吸入激素治疗哮喘的进展.doc

药 物 信 息目 次 第23卷 第3、4期 （2007年4月）药物治疗进展吸入激素治疗哮喘的进展 -（1）药物评价 埃索美拉唑：抑酸疗效持续时间显优势 -（2）转换视角，以药代动力学为本选择抗高血压药物-（3）合理用药 高血压伴痛风的降压药选择 -（3）头孢曲松钠与钙剂须合理使用 -（5）药事管理 卫生部发布最新处方管理办法新版处方管理办法解读 -（7）卫生部发布精神药品临床应用指导原则 提示肝功能障碍者慎用镇静催眠药-（10）药物不良反应 重视降压药物的几种不良反应 -（11）药物治疗进展吸入激素治疗哮喘的进展 10多年前在英国的全科诊所进行的一项研究显示,轻中度哮喘病人在采用吸入皮质激素(ICS)治疗而哮喘症状控制不理想的情况下,合用长效2受体激动剂（LABA）的效果优于单纯加用吸入激素。后来的15项研究都证实了这一结果。FACET研究显示,无论是在小剂量还是大剂量ICS治疗的基础上,只要加用福莫特罗,就可以显著增加疗效,明显优于ICS增加4倍者,而且持续1年都未出现耐受现象。ICS量效关系相对平坦,增加剂量并不能显著增加疗效,而不良反应却明显增加。 哮喘治疗的根本是要控制炎症状态,炎症控制后哮喘症状就可得到控制,而控制炎症的最有效药物是皮质激素,但还有其他成分引起哮喘症状,加用LABA可消除由这种成分引起的症状。根据药物细胞效应,LABA与ICS有互补作用,两者联用可以产生协同效应。目前已经清楚,单纯增加激素并不是最好选择,而是应该加用其他药物。迄今为止,最有效办法是加用LABA,其他还有加用茶碱(最经济方法),但效果不如前者。 研究证实固定联合使用布地奈德和福莫特罗(信必可)的效果不仅优于单纯使用布地奈德,而且还优于分别使用布地奈德和福莫特罗。联合用药的优点是,极大方便病人,提高长期治疗的依从性,减少病人治疗费用,改善哮喘控制,更快控制哮喘,降低控制哮喘所需ICS剂量,保证病人持续使用ICS。另一个优点是,分别使用布地奈德和福莫特罗时,两种药物在肺中的分布部位不同,而使用信必可时,LABA和皮质激素可以在相同时间到达相同的部位。 当同时使用LABA和ICS时,两种药物都能同时增强另一种药物受体的功能。研究显示,皮质类固醇可能增加动物肺组织和人鼻黏膜细胞的2受体表达,还可预防对LABA治疗耐受性的发生,而2受体激动剂可以增加皮质类固醇进入细胞核内,增强其药理作用。 哮喘的联合治疗策略不断进步,过去采用信必可或舒利迭进行维持治疗,在此基础上预防性使用短效2受体激动剂,后来采用可调节维持剂量治疗,未来治疗的主要方式将是用一个吸入器进行维持和缓解治疗(信必可维持和缓解治疗,SMART疗法),多项国际多中心试验如STAY、STEAM、STEP、SMILE、COSMOS和COMPAAS研究均证实,在降低每年严重急性发作事件率方面,SMART疗法均优于信必可加SABA或4倍布地奈德加SABA疗法。药物评价埃索美拉唑：抑酸疗效持续时间显优势 现在临床上可供选择的PPI类药物种类繁多，一些研究表明，埃索美拉唑(耐信)在抑酸疗效持续时间方面最具优势。研究将埃索美拉唑与奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑治疗有症状GERD患者的疗效进行比较，结果埃索美拉唑使患者胃中pH值4的时间长达15.3小时，而使用雷贝拉唑的患者该时长为13.3小时(P=0.0004)，使用奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑的患者该时长则分别为12.9小时、12.7小时和11.2小时(P值均0.0001)。在对健康志愿者进行的类似研究中，埃索美拉唑使参试者胃中pH值4的时间也是最长的，可达14小时。一项纳入5241例糜烂性食管炎患者的随机双盲对照研究表明，在分别用埃索美拉唑(40 mg)和兰索拉唑(30 mg)治疗8周后，埃索美拉唑组患者的治愈率与对照组相比显著较高(P=0.0001)。另外几项比较埃索美拉唑(40 mg)与奥美拉唑(20 mg)、兰索拉唑(30 mg)和泮托拉唑(40 mg)治疗GERD的研究也均表明，与后3种药物相比，埃索美拉唑使患者反流相关症状缓解速度的提高也具统计学意义(P值均0.001)，且服用埃索美拉唑的食管反流病患者食管黏膜的愈合情况显著优于接受其他PPI类药物治疗的患者。转换视角,以药代动力学为本选择抗高血压药物国内外指南对于长效CCB在高血压治疗中的一线地位给予了肯定。CCB在中国的临床试验最多,证据也最充分。人体血压存在波动性,如患者可发生“清晨危险”(晨峰现象)。高血压时,血压的波动性与靶器官损伤关系最密切。1987年Mancia首先证实,在血压水平相同的情况下,血压波动越大者的靶器官损伤也越严重。即使血压不高的单纯性血压波动增高,也会导致心肌肥厚、血管重构和肾脏损害,即“锯齿效应”。这进一步提示高血压治疗应遵循以下原则:平稳,“全天候”(24 小时)降压至正常范围,保证夜间血压适度下降(10%20%);避免晨峰现象,有效控制觉醒及恢复直立活动时的血压陡升。根据人体生物钟的不同,应根据时间治疗学原则,个体化用药;并且降低血压变异性,平稳降压,推荐使用长效制剂。第三代CCB氨氯地平(络活喜)有着与这些原则相符的药理学优势,使其在众多抗高血压药物中脱颖而出:分子本身作用持久,可24小时控制血压,特别是有效控制清晨血压;无需缓释或控释制剂,具有更一致的临床效应; 起效缓和,交感反射活性低;每日1次口服,提高治疗依从性;可掰开服用,方便医生、患者剂量调整;即使偶尔漏服1次,也能继续平稳控制24小时血压;更好的安全性,可用于心衰;简便处方,迄今未见有显著临床意义的药物间相互作用报告。合理用药高血压伴痛风的降压药选择近一半痛风患者同时伴有高血压，对于这些患者来说，在降压药的选择上和普通的高血压患者略有不同，因为研究发现，很多降压药都会影响尿酸生成和排泄，致血尿酸（UA）浓度升高，诱发或加重痛风和高尿酸血症，因此建议高血压伴痛风的患者选择如下降血压药。血管紧张素（Ang）受体拮抗剂 这类药物不但具有良好的降压、防治心肌增厚、改善心衰的作用，还有增加肾脏血流量，加速尿液、尿酸和尿钠的排出量的作用。降压作用平稳持久，对血糖、血脂无明显影响，对心、肾、脑等器官均有保护作用，因此对于高血压伴痛风或兼有心衰者，疗效尤佳。代表药有氯沙坦、缬沙坦等。前药不良反应少，后药有较重肾、肝功能不全等病的患者慎用。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂 多数学者认为ACE抑制剂有扩张外周和内脏血管，降低外周及内脏血管阻力的作用，有明显的增加肾血流量，促进尿酸排泄作用，是治疗高血压伴痛风或高尿酸血症的良药，如同时合并充血性心衰者，此类药是最佳选择。但也有人对此提出了质疑，他们认为此类药仅扩张肾动脉的一部分，用药后肾总血流量反而减少，使尿酸排出减少，会诱发或加重痛风。钙拮抗剂 钙拮抗药种类繁多，不但降压作用迥异，对血尿酸的影响也有很大不同。这种差别主要在于它们对胰岛素、肾上腺皮质素等的影响不同，因而对肾脏排尿酸的阻碍作用也不同。其中硝苯地平、尼卡地平等长期服用可使血尿酸升高明显；尼群地平、尼索地平等对血尿酸影响稍小；氨氯地平、左氨氯地平等对血尿酸几乎无影响。在这类药中高血压合并心绞痛再伴有痛风者，可优先选用后两药。受体阻滞剂 这类药中有些阻碍尿酸排泄，升高血尿酸作用较明显，如普萘洛尔、纳多洛尔等；有些药影响尿酸作用极小，如美托洛尔、倍他洛尔等，一般不会使血尿酸升高。利尿剂 利尿剂是常用的降压药，这类药多是通过增加排尿量、降低血容量，起到降压作用。其中速效利尿药呋噻米、依他尼酸，中效利尿药噻嗪类的氢氯噻嗪和低效利尿药氨苯喋啶等药及复方制剂都有升高血尿酸、增加肾脏尿酸盐沉积等不良作用，所以高血压伴发痛风、肾结石、糖尿病等病的患者，尽量不用、严禁久用这些利尿药。高血压仅是代谢综合征中的一种病，它常伴发或合并其他一种或几种病。在选择降压药时，不仅要考虑降压效果，也不能忽略药物对伴发病或合并症的影响，否则用药后不但加重或诱发其他系统疾病，而且这些相关病的发生或加重，反过来也削弱了降压药效果。头孢曲松钠与钙剂须合理使用 含钙注射液非含钙溶液国家食品药品监督管理局就修订头孢曲松钠说明书中的警示语和注意事项发出了紧急通知，通知所述头孢曲松钠配伍禁忌中的“含钙溶液”，是专指含钙注射液而言，并非一般的口服溶液。头孢曲松钠为粉针剂，必须先用注射液（包括灭菌注射用水）将其溶解，抽出后再与上述无钙注射液混匀静滴。在我国，常见的含钙注射液有氯化钙注射液、葡萄糖酸钙注射液、复方氯化钠注射液（林格注射液）、乳酸钠林格注射液（哈特曼注射液）、复方乳酸钠葡萄糖注射液等。头孢曲松钠不能与钙剂并用意指不能直接与含钙注射液混合在一起使用，否则会发生配伍禁忌。为什么头孢曲松钠不能与含钙注射液并用头孢曲松钠不能与含钙注射液混合在一起供静脉注射或静脉滴注， 是因为头孢曲松为阴离子，极易与阳离子钙形成不溶性沉淀，属化学配伍禁忌。众所周知，含有沉淀或微粒的药液是绝对不能作静脉注射或静脉滴注的，中国药典对此有着极为严格的要求，因为微粒可阻塞毛细血管和在组织中沉积并形成肉芽肿，如发生在心、脑、肾、肺等重要器官则可致死。头孢曲松钠主要由肾脏排泄（给药剂量的3367，平均40），其余部分经胆道系统排泄，故在胆汁与肾脏中浓度很高；在体内，因该药为阴离子，与钙离子亲和力较高而形成不溶性头孢曲松钙沉淀，并很快在胆管或胆囊以及肾收集系统形成结石（或泥沙），尤其是在彼此均为高剂量或长疗程时更易发生。综合现有资料发现，头孢曲松钙结石症有以下几个特点：结石发生快，溶解消失也快。最快出现是在给药后第2天，最快消失是在用药后第11天。结石一般直径较小或呈泥沙样（sludge）。是否发生决定于药物本身的特性，且与剂量、疗程相关。结石的主要成分是头孢曲松钙，还有少量胆固醇和胆红素。有些病例胆、肾结石同时发生。不仅小儿多发，成人也有发生。常伴有胆囊炎或肾盂肾炎及其他疾病，尤其是高胆红素血症。合理使用头孢曲松钠头孢曲松钠具有广谱、高效、长效以及不易耐药等特点，适用于多种细菌感染和许多特殊人群，既可静脉注射或滴注，也可肌肉注射。在使用头孢曲松钠时，还要注意可能诱发免疫溶血性贫血（IHA），发生率为0.1，其指征和症状包括严重溶血性贫血、血红蛋白尿、低血压、急性肾衰、发热以及背痛等。与其他头孢菌素类药物一样，头孢曲松钠可从血清白蛋白中置换出胆红素，从而发生胆红素脑病，故新生儿禁用，尤其是患有高胆红素血症的新生儿或可能发展为脑黄疸的新生儿和早产儿禁用。至于头孢菌素类抗生素是否会产生双硫仑（戒酒硫）样反应，关键是分子结构中有无甲硫四氮唑侧链，如头孢哌酮钠、头孢甲肟、头孢咪诺钠、拉氧头孢钠等均有此侧链而有此反应；头孢曲松钠虽无此侧链，但有一相似的氨基噻唑侧链，故也可能发生戒酒硫样反应。因此，使用本品仍以勿饮酒为宜。在配伍用药物时，应注意头孢曲松钠与其他头孢类抗生素一样，不能与碱性药物并用。一般情况下，当pH值8.5时，头孢类抗生素即可水解失效；当pH4.5时，即可发生沉淀失效。因此，临床应用头孢类抗生素的最佳方法是单独应用，必要时可间隔给药，绝不要为了图省事，怕麻烦，任意混合药物供注射，结果是很严重的。虽然实验表明配制好的注射液比较稳定，室温（25）可放置24小时，但临床仍主张即用即配，以确保安全。此外，由于可能会产生药物间的不相溶性，故不能将头孢曲松钠混合或加入含有其它抗菌药物的溶液中。如头孢曲松钠静脉输注液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药（间羟胺、去甲肾上腺素等）、苯妥英钠、氯丙嗪、维生素B族、维生素C等时将出现混浊。由于本品配伍禁忌较多，应单独给药。头孢曲松钠与钙片目前国家食品药品监督管理局通告的是头孢曲松钠和含钙注射液不能配伍使用，并有可能发生导致致死性结局的不良事件，并不包含口服的含钙制剂，如钙片，含钙口服液等。但鉴于头孢曲松钠可以在体内和钙离子结合生成不溶性的头孢曲松钙盐，从而在胆囊和肾脏引起可逆性头孢曲松钙结石症，为了降低此类风险的发生，建议头孢曲松钠治疗期间暂停含钙制剂的使用，或根据临床需要，在医生指导下合理使用。药事管理卫生部发布最新处方管理办法新版处方管理办法解读卫生部3月12日发布处方管理办法，并将于今年5月1日起施行。该办法包括总则、处方管理的一般规定、处方权的获得、处方的开具、处方的调剂、监督管理、法律责任、附则等部分。“通用名开处方、处方点评制度、设立基本用药供应目录和药品处方集”等新政策正式亮相。卫生部有关人士提出，希望该制度能为促进医院合理用药，保障患者用药安全，缓解群众看病贵起到切实作用。医院处方制度并非首次提出卫生部和国家中医药管理局曾于2004年共同下发处方管理办法（试行），但该试行办法因牵涉卫生、药监等多个部门职能范围，常常遇到哪家都应该管，但哪家又都管不着的“真空问题”，该试行办法实际已被“架空”。新办法将适用范围明确为“与处方开具、调剂、保管相关的医疗机构及其人员”身上，以利于卫生部门行使处方监管工作，避免再次“架空”。全国统一处方标准此次新办法对处方的格式、内容、印刷用纸颜色等都作了细致规定，并发布了处方标准。今后所用医疗机构的处方都必须按照标准印刷。处方分为前记、正文和后记3个部分：前记包括医疗机构的名称，患者姓名、性别、年龄、临床诊断开具日期等；正文以Rp或R标示，分列药品名称、剂型、规格、数量、用法用量；后记是医师的签名或加盖专用签章，药品金额以及审核、调配、核对、发药药师签名等。普通处方笺是白色的，急诊处方为淡黄色，儿科处方为淡绿色，麻醉药品和第一类精神药品处方为淡红色。该办法还对医师如何规范书写处方作出规定。通用名处方有了可操作性新办法规定，医师开具处方应当使用经药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称、新活性化合物的专利药品名称和复方制剂药品名称，还可以使用由卫生部公布的药品习惯名称开具处方。“药品通用名”以什么为准是非常复杂和相当专业性的问题。为了给医师们一个准确的标准，卫生部专门组织专家梳理了药品的通用名，目前已经对最常用的2000多种药品的通用名进行了梳理，这项工作还将继续深入进行。开处方牟私利者出局新办法设立了单独的一章来规定医师如何获得处方权：执业医师和执业助理医师的处方权不同，执业助理医师开具的处方必须经过所在执业地点执业医师签名或者加盖专用签章后才有效；试用期人员开具的处方须经过所在医疗机构有处方权的执业医师审核，并签名或加盖专用签章后方才有效；进修医师则要由接收进修的医疗机构对其胜任本专业工作的实际情况进行认定考核以后才能授予相应的处方权。医疗机构对医师处方要实施动态监测和超常预警，对于出现超常处方3次以上且无正当理由的医师提出警告，限制其处方权。限制处方权后，仍连续两次以上出现超常处方且无正当理由的，就要取消其处方权。医师只要出现了以下6种情况的任何一种，就会被取消处方权：被责令暂停执业；考核不合格离岗培训期间；被注销、吊销执业证书；不按规定开具处方，造成严重后果的；不按规定使用药品，造成严重后果的；因开具处方牟取私利的。 “处方点评制度”是新亮点新办法的最大“亮点”是推出了处方点评制度，并出台了处方评价表。处方评价表能对医疗机构合理用药、处方管理、费用控制等情况实施综合评价。每个医疗机构都可以填写处方评价表，对处方实施动态监测和超常预警，登记并通报不合理处方，对不合理用药及时予以干预。这份处方评价表是卫生部在由世界卫生组织推荐的一些处方指标和量表的基础上，组织了国内外的医院药学专业人士和统计学专家，结合我国的医疗状况实际修改形成的。在正式推出以前，卫生部选择了一些地区的医院试用两年，并取得了良好效果。这份量表不但能对一个城市、一个医院这样的大系统进行处方评价，也能对医生个体进行处方评价。这就是说，同样的表格，卫生行政部门可以用来考量医疗机构的药事管理情况，医疗机构可以用来对本机构药事管理整体情况实施评价，也可以对某个科室或某名医师处方情况实施评价。管理监督时，12个监督员只要用两个小时就能把一家大型三甲医院的处方情况进行一次评价，并且马上就能对不合理、不合格的情况提出相应的处理建议。卫生部医政司负责人介绍了处方点评制度的设计原则。处方评价制度的特点是运用大数原则，对同类的医院进行测量，找出合理用药的中位数。只要发现某位医师有偏离中位数的情况，首先对医师进行谈话，如果没有得到改善就提出警告，再不改善就会受到相应处罚，甚至被取消处方权。不能因为“处方量大”而不加管理每个医疗机构每天形成的处方很多，办法明确规定了各级卫生行政部门和医疗机构的处方管理责任。处方日常管理责任主要在医疗机构，医院要对处方进行监管，定期开展处方点评，定期监控本院处方存在的问题。同时，医疗机构要制定本院处方集，处方集是指各自医疗机构的性质、主要任务、主要诊疗范围是什么，规定本院处方所涉及的药都有哪些，处方中可能常见的问题是哪些。卫生行政部门要定期抽查各辖区医疗机构处方管理情况。规范处方管理不仅是社会的要求，医务人员也感到应该进一步规范处方。“密码”处方必须改正此次出台的办法就是要解决类似的问题。医生要按照卫生行政部门和药监部门核定的、标准的药品名称开处方，而不能用医生个人或某个医院制定的约定俗成的名称开处方，其中包括医院的院内制剂，必须按照申报核准的名称开具。办法实施以后，凡是医生和医院在开具处方和处方管理上存在不规范行为，都必须改正，否则要追究个人以及医疗机构的责任。即使“处方外流”也要保证公众选择权医院“处方外流”问题比较复杂，由于医院一部分收入来自药品，如果患者拿着处方外购药品，会造成医院收入减少。尽管处方外流可能减少医院的收入，但卫生行政部门为了保护公众的选择权益，仍然制定了规范化要求，要求医疗机构不能设置障碍，不能阻止患者到院外购药。精神药品临床应用指导原则发布肝功障碍者慎用镇静催眠药卫生部近日发布实施精神药品临床应用指导原则，要求医疗机构及其医务人员在临床诊疗工作中认真贯彻执行。精神药品是指对中枢神经系统具有抑制作用的镇静催眠药或具有兴奋作用的中枢兴奋药物，连续使用能产生依赖性。原则选取了2005年国家食品药品监督管理局、公安部、卫生部联合公布的麻醉药品和精神药品品种目录中临床常用的精神药品，从适应症、应用原则、使用方法、慎用及禁忌、不良反应、注意事项等几方面作出规定，指导医务人员在临床诊疗工作中合理使用精神药品。原则指出，对肝功能障碍患者和老年人，应减少镇静催眠药物剂量。长期服用镇静催眠药，容易产生耐药性；在用药期间，应注意避免使用其他对中枢神经系统产生抑制的药物，以避免增强镇静催眠作用。中枢兴奋剂在精神科使用适应症很有限，多用于儿童注意缺陷多动障碍、成人注意缺陷多动障碍，此外还可用于发作性睡病。药物不良反应重视降压药物的几种不良反应1、心脏抑制该不良反应主要见于受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)单用或联用时。受体阻滞剂具有潜在的负性变时变力作用,临床上若用量不当,极易发生传导阻滞。因此,应采用极低剂量起始逐渐缓慢增加剂量的方法,长期应用还要避免骤然停药,以防血压反跳发生“停药综合征”。CCB可以分为两大类,其中以硫氮唑酮和维拉帕米为代表的第一类药物对心脏和平滑肌的作用大致相等,会减弱心肌收缩力,还作用于窦房结房室交界的钙通道,导致心率减慢和房室传导阻滞。另外,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)常见的不良反应为低血压,会导致冠脉供血不足,并作用于醛固酮而影响心肌钾自体稳定和电生理作用,从而引起度窦房传导阻滞。 2、代谢异常 利尿剂及一些含利尿剂成分的复方制剂易致低血钾。SHEP研究表明,高血