第六章 β-内酰胺类抗生素.doc

第六章 -内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素：青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类，头霉素类、氧头孢系类，-内酰胺酶抑制剂作用机制：1抑制转肽酶活性，抑制细胞壁合成，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素结合蛋白（PBPs）。2激发细菌自溶酶（autolysins）活性，促进菌体裂解死亡。第一节、青霉素类青霉素类：天然青霉素类和人工半合成的青霉素作用：抑制细菌细胞壁的合成，繁殖期杀菌特点：毒性小主要优点：杀菌作用强、毒性低。缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。同类药物交叉过敏反应一、天然青霉素青霉素G：在青霉素培养液的多种青霉素中产量高，毒性低，作用强，是治疗敏感菌导致感染的首选药。优点：杀菌作用强、毒性低。缺点： 不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍；抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克；同类药物交叉过敏反应。青霉素是有机弱酸，做成钠盐溶于水；内酰胺键易被水，酸，碱，重金属离子，青霉素酶分解；水溶液不稳定，室温下失去抗菌活性。所以青霉素现配现用药动学口服1/3经过肠道吸收，其余破坏；青霉素肌注完全吸收，全身组织中浓度高，几乎全部原型药，尿排出脑膜炎时，BBB通透性增加，可以进入达到有效浓度丙磺舒，可以与青霉素竞争肾小管分泌，提高青霉素浓度，延长半衰期抗菌作用G+球菌：如对溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强G+杆菌：如白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌敏感。G-球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回归热）高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效；金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。青霉素G作用的特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。临床作用敏感的各类细菌造成的感染注：革兰氏阳性杆菌引起的感染，用青霉素治疗破伤风等需要同时加用抗毒素，因为青霉素对杆菌的外毒素无作用青霉素与四环素，氯霉素，大环内酯类拮抗作用，因为青霉素繁殖期杀菌，抑菌药阻碍细菌繁殖，青霉素作用无法发挥，不能合用不良反应局部刺激：Na盐小于K盐；肌肉注射引起局部红肿或者疼痛过敏反应：青霉素最常见最严重的反应，过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。 表现：皮疹，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘等机制：青霉素不稳定，分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。青霉噻唑酸聚合成为青霉噻唑酸聚合物，与蛋白质结合成为青霉噻唑酸蛋白，是速发的过敏原，是产生过敏的主要原因；青霉烯酸与半胱氨酸形成迟发的过敏原，青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关防止过敏：详细询问过敏史：皮肤过敏试验：凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。严格掌握适应症，避免滥用和局部用药避免饥饿时给药，注射后观察30分钟青霉素现配现用做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或肌注肾上腺素，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药。赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。水电解质紊乱：钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。 二、半合成青霉素耐酸口服青霉素青霉素V：耐酸，可以口服；不耐酶抗菌弱，不用于严重感染耐酸耐酶青霉素甲氧西林耐酸，可口服；耐酶临床：耐青霉素的金葡菌感染注：耐酶青霉素对耐甲氧西林葡萄球菌无效。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA，抗耐酶青霉素类，氨基糖苷类，四环素，红霉素，克林霉素。临床选用万古霉素或者万古霉素与利福平合用治疗苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类） 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。耐酶：主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。耐酸：口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。广谱抗菌青霉素类氨基青霉素类：抗菌谱广，对阴性和阳性均杀菌作用，耐酸，耐酶，口服有效；对阳性菌不及青霉素氨苄西林本品与氯唑西林合用，用于产生酶的金葡菌。对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G交叉过敏阿莫西林对慢性支气管炎效果好抗铜绿假单胞菌青霉素对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强羧苄西林(过时)替卡西林临床铜绿假单胞菌和变形杆菌的感染治疗；替卡西林与克拉维酸钾组成复方称为特美汀哌拉西林对-内酰胺酶不稳定，与不可逆的-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦合用，组成的复方制剂叫做他唑西林，可以克服产生酶的耐药菌他唑西林对铜绿假单胞菌具有突出作用。临床他唑西林用作耐青霉素和耐氨苄西林的耐药菌引起的感染，与氨基糖苷类合用抗革兰阴性菌的青霉素窄谱的青霉素：美西林第二节、头孢菌素类头孢菌素类，头孢菌素C作为原料，裂解得到母核7-氨基头孢烯酸（7-ACA）头孢菌素类和青霉素类具有相同的-内酰胺环，但是头孢菌素类是7-ACA的衍生物，青霉素类是6-ACA的衍生物。头孢菌素类：抗菌谱广，杀菌力强，过敏反应少，对-内酰胺酶稳定，但是与青霉素部分交叉耐药和部分交叉过敏头孢菌素和青霉素G的比较： 化学结构相似，均有一个内酰胺环但是头孢菌素类是7-ACA的衍生物，青霉素类是6-ACA的衍生物； 理化特性相似，抗菌机制相同； 抗菌谱较广，杀菌力强； 对-内酰胺酶稳定，部分交叉耐药和交叉过敏； 过敏反应较少，可口服。一二三代的比较：对G+ 菌：第一代第二代第三代对G 菌：第三代第二代第一代肾毒性：第一代第二代第三代（无）对酶稳定性：第三代第二代第一代第四代头孢菌素对G+菌、 G一 菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定一、第一代头孢菌素类代表：头孢噻吩(先锋号)，头孢噻啶(先锋号)，头孢氨苄(先锋号)，头孢唑啉(先锋号)，头孢拉啶(先锋号)抗菌作用：对阳性菌作用强于二三代，对阴性菌较弱对青霉素酶稳定，对-内酰胺酶稳定性不如二三代肾脏毒性对铜绿假单胞菌，厌氧菌和耐药肠杆菌等无效不良反应：变态反应：与青霉素有交叉过敏反应肾脏毒性：大剂量使用，或者与利尿药OR氨基糖苷类使用，导致肾功能损害头孢硫脒：唯一我国自主研发的新型头孢菌素类二、第二代头孢菌素：可作为G-菌感染的首选药孢孟多，头孢呋辛，头孢替安，头孢尼西，头孢克洛，头孢呋辛酯抗菌作用：对革兰阳性菌不如一代，对革兰阴性菌活性强于一代，比三代弱对多种-内酰胺酶稳定肾毒性小于一代不良反应：胃肠道反应肾毒性变态反应头孢丙烯FDA第一个儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素三、第三代头孢菌素头孢噻肟，头孢哌酮，头孢曲松，头孢他定，头孢克肟，头孢他美酯抗菌作用：对革兰氏阳性不如一二代，对阴性菌包括肠杆菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌（比如脆弱杆菌），作用较强-内酰胺酶高度稳定半衰期长，分布广，组织穿透能力强，可以渗入炎症状态的脑脊液中肾毒性几乎没有临床：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。儿童脑炎在证实病原菌前用头孢噻肟和头孢曲松头孢曲松是治疗各种性病的首选药不良反应：不耐乙醇现象（双硫仑样反应）二重感染四、第四代头孢菌素头孢匹罗、头孢利定抗菌作用：对阴性和阳性的抗菌活性均较强，对厌氧菌具有抗菌活性对MRSA无效很强的耐-内酰胺酶的作用临床：用于耐第三代头孢菌素类的革兰氏阴性杆菌引起的重症感染第三节、其他-内酰胺类一、单环-内酰胺类氨曲南只对需氧的阴性菌有效作用机制也是与PBPs结合，抑制细菌细胞壁的合成对青霉素无交叉过敏；对多种-内酰胺酶稳定；副作用少；二、头霉素类：与头孢霉素结构相似，对-内酰胺类稳定性增强三、氧头孢烯类四、-内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶：质粒传递，产生-内酰胺酶，导致-内酰胺环被水解失活克拉维酸常与其他的-内酰胺类合用奥格门汀：阿莫西林和克拉维酸钾替门汀：替卡西林钠和克拉维酸钾不适合MRSA和铜绿假单胞菌舒巴坦舒他西