实施2010年新版GMP体会和新认识培训.doc

实施2010年新版GMP体会和新认识-穆 一、我公司实施2010年新版GMP进程我公司于2011年着手二期工程生产硬件建设，推进实施GMP认证工作，于2013年8月通过二期工程提取和制剂两车间二条生产线GMP认证，2014年3月11日又通过一期合成原料药和二期粉雾剂三条生产线GMP认证，取得了药品生产GMP证书。目前正在实施二期滴丸剂和新颗粒剂二条生产线设计改造，计划2015年底前通过GMP认证。我公司在实施2010年新版GMP过程中，我们认真学习2010年新版GMP十四章313条内容，多次参加国家、省、市培训，请教省药监GMP认证中心专家，参观吸取省内先进单位经验，又通过我公司上述GMP实施认证过程，使我们对2010年新版GMP的内涵有了较深刻的理解，对2010年新版GMP的认识水平有了大幅提高。下面就谈谈我们对实施2010年新版GMP的新认识和体会。二、我国实施98版与2010年版GMP章节对比 回顾我国依法实施药品GMP历程，自1988年至今，已是24个年头。药品GMP经过1992年、1998年、2010年的三次修订，使我国药品GMP管理水平不断提高。但看国内实施GMP的现状，我们不得不承认欧盟GMP的深入、严谨与细致，在理念上我们还有难以在短时间内缩小的差距。2010年修订版GMP主要参照欧盟EMEA和美国FDA食药局GMP的标准修订。基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容。内容包括：“总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则”等，共14章54小节313条31806字；比98版共14章无分节88条7703字；增加了质量控制与质量保证、委托生产与委托检验 2章。总增加近3倍条款和大量内容。98版与2010年版GMP章节对比序号2010版GMP1998版GMP第1章总则总则第2章质量管理机构与人员第3章机构与人员厂房与设施第4章厂房与设施设备第5章设备物料第6章物料与产品卫生第7章确认与验证验证第8章文件管理文件第9章生产管理生产管理第10章质量控制与质量保证质量管理第11章委托生产与委托检验产品销售与收回第12章产品发运与召回投诉与不良反应报告第13章自检自检第14章附则附则条款数三百一十三条八十八条字数31806字7703字三、2010年修订版GMP新增和强化内容特点1、强调“人员和机构”组织体系的建设：新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对关键人员的要求。比如，对企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对质量受权人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备35年的管理经验。制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。2、强化建立药品“质量管理体系”要求新版GMP非常强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善，明确要求企业建立药品质量管理体系，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的第十章放到“质量保证和质量控制”体系中。3、新增加了第十章“质量控制与质量保证”专门章节 新增加了质量控制实验室管理内容11条新增加了质量保证QA管理38条内容：变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析。细化了供应商的审计和批准（11条）、投诉与不良反应报告（9条）。第一节 质量控制实验室管理217-227（11条）第二节 物料和产品放行228-230（3条）第三节 持续稳定性考察231-239（9条）第四节 变更控制240-246（7条）第五节 偏差处理247-251（5条）第六节 纠正和预防措施252-254（3条）第七节 供应商的审计和批准255-265（11条）第八节 产品质量回顾分析266-268（3条）第九节投诉与不良反应报告269-277（9条）4、强化了软件管理的要求。强调了软件管理方面的质量风险管理以及文件管理的要求，强调文件管理是质量保证系统的基本要素。增强了软件管理的指导性、可操作性。强化建立从管理标准、操作规程、操作记录一整套软件管理系统。5、新增风险管理理念根据科学知识及经验，采用前瞻或回顾的方式，将风险控制管理理念，贯穿至产品整个生命周期。贯穿至药品生产源头供应商、生产过程、验证确认、变更、偏差、直至终端患者使用安全性的全过程。6、强调了生产要求与药品注册的一致性。在多个章节中都强调了生产要求与药品注册的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。7、强调了药品生产与药品监管环节的衔接。在多个章节中强调了药品召回、变更、委托生产、质量回顾、投诉与不良反应与药品监管环节的衔接。规定了一系列报告、备案和审批条款。如：质量回顾报告、投诉与不良反应报告需及时上报药监部门；药品召回、变更、委托生产等需上报药监部门备案和审批。三、学习2010年修订版GMP的体会1、明确的GMP管理目标GMP目的是，通过执行一系列的管理和工作程序，确保在药品生产过程中, 最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混杂、差错等风险，保证持续稳定地生产出符合预期用途和注册要求的药品, 使药品始终保持有效性、可靠性、安全性。2、细化的GMP管理内容GMP管理内容，概括起来主要有硬件(人员、厂房设施、设备、物料与产品)、软件(生产工艺和质量控制文件）两个方面。不论是“硬件”还是“软件” 管理，首先是要制定、建立一系列能够保证药品质量的管理程序、工作程序(质量管理体系)，再按质量管理体系中的各个系统去实施质量控制和管理。3、新增全面质量风险管理理念（1）将硬件分为（人）（机）（料）（环）四大质量风险管理系统：（人）人员与机构管理系统；（环）厂房、设施系统（空调空气净化系统、制水系统、压缩空气系统）；（机）设备系统（料）物料与产品管理系统等，采取从源头到终端（使用点）质量考评，采取沿线追溯的质量控制方法。通过各硬件系统的设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、维护保养、风险分析控制、预警控制、产品质量控制。把将风险管理的理念引入到物料供应商审计、生产管理、验证、质量管理等具体工作中来。（2）将软件分为(（法）（测）二大质量风险控制管理系统：对（法）生产工艺和（测）质量控制两大系统，建立质量风险评估、变更控制、偏差处理、OOS调查处理、CAPA等一系列管理规程，并组织实施。对工艺验证、检验方法验证、厂房设施设备确认等进行风险控制管理。4、强化确认与验证管理手段一切软件、硬件要经过确认与验证。任何操作过程、设备、厂房、公用设施、水质、产品稳定性、检验方法等，都要经过验证。未经验证，一切皆不认可。引入风险评估控制的验证意识。质保、质控和生产部门、技术部门、设备管理部门大部分时间在进行各种验证。一切以确认验证数据说话，一切要经过事前验证并持续验证，甚至认为对验证方法也需验证，对软件系统的有效性、可靠性也需要验证。2010年新版GMP要求，一切需要数据证明你是正确的，凡是能够定量说明的都要数据说话，要完整的数据链。四、如何实施2010年新版GMP管理方面的体会1、硬件实施方面：人员与机构方面：必须建立精悍高效的“人员和机构”运行机制。因为人员是GMP活动中最活跃的因素，也是决定性因素，也是GMP能否实现的根本保证。人是硬件中的硬件，人员是人、机、料、法、环、测GMP管理的核心和关键。厂区规划、厂房设施环境、设备方面：关键是设计确认要精耕细作。先制订设计规划，再根据产品生产工艺，按GMP要求制订产能、质量、洁净厂房、设施、环境、设备、生产线、布局图纸等URS，并经风险评估确认。再严格按照洁净厂房等URS施工规范进行施工,一般均能达到和符合GMP的要求。2、软件实施方面：软件文件管理是质量保证体系基本要素,也是GMP实施的关键重点。要在精悍的组织机构下建立和完善质量保证体系，形成符合GMP规范化要求的：人员、物料、设备、工艺技术、质量、验证等管理文件，然后强化培训工作。通过培训使员工明确实施GMP的目的和意义，提高对GMP的认识水平，掌握GMP实施的具体要求，使各岗位、各工序按规范程序运行和操作。GMP软件系统构成按其性质可分为标准、规程和记录3大部分。标准包括: 技术标准、管理标准、工作标准;规程包括：工艺、操作、检验等记录包括: 生产管理记录、质量管理记录、工程/维修记录、仓储记录、组织与人员记录等。3、实施GMP的六大管理系统： 生产管理系统, 技术管理系统, 物料管理系统 质量管理系统, 设备维修系统 验证管理系统。这六大管理系统主线相互交织形成一个GMP实施网络，对网络的每个网结，建立相关的“管理标准”、“标准操作程序”(SOP)和相应的“记录”予以支持。通过“管理标准”和“操作程序SOP”将生产、质量、技术、物料、验证、设备6大系统有机的联系起来。管理标准用操作SOP来规范，记录按操作SOP来填写，形成一个完整的GMP管理网络。实行“双检查”制度，做到“事事有人管、事事有标准、事事有记录、事事有检查”，以达到GMP的要求，确保药品的生产质量。4、实施GMP管理的三项控制重点在GMP实施过程中，应充分体现药品生产全过程的质量控制措施，努力提高质量保证能力，质量管理体系的有效运作要突出GMP管理的三项控制重点和目标：杜绝人为差错、防止交叉污染和混杂污染。五、新版GMP认证现场检查侧重点的体会2010版修订药品GMP是“怎么做”的规范，GMP认证检查重点是“做什么”， 重点检查GMP管理标准和操作规程的有效性。（一）软件检查重点：要求标准适用性最大化，要具体明确，要可操作，允许逐步升级完善。重点检查软件实施过程和结果的注册一致性、真实性、有效性。1、重点检查质量保证体系：除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品召回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细的检查外，还会着重考核生产与质量人员的资质资历、培训情况。重点考核生产过程目标质量控制情况。重点检查生产过程清场清洁及清洁验证情况。2、重点检查风险管理程序：注重预防，注重厂房、设备、产品生命周期、生产过程中可能发生的（变更、偏差等）各种异常情况是否实施风险管理程序控制？是否能找出原因和隐患？是否制定了纠偏和预防措施或应急预案。对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，要求每年进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，应及时纠偏，并采取预防措施。对于制水系统、压缩空气系统，除了每年质量回顾和趋势分析外，还必须制定预警措施，以便及时发现问题。对于每一个文件，都要求制定如出现异常情况如何处理的预案。（二）重点检查硬件建设到位：强调要高标准的硬件到位，目的是有效遏止人为差错。2010年新版GMP认为高标准的硬件，是能够避免人员违规操作的保证。不接受“硬件不足，软件支持”的说法，认为人总会有惰性和随意性，总会犯错的，很难杜绝。比如微生物室的传递窗，如果文件规定传递物品时开启紫外消毒15分钟，但没配备自动控制计时开关，那操作人员就可能放进去，不足15分钟取出。比如空调控制系统，洁净区的压差及温湿度控制，仅靠生产车间人员定期或不定期检查是不够的，必须有超标报警装置，并有监控整个系统的中控系统。（三）关注细节如洁净区电话线太长，易积尘，不易清洁，应换成无绳电话；又如仓库的窗户是否有防止阳光照射的措施，仓库布局是否会影响气流的微循环环境，温湿度计的放置位置和个数是否具有代表性；防虫鼠措施等。对于重点岗位，如现场操作天平，从调节泡眼水平、校正以及人员的操作等，判断是否规范，是否存在隐患。（四）关注人员卫生和安全保护问题充分体现“以人为本”的思想。如人员洗手消毒更衣SOP? 劳保用品穿戴使用周期? 清洗周期?如安全门在紧急情况时能否打开？是否明显的状态标志？又如使用激光打印机，应有罩子罩住打印头，避免人员碰到打印头，酿成安全事故。产尘间劳动保护措施及操作人员执行情况。（五）关注标准对照品试剂效期问题1、标准对照品有效期问题从中检所购买的对照品不提供分析报告书、使用期限、贮存条件。而2010版修订对于对照品的管理很严格、具体明确。避免了由对照品质量影响检验结果问题。2、外购试剂及自配制试剂的效期问题以往，外购试剂生产厂家大部分均未标明使用期限，则随意规定使用期限5年、10年；自配制滴定液一般规定3个月；自配制试液一般规定6个月等。2010版修订的试剂规定均需标明使用期限。对于开瓶的试剂要求做好开瓶记录，并重新规定使用期限。对自配制试剂，2010版修订要求其效期必须根据验证结果来确认，而不能随意规定。（六）关注验证与确认问题以往，大部分验证确认只是做一些形式上的工作，编写出验证确认方案报告，以应付检查。2010版修订对软件验证和硬件确认的要求，更严更细更具体，还增加了验证确认的范围由风险评估确定的要求。除了对生产工艺、设备、制水系统、空调系统等要求必须进行验证确认外，对清洁验证要求更明确、更具体。如称量间或周转容器的每一个清洁程序、清洁有效期、更换品种、更换规格、阳性对照间操作不同菌种，都要进行清洁验证，并要求清洁验证方案规定具体的取样位置，以确认清洁程序的清洁效果。（七）关注偏差处理2010版修订认为，只要与文件所规定的条件所不符的都为偏差。所有的偏差都应调查清楚，并采取纠正和预防措施。在确认对产品质量没有影响后，方可放行成品。QA每年度还应对偏差情况进行汇总和分析，作为员工培训的一项重要内容。吸取教训，积累经验，以预防同样偏差再次发生。（八）关注变更控制2010版修订认为，变更都是带有主观性的，是我们想做的，是为改进或提高产品质量而提出的变更。对所有影响产品质量的变更，应对其安全性、环保性以及是否需要验证等进行全面风险分析评估，确认与环保或法规方面是否有冲突，最终由质量部门审批后，才能实施。紧急变更如生产现场需紧急更换设备配件，应在文件里明确规定。但如使用不同厂家质量的重要配件，还应进行同步验证。（九）关注质量回顾分析2010版修订要求对所有的产品、供应商、原辅料、偏差、用户投诉、制水系统、压缩空气系统等的质量情况都应进行年度回顾、趋势分析和评价，如发现问题，应采取纠偏和预防措施。（十）关注超标（OOS）及超常（OOT）检验结果处理2010版修订认为生产过程出现的偏移应做偏差处理，而检验结果超出标准范围应做超标处理。超常检验结果是指检验结果虽符合规定，但超历史检测警戒线。超标及超常检验结果均应调查处理确认，及时采取纠偏和预防措施。2010版修订对于OOS的程序，超标后如何进行管理、调查、记录、是否复验及最终评价等均要求有详细的描述，并由此来评价检验结果的可靠性。六、提高实施2010年新版GMP必要性的认识（一）GMP法规的強制性1、法令強制：2011年1月1日卫生部第 79 号令，药品生产质量管理规范(GMP, 2010年修订)自2011年3月