最新慢性乙型肝炎防治指南解读及体会.doc

最新慢性乙型肝炎防治指南解读及体会重庆医科大学附属第二医院、重庆医科大学病毒性肝炎研究所(400010) 任红随着新的抗乙型肝炎病毒药物陆续上市，抗乙型肝炎肝病毒治疗经验不断丰富，但有关慢性乙型肝炎抗病毒治疗的策略尚待更新和完善。为此，美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)、亚太肝病会等均对慢性乙型肝炎防治指南进行了更新，我国也于2005年底公布了我国的第一部慢性乙型肝炎防治指南以供国内乙型肝炎防治的临床工作者参考。2007年，AASLD依据循证医学原则对慢性乙型肝炎的临床实践指南(简称AASLD最新指南)进行了较大幅度的修改，使其更具灵活性和实用性。指南提出了各类概念的标准定义，增加了对核苷(酸)类似物原发性无应答的概念及其处理方法，延长了核苷(酸)类似物疗程，修改了治疗终点，提出了对耐药问题处理的一些建议。(一)自然史及转归1.HBV感染的自然史：在慢性HBV感染初期，血清HBV DNA水平较高，HBeAg出现。携带者中的大多数最终会HBeAg转阴性并出现抗-HBe。围产期HBV感染者中，大部分HBeAg阳性患者血清HBV DNA水平高但ALT水平正常。这些患者被认为是处于免疫耐受期。这些患者许多会在以后发展成为ALT水平升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎，ALT水平高的携带者，HBeAg清除率每年平均在812，不过免疫耐受期携带者及免疫受抑者要低得多。HBeAg清除可伴随肝炎的加剧，表现为ALT水平升高。HBeAg自发清除率高的相关因素有年长者、ALT水平高及HBV基因型B(相对C)。HBeAg自发性血清转换后，6780的携带者HBV DNA低或检测不到，ALT水平正常，肝脏活检有轻微或没有坏死性炎症即处于“非活动携带状态”。将近4到20的非活动携带者有一或多次HBeAg逆转。抗HBe持续阳性者，1030在HBeAg血清转换后有ALT升高并有高水平的HBV DNA。差不多10到20的非活动携带者在多年静止后HBV复制重新活动并有肝炎恶化。因此，需要行一系列检测以证实HBsAg阳性、HBeAg阴性携带者是否真的处于“非活动携带状态”，需终生随访以证实是否保持非活动状态。HBeAg的清除，不论是自发性或抗病毒治疗后，可以降低肝脏失代偿的风险并改善生存情况。中高水平的持续HBV复制或HBeAg血清转换后静止一段时间的HBV复制重新活动会导致HBeAg阴性慢性乙肝，后者以HBV DNA水平2，0001U/ml、持续的肝内坏死性炎症为特征。多数HBeAg阴性慢性乙肝患者潜隐着前C区或C启动子区HBV变异。与HBeAg阳性慢性乙肝患者相比，HBeAg阴性慢性乙肝患者倾向于有较低的血清HBV DNA水平(2千2千万vs.20万20亿IU/m1)，并且更有可能出现波动的过程。这些患者年龄较大，且肝病更重，因为HBeAg阴性慢性乙肝出现在慢性HBV感染过程中更晚时期。每年大约0.5的HBsAg携带者HBsAg会清除；多数会出现抗HBs。不过这些人有一半在血清中仍会检测到低水平的HBV DNA。HBsAg清除的携带者预后会得以改善，不过在HBsAg清除数年后仍有HCC报道，尤其是在年龄较大或者在HBsAg清除前已进展到肝硬化者。2.HBV感染者转归及影响因素：年纪较大，ALT高，HBV基因型B(和C比)型感染者自发HBeAg清除率高。年纪较大，HBV DNA水平高，HBV基因C型，合并HCV，HDV或HIV感染，酗酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟者肝硬化发生率高。男性，有家族史，年纪较大，有HBeAg逆转史，肝硬化，HBV基因C型，核心启动子突变，合并HCV感染，酗酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟的患者易发生肝癌。(二)慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标1.目标：慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制HBV复制，延缓肝病进展。最终目标是阻止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生。2.疗效评价：指标包括：ALT复常、HBV DNA水平降低、HBeAg消失伴或不伴抗-HBe阳性，肝脏组织学改善。建议将慢性乙型肝炎抗病毒治疗的应答分为生化应答(BR)，病毒学应答(VR)，或组织学应答(HR)，以及治疗中(on-therapy)或治疗结束后持续(sustained off-therapy)，提出了初治无应答，突破(breakthrough)和复发的标准定义。 3.抗病毒治疗时机：对于乙肝的治疗，最大的问题不是治疗谁，而是什么时候治疗；现在治疗还是监测等到出现指征后再治疗。所有HBV携带者都具有成为治疗对象的可能；目前没有进行治疗的所有慢性乙肝患者都需进行监测，现在没有治疗指征的患者以后可能需要进行治疗：一方面HBV复制情况和/或肝脏疾病活动度及阶段的改变，另一方面可能会有更新更好的治疗药物的出现。 4.抗病毒治疗指征：(1)肝脏疾病的证据 血清HBV DNA升高的同时伴有ALT异常，如出现下列情况，应降低ALT阈值：年龄较大，HBV DNA很高；(2)活动性炎症、中重度肝纤维化或肝硬化；(3)临界患者监测；如果此状态持续，考虑肝组织学检查；(4)其他情况则监测；如以后出现指征或更多有效的治疗药物出现则治疗。 (三)慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略及方案 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：(1)ALT升高2ULN或，且HBV DNA20000IU/ml(1IU/ml5拷贝/m1)的患者的治疗与以前各指南相比无变化。(2)ALT持续正常或轻微升高(2UIN)的患者，由于目前的治疗措施效果差，一般不实施抗病毒治疗。但应考虑肝活组织检查，特别强调40岁以上患者更应该重视肝活检。以前的指南中，肝活组织检查证实有中或重度炎症坏死可实施抗病毒治疗。而AASLD最新指南指出肝活组织检查证实有显著肝纤维化者，也应实施抗病毒治疗。可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定，可优先选用聚乙二醇化干扰素、阿德福韦酯或恩替卡韦()。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：(1)HBV DNA200001U/ml和ALT2ULN者应当考虑抗病毒治疗。与以前的指南相比，AASLD最新指南强调了对于HBV DNA水平较低(2000200001U/m1)、且ALT处正常临界或轻微升高的患者可考虑进行肝活组织检查。以前的指南中，肝活组织检查证实有中或重度炎症坏死，可以实施抗病毒治疗，AASLD最新指南增加了肝活组织检查证实有显著肝纤维化者也需抗病毒治疗。可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素(21)、聚乙二醇化干扰素()、拉米夫定(21)、阿德福韦酯()、恩替卡韦()或替比夫定()，但考虑到长期治疗，应优先选用聚乙二醇化干扰素、阿德福韦酯或恩替卡韦。3.肝硬化患者：AASLD最新指南中，代偿期肝硬化患者，无论患者ALT2ULN还是ALT正常或轻微升高，若血清HBV DNA水平20001U/ml，都应当考虑抗病毒治疗。失代偿期肝硬化患者，建议选用能快速抑制病毒、耐药风险低的药物立即开始治疗，并建议开始即可联合治疗，亦可考虑肝移植。治疗药最好选用核苷(酸)类似物治疗，应当优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦。由于干扰素治疗可能增加肝功能失代偿的风险，仍为普通干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗的禁忌证。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物见表1。 (四)慢性乙型肝炎抗病毒治疗的疗程和治疗终点 有关干扰素类的方案及疗程无明显变化。关于核苷(酸)类似物的疗程，AASLD最新指南对抗病毒治疗的疗程有专门建议，与既往有关指南比较有了较大变化。目前HBeAg阳性慢性乙型肝炎主要治疗终点为HBeAg血清转换，HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗终点尚不明确，此次AASLD最新指南将其定为HBsAg消失，因此，其治疗的疗程也是以HBsAg消失作为停药标准。此外，AASLD最新指南增加了代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化治疗疗程以及接受化疗或免疫抑制剂人群应用抗病毒治疗的疗程等内容。1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎：建议普通干扰素治疗疗程为16周，聚乙二醇化干扰素为48周。核苷(酸)类似物疗程为出现HBeAg血清转换后巩固治疗至少6个月。有资料显示，巩固治疗的时间与治疗后持久应答有关。我国制订的慢性乙型肝炎防治指南中，普通干扰素建议疗程为6个月，并且推荐有应答者可延长疗程至1年或更长以提高疗效。我国指南推荐对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢乙型肝炎时，治疗1年时监测HBV DNA和ALT，如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药，总疗程最少2年。表1 已批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物的比较特点 IFN LAM ADV ETV LLT治疗指征HBeAg(+)、ALT正常 无指征 无指征 无指征 无指征 无指征HBeAg(+)、慢性乙型肝炎 有指征 有指征 有指征 有指征 有指征HBeAg(-)、慢性乙型肝炎 有指征 有指征 有指征 有指征 有指征疗程HBeAg(+)、慢性乙型肝炎 4-12个月 1年 1年 1年 1年HBeAg(-)、慢性乙型肝炎 1年 1年 1年 1年 1年给药途径 皮下注射 口服 口服 口服 口服不良反应 较多 可忽略 潜在肾毒性 可忽略 可忽略耐药率 第1年约20% 第1年无耐药 治疗2年时 治疗2年时 第5年约70% 第5年约29% 1% 约25%治疗费用 高 低 中 高 中以治疗1年的费用计算PegIFN治疗12个月，至少治疗12个月，出现HBeAg抗2HBe血清学转换后至少再巩固治疗6个月。ETV治疗LAM耐药患者的1年资料。因存在较高的耐药率，故不作为首选。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎：干扰素的治疗与既往指南(我国、欧洲和亚太地区指南)一致。AASLD最新指南对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗程建议是“直至出现HBsAg消失”,我国指南建议“疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药，总疗程最少2年半”。以HBeAg消失做为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗终点也是AASLD最新指南的一个重大变化，可以减少停药后病情的复发，最大限度地控制病情进展。目前使用核苷(酸)类似物出现HBsAg消失的比例和时间尚缺少研究资料，该停药建议是否合理还有待于进一步验证。3.乙型肝炎肝硬化：(1)代偿期肝硬化：AASLD最新指南建议对代偿性乙型肝炎肝硬化患者应长期治疗，具体疗程又参考了HBeAg阳性和阴性慢乙型肝炎的疗程。我国指南中对核苷(酸)类似物治疗疗程的建议是“需长期应用”。但国内外均还缺乏循证医学证据来明确其具体疗程。因此，尽管对代偿性肝硬化患者没有强调终生用药，但也不宜过早停药。(2)失代偿期肝硬化：AASLD最新指南建议对失代偿性乙型肝炎肝硬化和肝移植后乙型肝炎再发这两种情形需“终生治疗(Life-long treatment)。2004年美国AASLD指南更新中提到，“失代偿性肝硬化和移植后感染需要长期治疗(Long-termtreatment)”。我国指南的建议是不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。由于失代偿性肝硬化患者常常因病情进展和并发症而死亡，抗病毒治疗有可能延缓疾病的进展，甚至使病情稳定，而停药会导致病情恶化甚至致命，因此，长期治疗是明智的选择，但需要密切监测病情变化及耐药变异等问题。4.特殊人群的治疗疗程：(1)合并HIV感染者：当改变高效抗逆转录病毒治疗(HAART)方案时，不能停用对HBV有效的核苷(酸)类似物，除非患者已经出现HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间(6个月)。(2)接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗的HBV感染高危人群(如高流行区出生者、男性同性性接触者、有注射毒品史者、接受透析治疗者、HIV感染者、妊娠女性、HBV感染者的家庭成员、同居或性接触者)：在启动治疗前应当检测HBsAg，若为阳性则需要同时给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒治疗。对基线HBV DNA20001U/ml(1105拷贝/ml)的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应继续巩固治疗6个月。对基线HBV DNA水平大于20001U/ml的患者，按前面建议的慢性乙型肝炎治疗的疗程使用。我国指南没有具体疗程建议，但建议“应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。”。美国指南的建议可以作为治疗的参考，以减少停药复发和病情的恶化。(3)急性暴发性和病程迁延的急性重度乙型肝炎患者：建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，并持续治疗直至出现HBsAg阴转，但对暴发性急性乙型肝炎接受肝移植患者，抗病毒治疗的疗程根据具体情况决定。(4)肝移植后HBV再发者：美国AASLD新的指南没有对“肝移植HBV再发”的预防和治疗给予建议。我国指南中建议“对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，但理想的疗程有待进一步确定”。 (四)核苷类似物抗HBV治疗的耐药问题及处理 1.几个相关概念：(1)病毒学突破(Virologic breakthrough)：连续治疗过程中、达到病毒学应答后，血清HBV DNA从最低点增加1logl0(10倍)；(2)病毒反弹(Viral rebound)：连续治疗过程中、达到病毒学响应后，血清HBV DNA增加到20，000IU/ml或超过治疗前水平；(3)生化学突破(Biochemical b