 6* 盐酸罗哌卡因(Ropivacaine Hydrochloride) 本品是新的长效局麻药，罗哌卡因的物理化学特性与布比卡因相似，但脂溶性较布比卡因差。此药对运动神经的阻滞程度与持续时间均不及布比卡因。其主要特点：产生运动阻滞与感觉阻滞分离的程度大于布比卡因；较布比卡因的心脏毒性低；有血管收缩作用，因此无需再加肾上腺素；对子宫胎盘血流无影响。因此，此药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。前景如何，还需更多的临床实践证明。适应症用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。 用法用量耳科用 20混悬液，成人一次量可用 45滴，滴入外耳道，按需 12小时可重复给药，一般在滴耳后须用棉花堵塞以免外流；小儿一般不用。软膏剂 5、20，成人用于痔疮，涂敷患处，早、晚和便后各一次；小儿不用。气雾液 20，用于皮肤或粘膜部位可按需反复给药；3岁以下小儿不用。凝胶 20，主要用于口腔内齿龈患处，制止牙痛，小儿用的凝胶为5。喷雾液 1020，喷于患处，按需重复，小儿慎用。1 药理作用 药理毒理 本品局麻作用比普鲁卡因弱，不可作浸润麻醉（不溶于水），局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度210时无刺激性和毒性，毒性仅相当于可卡因的5或10（可卡因成瘾、价贵），局部使用最大安全量为5 g或者20溶液25mL。 药效学 抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导，使味觉变钝，结构与普鲁卡因相似，因此它吸收缓慢，麻醉作用持久。 药代动力学 很少通过正常皮肤吸收，而较快通过粘膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被肝胆碱酯酶代谢。 2 用途 暂时缓解疼痛和控痒皮肤的不适，轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬。耳用制剂被用来减轻急性充血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用。对牙痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂、外阴瘙痒也是有效的，作为男性生殖器脱敏剂使射精缓慢。或用作导管和内镇管的麻醉润滑剂。 3 注意事项 有药物过敏史。皮肤剥露或重度的外伤的粘膜，6岁小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺类抗菌药的作用。避免全部制剂对眼睛的接触，当用喷雾剂时，小心不要吸入雾气，不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中，喷雾剂至少远离有影响的地区30 cm；苯佐卡因应用前，化学灼伤应被冲洗；在痔制剂使用前，应先彻底清洁或干燥直肠部位，在早、晚或每次排便后经常使用；制剂应贮藏于1530的密闭容器中。 4 国内外制剂开发现状 美国药典（第24版）、英国药典（1998年版）、中国药典（2000 年版）等均有收载，国内有制成散剂、5软膏、栓剂，国外制剂品种较多，用于口腔杀菌损疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂、以及耳用制剂品种较多，见表1。美国药典（24版）还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等，我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片（1997年新药品种汇编）适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。 苯佐卡因疗效确切，安全有效，注重开发此品种使原料药得到利用，中国药品把它列为我国第一批非处方药（OTC）。其制剂的开发需要进一步加强，有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品，市场前景广阔。 表1 国外苯佐卡因单复方含片、喷雾剂、耳用制剂品种 参考处方 用 途单复方含片 未佐卡因5mg 局麻或表面抗感染 长洁灭尔5mg 维生素C50 mg 苯佐卡因5，10 mg 咽喉麻醉、口腔灭菌、局麻 苯佐卡因5，10 mg 抗菌麻醉、咽喉疼痛 西吡氯胺1，2.5mg 苯佐卡因1.25，1，10 mg 局麻、止咳 美钞芬5，2.5，10 mg 苯佐卡因6.25.6.25.100,6mg 局麻、清凉 薄荷露 0.1，0.08，3，10mg 苯佐卡因5，5mg 轻度口腔和咽喉刺激，减轻扁桃体炎切除术 短杆菌素2，1mg 和外科手术后的继发性感染 苯佐卡因2mg 治疗口腔和咽喉感染，缓解咽喉痛和喉炎。可 氯已定5mg 防止扁桃体切除术和牙科手术后的继发性感染 苯佐卡因5mg 减轻由感冒引起的轻度咽喉刺激 氯化十六烷基吡啶0.7mg 苯佐卡因3mg 治疗和预防口腔和鼻咽感染，扁桃体炎、口炎、 苄乙铵0.5mg 龈炎 短杆菌素1mg 薄荷油2mg单复方喷雾剂 苯佐卡因 表面麻醉 苯佐卡因 表面麻醉 薄荷醇 苯佐卡因 表面麻醉、止疼止痒 对氨基苯酸丁酯 盐酸丁卡因 苯佐卡因 治疗由寒冷、滴鼻后和其他刺激所引起的咽喉 氯化苄基十六烷基二甲基铵 痛、口腔溃疡及口咽轻度感染国外市售成药单复方耳用制剂 苯佐卡因 疼痛、瘙痒 苯佐卡因10 mL 缓解急性中耳炎疼痛、减轻 安替比林 炎症 本佐卡因 13mL 缓解外耳道疼痛 安替比林 盐酸去氧肾上腺素国内分部情况及产量产量（产值）地区分布情况 2008年苯佐卡因产量（产值）地区分布统计图2008年苯佐卡因需求地区分布统计图同类药市场容量全身麻醉药是一类能抑制中枢神经系统功能的药物。全身麻醉药作用于中枢神经系统（脑和脊髓），使其被抑制，从而使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术麻醉。全身麻醉药可分为吸入麻醉药和静脉麻醉药。吸入麻醉药经呼吸道吸入而达到全身麻醉，为挥发性液体或气体，前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮；静脉麻醉药经静脉或肌肉注射而引起全身麻醉，常用的静脉麻醉药有硫喷妥钠、氯胺铜等。现代全身麻醉药首先应用于临床的是氧化亚氮（笑气），由Pristley在1772年发现，1844年Wells用于牙科手术。1818年Faraday发现乙醚，1846年乡村医生Long施行乙醚麻醉成功，是近代麻醉学的开端。1934年硫喷妥钠应用于临床，成为现代静脉麻醉的主要药物。1942年筒箭毒碱应用于外科手术。目前，吸入性全身麻醉药中最古老的氧化亚氮仍在临床广泛使用，乙醚、甲氧氟烷等现已基本不用，由恩氟烷、异氟烷、七氟烷、脱氟烷等替代。静脉全身麻醉药除硫喷妥钠外，尚有氯胺酮、依托咪酯、异丙酚等作用更好的新药相继补充。此外，各种新型肌肉松弛剂也替代了箭毒。根据ATC分类，全身麻醉药属于神经系统用药大类下的麻醉药亚类。2006年麻醉药的样本医院购药金额在神经系统用药的7个亚类中排序第二位，占据15.67%的市场份额。麻醉药又包括全身麻醉药和局部麻醉药两个次亚类。全身麻醉药一直占据着医院麻醉药的主要市场，且其市场份额仍然在缓慢增加。2004年2006年全身麻醉药的市场份额分别为83.58%、85.05%、85.66%。2006年全身麻醉药的样本医院购药金额为30598万元，在神经系统用药的18个亚类中仅次于精神刺激和益智药，排在第二位。图1：2006年神经系统用药各亚类份额图2：2004年2006年麻醉药次亚类份额2004年2006年样本医院购入全身麻醉药的数量、金额整体均呈上升趋势，数量、金额的上升速度基本持平。2005年、2006年全身麻醉药的金额增长率分别为33.86%、22.58%，医院购药数量的增长率分别为38.05%、11.38%。从曲线的走势可以看出，每年二、三季度购入的全身麻醉药较多，尤其是三季度为全身麻醉药的购药高峰。分析认为，这与考虑到病人的舒适度、避免感染等问题，手术多选择在春秋季进行有一定关系。图3：2004年2006年样本医院购入全身麻醉药数量、金额七氟烷成长迅速排序前5位的药品中医院购药金额最高的为丙泊酚，该药市场优势明显，三年来一直占据全身麻醉药医院购药金额的首位。丙泊酚于20世纪80年代后在欧洲40多个国家上市，1996年英国ZENECA公司生产的丙泊酚注射液进口我国。该药具有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人接受机械通气时的镇静等。2006年二乙丙酚占据样本医院全身用麻醉药整体市场3.33%的份额。排序前5位的药品中增长最为迅速的是七氟烷。七氟烷为吸入性麻醉药，具有水果清香味，血/气分配系数低，麻醉诱导迅速，即使长时间使用该药，患者麻醉苏醒亦很快，且对循环抑制轻微，对肝肾功能的影响小，还具有明确的心肌保护作用。因此,七氟烷成为目前主要吸入麻醉药,特别适用于心肌受损患者的全身麻醉。2006年七氟烷的金额增长率达到588.56%图4：2006年全身麻醉药样本医院购药金额排序前5位药品十大企业占据八成市场2006年样本医院购入的排序前10位的全身麻醉药来自61家生产企业，全身麻醉药市场集中度较高，医院购药金额排序前10位的企业共占据样本医院市场85.79%的份额。前10位生产企业中6家为合资或国外的生产企业，国内企业仅有4家。合资或国外的生产企业在前10位企业中占据76.18%，可见全身麻醉药的医院市场大部分仍被合资或国外药品生产企业把持表1：2006年医院购药金额排序前10位企业麻醉学的快速进步极大地推动着现代手术学科的发展，以往许多难以耐受麻醉的危重患者现在能够安全地接受手术治疗。现代麻醉学的发展满足了现代社会高效率、低医疗成本与手术创新的需要，呈现两个特点：满足复杂、危重手术，特别是器官移植术的需要。表现为麻醉中用药及监测技术日趋复杂，能够及时准确地调控与维持患者内环境稳定。安全、高效地完成常见中、小手术，缩短住院时间，降低医疗费用，麻醉深浅控制自如，患者苏醒彻底，没有麻醉并发症，手术日当天可出院。目前，国内在满足复杂、危重手术麻醉方面已赶上或接近世界先进水平，例如危重患者的心脏移植麻醉与多器官移植麻醉的开展。2.分项调研专利保护情况公开(公告)号 CN1891300A 公开(公告)日 2007.01.10 申请(专利)号 CN200510027548.6 申请日期 2005.07.06 专利名称 苯佐卡因成膜凝胶组合物及其用途 主分类号 A61K47/38(2006.01)I 分类号 A61K47/38(2006.01)I;A61K31/245(2006.01)I;A61K9/70(2006.01)I;A61P25/02(2006.01)I 分案原申请号 优先权 申请(专利权)人 上海医药工业研究院 发明(设计)人 马晋隆;陈志明;熊全美;倪 旻;卢艳萍 地址 200040上海市北京西路1320号 专利代理机构 上海智信专利代理有限公司 代理人 薛 琦 国省代码 上海;31 主权项 一种苯佐卡因成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.57，酯化剂110，交联剂0.55，溶媒6590和苯佐卡因115；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，该n、m、l为整数，nm2，l0，m+l为48，n+l为48。 摘要 本发明公开了一种苯佐卡因成膜凝胶组合物及其用途，其包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.57，酯化剂110，交联剂0.55，溶媒6590和苯佐卡因115；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，其化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，该n、m、l为整数，nm2，l0，m+l为48，n+l为48。本发明的苯佐卡因成膜凝胶剂，涂敷在皮肤或口腔粘膜表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜，与现有技术中的苯佐卡因的各种剂型相比，具有不易破裂、溶解和/或溶蚀，且黏附持久的特点，该膜可在口腔粘膜患处有效保留5个小时以上，在皮肤患处有效保留8个小时以上，止痛效果良好。 化学注册分类：六类药工艺合成路线实验室制法多步骤合成方法出处多步骤有机合成教学研究苯佐卡因的合成，实验科学与技术第八卷第四章作者：刘晓玲 彭梦侠市场容量在情面已经详细的介绍过了，所以在此就不多说了。生产成本对甲基硝基苯 规格：0.99 价格：39元/100g乙醇 规格：CP 价格：14.9元/500ml铁粉 规格：SP 价格：148.5元/25g重铬酸钾 规格：CP 价格：75元/500g二、可行性论证1.立项依据苯佐卡因（Benzocaine）是一种局麻药，用于皮肤和粘膜的表面麻醉，它是缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤时应用最广泛的药物之一。 1 药理作用 药理毒理 本品局麻作用比普鲁卡因弱，不可作浸润麻醉（不溶于水），局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度210时无刺激性和毒性，毒性仅相当于可卡因的5或10（可卡因成瘾、价贵），局部使用最大安全量为5 g或者20溶液25mL。 药效学 抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导，使味觉变钝，结构与普鲁卡因相似，因此它吸收缓慢，麻醉作用持久。 药代动力学 很少通过正常皮肤吸收，而较快通过粘膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被肝胆碱酯酶代谢。 2 用途 暂时缓解疼痛和控痒皮肤的不适，轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬。耳用制剂被用来减轻急性充血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用。对牙痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂、外阴瘙痒也是有效的，作为男性生殖器脱敏剂使射精缓慢。或用作导管和内镇管的麻醉润滑剂。 3 注意事项 有药物过敏史。皮肤剥露或重度的外伤的粘膜，6岁小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺类抗菌药的作用。避免全部制剂对眼睛的接触，当用喷雾剂时，小心不要吸入雾气，不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中，喷雾剂至少远离有影响的地区30 cm；苯佐卡因应用前，化学灼伤应被冲洗；在痔制剂使用前，应先彻底清洁或干燥直肠部位，在早、晚或每次排便后经常使用；制剂应贮藏于1530的密闭容器中。 4 国内外制剂开发现状 美国药典（第24版）、英国药典（1998年版）、中国药典（2000 年版）等均有收载，国内有制成散剂、5软膏、栓剂，国外制剂品种较多，用于口腔杀菌损疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂、以及耳用制剂品种较多，见表1。美国药典（24版）还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等，我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片（1997年新药品种汇编）适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。 苯佐卡因疗效确切，安全有效，注重开发此品种使原料药得到利用，中国药品把它列为我国第一批非处方药（OTC）。其制剂的开发需要进一步加强，有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品，市场前景广阔。 项目的研究目的与意义：应为该药品有局部麻醉的效果，所以在医学上是有优势的，对于一些伤势较轻的病人，我们可以采用局部麻醉，即哪里需要麻醉麻醉哪里，一方面可以减少病人的开支，同时也可以减少给病人的影响。经过过年的实验研究，苯佐卡因的合成技术已经很成熟了，可以很好的生产该药品，合成方法也有很多。2.项目的技术可行性基本技术关键技术是在反应过程中的氧化和还原的操作。产品结构项目的创新点：本项目的创新在于剂型的创新，剂型可以是片剂，胶囊还有注射等等。项目的技术来源、合作单位情况（略）国内发展现状 美国药典（第24版）、英国药典（1998年版）、中国药典（2000 年版）等均有收载，国内有制成散剂、5软膏、栓剂，国外制剂品种较多，用于口腔杀菌损疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂、以及耳用制剂品种较多，见表1。美国药典（24版）还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等，我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片（1997年新药品种汇编）适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。 苯佐卡因疗效确切，安全有效，注重开发此品种使原料药得到利用，中国药品把它列为我国第一批非处方药（OTC）。其制剂的开发需要进一步加强，有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品，市场前景广阔。存在问题及发展趋势有药物过敏史。皮肤剥露或重度的外伤的粘膜，6岁小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺类抗菌药的作用。避免全部制剂对眼睛的接触，当用喷雾剂时，小心不要吸入雾气，不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中，喷雾剂至少远离有影响的地区30 cm；苯佐卡因应用前，化学灼伤应被冲洗；在痔制剂使用前，应先彻底清洁或干燥直肠部位，在早、晚或每次排便后经常使用；制剂应贮藏于1530的密闭容器中。有很好的发展趋势。3.项目的成熟性及可靠性苯佐卡因的使用已经有很长时间了，在临床上得到了较好的口碑，是一种很安全的药品，在生产上，我们指需要模仿前人的方法就可以了，在模仿的同时我们可以自主的创新，争取能够找到更优的合成方法。质量可行性就是说这种药在使用上有什么不好的地方，苯佐卡因有过敏史，但是那只是对少数人来说，也就是说，对于大多数人来说，这种药物在使用上还是很安全的，所以其在社生产商是不存在什么大问题的。4.项目的市场竞争国内分部情况及产量产量（产值）地区分布情况 2008年苯佐卡因产量（产值）地区分布统计图2008年苯佐卡因需求地区分布统计图项目的寿命：该项目是一个比较不错的项目，其在生产上及利润方面是有利可图的，纵观国内对该种药物的需求来看，它的需求量还是比较大的，所以其寿命也是比较长的。成产厂家的开发情况（略）5.项目的时间计划技术方案（实验室小试）一）对硝基苯甲酸的制备（氧化） 在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（510 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化） 在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100120）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细