膵癌術前化学療法としてのGemcitabine+ S-1 療法(GS 療法) の第II 相臨床試験(Prep-01) 試験実施計画書.doc

膵癌術前化学療法Gemcitabine+S-1療法（GS療法）第II相臨床試験（Prep-01）試験実施計画書研究代表者：海野倫明膵癌術前治療研究会980-8574宮城県仙台市青葉区星陵町1-1東北大学消化器外科TEL番号：022-717-7208FAX番号：022-717-7209E-mail：prepsurg1.med.tohoku.ac.jp研究事務局 ：元井冬彦乙供茂東北大学病院肝胆膵外科980-8574宮城県仙台市青葉区星陵町1-1TEL番号：022-717-7208FAX番号：022-717-7209E-mail：prepsurg1.med.tohoku.ac.jp2010年5月26日 初版第1-1版2010年6月 5 日 修正第1-2版2010年8月9日 修正第1-3版0. 概要0.1臨床試験課題名膵癌術前化学療法GS（Gemcitabine+S-1）療法第II相臨床試験0.2目的膵癌対術前化学療法GS（Gemcitabine+S-1）療法有効性安全性検討。Primary endpoint（主要評価項目）： 2年生存率Secondary endpoint（副次評価項目）：薬物有害反応（副作用）切除率、癌遺残度、節転移率、組織学的効果、無再発生存期間、腫瘍、治療薬容量強度0.3対象症例以下適格基準満、除外基準該当症例登録適格例。）組織診細胞診通常型膵癌（浸潤性膵管癌）診断）遠隔転移有）肉眼的癌遺残（R0, 1）切除可能判断）病巣摘除必要根治手術（膵頭切除、尾側膵切除、膵全摘）耐術可能）初回治療例）PS(ECOG分類)01症例）主要臓器（骨髄肝腎肺等）機能保持症例 白血球数：3,500/mm3以上、12,000/mm3未満 好中球数：2,000/mm3以上 血色素量：9.0g/dl以上 血小板数：100,000/mm3以上 総：2.0 mg/dL以下閉塞性黄疸対減黄術受症例3.0 mg/dL以下。 ASTALT値：150 U/L以下 ：1.2mg/dl以下 ：60mL/min以上（Cockcroft-Gault式*推定可、実測値場合実測値適格基準用）*: 男性Ccr = 体重(140-年齢)/(72) 女性Ccr = 体重(140-年齢)/(72)0.85）経口摂取可能症例）本試験被験者本人文書同意得症例10）20歳以上成年者本試験同意得十分判断力0.4試験多施設共同第相試験切除可能膵癌、20歳以上、PS 0-1、初回治療例文書説明同意取得、登録術前補助化学療法GS療法2（8週間超）手術以下全満症例 R0切除R1切除 切除後CEA,CA19-9正常値2.5倍未満 腹腔洗浄細胞診陰性 M0以下満症例 R2切除非切除 CEA,CA19-9正常値2.5倍以上 腹腔洗浄細胞診陽性 M1術後補助化学療法GEM6（24週間超）治療完了/経過観察治療中止/後治療規定0.5治療方法【 術前補助化学療法 】GEM2週投与1週休薬、S-1GEM投与日7日間、朝夕食後1日2回経口投与原則、8週間以内合計GEM 4回投与、TS-1 4週間内服目標、8週間以内投与回数目標達場合試験中止手術行。S-1GEM投与当日夕食後内服、GEM投与8日目朝食後内服行。【 術後補助化学療法 】GEM術後補助化学療法行。GEM 1,000 mg/m2/week3週間投薬1週間休薬、計18回投薬行。GEM24週間完了、24週間超行。0.6 予定症例数試験期間目標症例数：80例試験期間：4年（2010年10月1日2014年9月30日）登録期間：2年（2010年10月1日2012年9月30日）追跡期間：登録終了後2年（2011年10月1日2013年9月30日）目次0. 概要20.1臨床試験課題名20.2目的20.3対象症例20.4試験30.5治療方法40.6予定症例数試験期間4試験目的8背景試験計画根拠82.1対象疾患背景82.2対象対標準治療82.3Gemcitabine(GEM)92.4S-192.5Gemcitabine + S-1併用療法（GS療法）92.6術前化学療法103患者選択規準113.1適格規準113.2除外規準124倫理的事項134.1患者保護134.2同意取得134.3説明事項134.4保護患者識別144.5遵守144.6施設試験審査委員会（IRB）倫理審査委員会承認144.7内容変更145登録165.1同意取得165.2登録手順166治療計画治療変更規準176.1薬剤情報176.2本試験流186.3術前補助化学療法（GS療法）186.4膵切除術236.5術後補助化学療法（Gemcitabine単独療法）246.6試験治療中止規準276.7併用禁止薬及併用禁止療法286.8併用可能薬286.9中止時対応286.10 後治療297予想副作用308観察検査調査項目時期328.1患者背景因子（登録時治療前調査項目）328.2登録前検査観察項目328.3術前補助化学療法（GS療法）中検査観察項目328.4周術期観察項目338.5術後補助化学療法中検査観察項目358.6試験治療中止時検査観察項目358.7膵切除後再発評価368.8安全性検査観察項目369有害事象発生時対応報告389.1有害事象発生時対応389.2重篤有害事象発生時対応3810評価項目4010.1評価項目4010.2評価基準4011統計学的事項4411.1解析対象集団4411.2 予定症例数設定根拠4411.3 本研究意義4511.4 付随研究4612試験中止中断終了4712.1 研究一部全体中止中断4712.2 研究終了4713監査4814研究組織4915参考文献51試験目的膵癌対術前化学療法GS（Gemcitabine+S-1）療法有効性安全性検討。Primary endpoint（主要評価項目）： 2年生存率Secondary endpoint（副次評価項目）： 薬物有害反応（副作用）（発現重症度）切除率、癌遺残度、節転移率、組織学的効果、無再発生存期間、腫瘍、治療薬容量強度（dose intensity）背景試験計画根拠2.1対象疾患背景膵癌代表的難治性癌、5年生存率約5%推測1)2)。、2004年膵癌死亡率数約22,000人、我国癌死第5位3)。膵腫瘍組織学的、外分泌腫瘍内分泌腫瘍分、更外分泌腫瘍嚢胞腫瘍、膵管内腫瘍、異型過形成及上皮内癌、浸潤性膵管癌、腺房細胞腫瘍細分。組織学分類膵癌約90%浸潤性膵管癌、中最頻度高組織型管状腺癌。膵癌患者、自覚症状黄疸、腹痛背部痛、食欲不振、消化管出血、体重減少、膵癌特異的症状、画像診断進歩現在、早期診断困難。膵癌患者生存率不良原因、多患者腹痛、黄疸、糖尿病増悪契機切除不能進行癌状態診断、治癒切除行患者術後早期再発多考。、膵癌生存期間延、放射線療法化学療法非手術療法発展必須、十分治療効果有療法現状。2.2対象対標準治療膵癌対長期生存可能治療法外科的切除、治療対象依然進行癌大多数、切除後高頻度再発来、長期生存得難現状。欧州報告複数術後補助療法化比較試験（ESPAC-1, 3, CONKO-001）、術後補助化学療法術後延命寄与明、結果受、本邦膵癌診療、術後補助化学療法推奨。本邦、術後補助化学療法化比較試験（厚労省小菅班）行、CONKO-001結果類似。現時点、切除可能膵癌対標準治療、切除術後補助化学療法形成考、以下幾点更検討点。1) 標準治療行場合2年生存率47.5%（CONKO-001）過、満足。2)術後補助化学療法至適投与期間不明（3月（小菅班）充分、6月（CONKO-001）必要、以上期間必要？）。3)放射線化学療法標準米国意見相違結論出。4)本邦保険承認S1位置（同等、併用、再発後二次治療用）確立。2.3Gemcitabine(GEM)（日本株式会社：商品名）代謝拮抗剤分類抗癌剤、細胞内三酸化物代謝、DNA合成阻害。、三酸化物濃度細胞内長時間維持、固形癌対強殺細胞作用示4)6)。現在、進行膵癌対第一選択抗癌剤世界中広用、本邦、第相試験実施、膵癌対適応2001年4月追加承認（奏効率18.2% 2/11）。膵癌他、非小細胞肺癌、胆道癌、尿路上皮癌、手術不能又再発乳癌保険適応承認。2.4S-1S-1（大鵬薬品工業株式会社：商品名）S-1、5-FU配合、経口抗癌剤、5-FU血中濃度高抗腫瘍効果増強、付随起消化管毒性軽減目的開発7)9)。S-1臨床試験1993年本邦開始、胃癌46.5%、結腸直腸癌32.6%、頭頸部癌34.1%、非小細胞肺癌（未治療例）18.2%10)14)、手術不能又再発乳癌21.8%奏効率報告15)、各対適応承認、単剤併用療法一般治療使用。膵癌関、遠隔転移有進行膵癌対象前期第相試験、奏効率21.1%（4/19）、TTP77日、MST169日16)、後期第相試験、奏効率37.5%（15/40）、TTP 113日、MST 281日（第相合計：奏効率32.2%（19/59）17)得、2006年8月追加承認。、2007年8月胆道癌効能追加。2.5Gemcitabine + S-1併用療法（GS療法）S-1代謝物5-FU異経路DNA合成阻害、及相乗効果有前臨床試験知18)、既多第相試験膵癌対5-FU併用療法安全性、比較的良好奏効割合（10-20）生存期間（中央値：7-10月）報告1920)。、S-1同作用機序有DIF製剤（Dihydropyrimidine dehydrogenase Inhibitory Fluoropyrimidine）UFT併用療法第相試験報告2報報告、奏効率33%及22.7%、MST 11月及5.8月21) 22)。一方、S-1併用療法（GS療法）、国立中央病院中心、2003年9月Phase/試験検討。1,000mg/m2day1, day8投与、TS-180mg/m2day1day14連日投与、21日1繰返、第相試験55例登録。治療前起因皮疹試験参加中止1例除54例解析、奏効率44%（24/54）、無増悪生存期間中央値（PFS） 5.9月、生存期間中央値（MST） 10.1月、1年生存率 33.0% 得23)。現在、切除不能進行膵癌（局所進行又転移性）対GEM療法 / TS-1療法 / GEM+S-1併用療法第相無作為化比較試験（GEST）進行中、結果次第GEM+S-1併用療法局所進行膵癌標準療法成得可能性。2.6 術前化学療法膵癌切除成績不良、術前化学放射線療法化学療法施行、後切除方法提唱。術前治療、癌進行度下（down-staging）、切除率上、癌細胞術中遺残撒布機会減少得。、術前治療中遠隔転移診断得場合、術前治療全奏効場合、開腹手術回避可能性（膵癌診療2009年版）。術前治療、他癌腫既確立治療戦略定着。乳、術前化学療法利点乳房温存率向上、化学療法感受性知予後予測37,38）。術後化学療法同生存率改善認、術後化学療法適応場合術前化学療法考慮（乳癌診療）。食道癌、術前化学療法切除切除術後補助化学療法無作為比較試験（JCOG9907）行、術前化学療法（5FU+CDDP）有意生存期間延長示。膵癌領域、Palmer切除可能診断膵癌対、術前化学療法群群行化第II相比較試験行、切除率生存率後者勝報告。欧州中心前向研究報告、有望可能性、術前化学療法関知見十分蓄積言難。生存期間延長効果現時点確立、前向研究検証必要。3患者選択規準以下適格規準満、除外規準該当症例登録適格例。3.1適格規準）組織診細胞診通常型膵癌（浸潤性膵管癌）診断治療前診断時点、浸潤性膵管癌確定、登録時点通常型膵癌判断適格、後除外基準満場合除外。浸潤性膵管癌、膵癌取扱規約第6版定義、乳頭腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、腺扁平上皮癌、粘液癌、退形成膵癌。）遠隔転移有腹腔洗浄細胞診陽性場合、遠隔転移（膵癌取扱規約 第版）。）肉眼的癌遺残（R0, 1）切除可能判断UICC TNM分類、T1-3, stage IAIIB症例腫瘍膵臓内限局、膵外（十二指腸後方組織前方被膜膵外神経叢）進展、腹腔動脈幹上腸間膜動脈浸潤。腹腔動脈幹上腸間膜動脈浸潤画像診断、周径1/2以上接触狭窄像診断根拠。尾側膵切除腹腔動脈合併切除R0,1切除可能、適格。NCCN guideline、potentially resectableborderline resectable症例上腸間膜動脈接触、周径1/2未満接触。門脈上腸間膜静脈開存、狭窄閉塞合併切除再建可能。上記cine-imaging MD-CT病期診断。）病巣摘除必要根治手術（膵頭切除、尾側膵切除、膵全摘）耐術可能）初回治療例）PS(ECOG分類)01症例）主要臓器（骨髄肝腎肺等）機能保持症例（登録前14日以内検査値、以下基準満。） 白血球数：3,500/mm3以上、12,000/mm3未満 好中球数：2,000/mm3以上 血色素量：9.0g/dl以上 血小板数：100,000/mm3以上 総：2.0 mg/dL以下 閉塞性黄疸対減黄術受症例3.0 mg/dL以下。 ASTALT値：150 U/L以下 ：1.2mg/dl以下 ：60mL/min以上（Cockcroft-Gault式*推定可、実測値場合実測値適格基準用）*: 男性Ccr = 体重(140-年齢)/(72) 女性Ccr = 体重(140-年齢)/(72)0.85）経口摂取可能症例10）本試験被験者本人文書同意得症例11）20歳以上成年者本試験同意得十分判断力3.2除外規準）肺線維症間質性肺炎有症例）浸潤性膵管癌以外膵腫瘍（漿液性嚢胞腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞腫瘍、内分泌腫瘍、他分化方向不明腫瘍（solid-pseudopapillary tumor）登録時点、通常型膵癌判断、切除標本検索浸潤性膵管癌以外膵腫瘍確定場合、除外。）遠隔転移認）切除時肉眼的癌遺残予想）根治手術耐術困難）化学療法放射線化学療法抗腫瘍治療既施行症例）活動性重複癌*有同時性重複癌無病期間年以内維持性重複癌。但、上皮内癌粘膜内癌含。）活動性感染症有（発熱38.0 以上）、使用症例10）妊娠中、妊娠可能性11）未成年者（20歳未満）12）本試験同意得十分判断力有13）他主治医本試験安全実施不適当判断4倫理的事項4.1患者保護本試験関係研究者宣言（2000年10月修正）及厚生労働省臨床試験関倫理指針（平成20年7月31日全部改正）倫理的原則遵守、験者人権、福祉安全最大限確保。4.2同意取得主治医被験者登録前、施設試験審査委員会（IRB）倫理審査委員会承認得同意説明文書用下記（1）（11）項目十分説明行。被験者対質問機会試験参加否判断十分時間与（必要応説明日翌日以降同意得）被験者本試験内容十分理解確認後、被験者本人自由意思試験参加同意文書取得。主治医記名捺印署名同意説明文書写被験者速手渡。同意文書原本保存。4.3説明事項(1)病名病状、病期、推測予後関説明(2)本試験臨床試験(3)本試験根拠（意義、必要性、目的）(4)試験方法治療内容薬品名、投与法、投与量、治療周期、試験全体展開(5)予想効果副作用(6)費用負担補償治療費用保険制度、健康被害生場合補償一般診療対処準、一般診療同様説明(7)代替治療有無内容(8)病歴直接閲覧、二次利用(9)同意拒否同意撤回試験先立同意拒否自由、一旦同意後同意撤回自由、不当診療上不利益受(10)人権保護氏名個人情報守秘最大限度努力払(11)質問自由担当医連絡先、試験研究責任者、研究代表者（事務局）連絡先文書知、試験治療内容自由質問説明4.4保護患者識別被験者氏名参加施設研究事務局知。登録患者同定照合、患者ID、年齢用、患者名第三者患者識別情報研究事務局登録。施設、研究事務局間患者、紙、電子媒体如何、症例登録除、原則郵送直接手渡原則。4.5遵守本試験参加研究者患者安全人権損限本研究実施計画書遵守。4.6施設試験審査委員会（IRB）倫理審査委員会承認本試験参加際、本研究実施計画書患者説明文書各施設IRB倫理審査委員会承認。IRB倫理審査委員会承認得場合、各施設研究責任者承認書研究事務局送付。承認書原本当該施設保管、研究事務局保管。各施設1例目登録IRB倫理審査委員会承認書事務局FAX送付。4.7内容変更(1)内容変更区分内容変更際、変更内容実行先立改定申請効果安全性評価委員会提出承認得。内容変更改正改訂2種類分取扱、改正改訂区別効果安全性評価委員長行。内容変更該当補足説明追加区別。改正試験参加患者危険増大可能性、試験primary endpoint関連部分的変更。改訂試験参加患者危険増大可能生、試験primary endpoint関連変更。/覚書内容変更、文面解釈上統一、特注意喚起目的、研究代表者/研究事務局試験関係者配布補足説明。(2)改正/改訂時施設IRB倫理審査委員会承認試験中効果安全性評価委員承認得本研究実施計画書患者説明文書改正場合、改正本研究実施計画書患者説明文書各施設IRB倫理審査委員会承認。内容変更改正改訂場合、各施設IRB倫理審査委員会承認審査必要否各施設取決従。改正対IRB倫理審査委員会承認得場合、各施設研究責任者承認書研究事務局送付。承認書原本施設保管、研究事務局保管。5登録5.1同意取得責任医師分担医師、試験開始先立、手順従作成同意説明文書用、被験者説明、試験参加自由意思同意文書得。同意得際、被験者試験参加否判断十分時間質問機会設、質問十分答。説明責任医師分担医師被験者、同意文書記名捺印署名、各自日付記入。協力者、被験者補足的説明行場合、責任医師分担医師、協力者同意文書記名捺印署名、日付記入。同意文書写説明文書被験者渡、同意文書原本実施医療機関保存。5.2登録手順対象患者適格規準見、除外規準該当確認、登録適格性確認票必要事項記入上、試験事務局登録適格性確認票FAX送信。患者登録連絡先受付時間膵癌術前治療研究会事務局TEL：022-717-7205, 022-717-7208FAX：022-717-7209平日917時（祝祭日、土曜日曜、年末年始受付）患者選択規準関問合先膵癌術前治療研究会事務局（元井冬彦）TEL：022-717-7205, 022-717-7208FAX：022-717-72096治療計画治療変更規準6.1薬剤情報試験薬詳細取扱関、最新添付文書別途参照。本試験使用試験薬下記。6.1.1(GEM)一般名塩酸塩略号GEM構造式商品名注射用（日本株式会社）剤型200mg1g含量1中塩酸塩含有量228mg1140mg保存条件室温保存6.1.2配合剤顆粒剤(TS-1)一般名配合剤顆粒剤略号TS-1構造式商品名配合T20配合顆粒T20（大鵬薬品工業）配合T25配合顆粒T25（大鵬薬品工業）剤型硬剤 / 顆粒剤硬剤 / 顆粒剤含量1顆粒中/各含有量20 mg5。8 mg19。6 mg25 mg7。25 mg24。5 mg保存条件室温保存6.2本試験流R0,1切除術後TM2.5ULCY(-), M0切除術後補助化学療法GEM単独療法（24週間）術前補助化学療法GS療法（8週間越）説明同意取得登録切除可能膵癌診断切除可能膵癌診断、適格基準満、除外基準該当症例登録適格例。登録適格例対文書説明同意取得行、登録行後週間以内治療開始。治療術前補助化学療法、Gemcitabine + TS-1 併用療法（GS療法）行後、切除行。CY(-), M0, R0,1切除病理組織学的検索確認症例対、切除術週間後週間以内CEA, CA19-9測定。切除後CEA, CA19-9正常上限値2.5倍未満（CEA12.5ng/ml, CA19-992.5 U/ml）症例対、術後12週間以内術後補助化学療法GEM単独療法行。、以下場合試験中止。試験中止場合後治療規定。試験治療開始後切除不能判断場合。切除R2切除非切除場合。術後8週間以内測定CEA, CA19-9正常上限値2.5倍以上場合。*切除術後CEA, CA19-9値週間以内複数回測定場合、最低値正常上限値2.5倍未満満、試験治療継続。*治療前CA19-9値検出感度以下（2U/ml）場合、抗原陰性可能性高、場合DUPAN-II腫瘍用。DUPAN-II（正常上限値150 =U/ml）用場合、切除術週間後8週以内測定、正常上限値2.5倍未満（375 U/ml）確認。6.3術前補助化学療法（GS療法）6.3.1 投与GEM2週投与1週休薬、S-1GEM投与日7日間、朝夕食後1日2回経口投与原則、8週間以内合計GEM 4回投与、S-1 4週間内服目標、8週間以内投与回数目標達場合試験中止手術行。試験治療中止基準該当場合試験中止。S-1GEM投与当日夕食後内服、GEM投与8日目朝食後内服行。患者祭日都合GEM規定投与行場合、前後1日範囲投与日変更。場合、次回投与変更延期。試験開始後1週間毎検査行、投与継続基準満場合、GEMS-1投与中止、1週間後再度検査行。GS療法標準的投与Day1 8 15 22 29 36 43 50 57 63S-1手術GEMDay1夕 15朝 22夕36朝S-1最終内服日1-6週間以内6.3.2 投与量投与方法GEM1回1,000mg/m2生食100ml溶解30分点滴静注投与。GEM投与量、体表面積算出量前後100mg範囲内。S-1体表面積合投与量(表6-1)GEM投与日夕方朝夕食後1日2回、7日間連日経口投与。GEM有害事象減量基準達場合、次回投与800mg/m2減量。S-1増量減量行。表6-1TS-11日投与量体表面積TS-1投与量（相当量）1.25m2未満1.25m2以上1.5m2未満1.5m2以上 60mg/日80mg/日100mg/日1日量TS-1投与量60mg場合朝40mg 夕20mg分割投与。6.3.3 試験開始規準試験開始前日当日表6-2満確認、試験開始可能判断場合、治療薬投与開始。基準一満場合試験開始、後臨床検査値症状回復開始。表6-2試験開始基準項目試験開始基準白血球数3,500/mm3以上好中球数2,000/mm3以上血小板数100,000/mm3以上AST (GOT)150 U/L以下ALT (GPT)150 U/L以下総3.0 mg/dL以下基準血清1.2 mg/dL以下下痢、口内炎Grade 1以下皮疹Grade 1以下好中球数2,000/mm3未満（原則1,500/mm3以上）、白血球数3,500/mm3以上場合、担当医判断試験開始良。閉塞性黄疸対減黄術受症例3.0 mg/dL以下。上記以外有害事象関、担当医判断試験開始延期良。6.3.4 投与継続規準2回目以降GEM投与当日、表6-3投与継続規準満確認。規準満1週間投与延期。GEM行TS-1内服行、GEMTS-1延期。延期1週間後再度診察検査行、投与継続規準満、GEM投与1週目再開。、3週続継続規準満場合（最終GEM投与日21日目検査継続規準満場合）、GS療法中止、中止決定日1-6週間以内手術行。場合試験中止。GS期間8週間超規定。表6-3投与継続規準項目試験開始規準白血球数2,000/mm3以上(Grade 2以下)好中球数1,000/mm3以上(Grade 2以下) 血小板数70,000/mm3以上血清1.5 mg/dL未満非血液毒性Grade 2以下好中球数1,000/mm3下回値、白血球数2,000/mm3以上場合担当医判断投与継続可。白血球数2,000/mm3下回値、好中球数1,000/mm3以上場合担当医判断投与継続可。上記以外有害事象関、担当医判断投与延期良。GS療法投与例1)GEM 2回目、Grade 3骨髄抑制投与、1週間後回復。後順調経過GEM 4回、S-1 4週間投与行。8週間Day1 8 15 22 29 36 43 50 57 63GEM手術S-1S-1最終内服日1-6週間以内Day1夕8朝 15夕 29朝 36夕 43朝例2）GEM投与1週間後必Grade 3骨髄抑制起、隔週投与。7週間投与終了。8週間Day1 8 15 22 29 36 43 50 57 63手術GEMDay1夕 8朝14夕 22朝 29夕 35朝 43夕 50朝S-1S-1最終内服日1-6週間以内例3）GEM投与Grade 3骨髄抑制長期継続、GEM 1回、S-1 1週投与8週間経過、GS療法中止手術移行。Day57血液毒性改善GEM投与行。8週間Day1 8 15 22 29 36 43 50 57 63GEM手術S-1GS療法中止決定日(場合Day22)1-6週間以内6.3.5 減量基準表6-4減量基準該当有害事象(血液毒性Grade 4、非血液毒性Grade 3)認症例対、次回投与行場合、GEM 800mg/m2減量行。S-1減量行。GEM減量1段階、減量後再増量行。表6-4減量基準有害事象発現時対応方法血液毒性Grade対応方法1, 2 投与継続 (血小板数70,000/mm3以上投与継続可)3Grade 2以下回復投与延期血小板数5,0000/mm3以上、70,000/mm3未満場合、70,000/mm3以上回復投与延期4Grade 2以下回復投与延期血小板数50,000/mm3未満場合、70,000/mm3以上回復投与延期次回投与時GEM減量行非血液毒性Grade対応方法1, 2適切支持療法行、投与継続。3適切支持療法行、Grade 2以下回復投与延期。次回投与時減量行。 4試験治療中止、適切支持療法行。例4）Day8採血Grade3血液毒性出現延期。Day15継続基準満GEM、S-1投与。Da22Grade4血液毒性出現延期。Day29継続基準満、GEM1000 mg/m2800 mg/m2減量投与(S-1減量行)。後有害事象出現手術移行。8週間Day1 8 15 22 29 36 43 50 57 63GEM1000mg/m2800mg/m2800mg/m2手術1000mg/m2Day1夕 8朝14夕 22朝 29夕 43夕S-1最終内服日1-6週間以内S-16.4膵切除術前補助化学療法GS療法行後、以下規準全満症例膵切除術施行。満場合試験中止、試験中止場合後治療規定。6.4.1 膵切除適応）GS療法終了時点画像所見上遠隔転移伴症例）開腹時、遠隔転移（肝転移腹膜播種）認症例開腹時肝腹膜転移腹水細胞診（洗浄細胞診）陽性確認。開腹時洗浄細胞診（腹腔内生理食塩水100ml注入混和50ml採取）行検索（膵癌取扱規約第6版）。癌細胞陽性意義議論非切除条件、担当医判断手術行。但、切除場合中止、後治療規定。所属節、郭清可能範囲内節遠隔節（例、大動脈周囲節）術中迅速病理検査結果、癌細胞陽性場合、本研究治療成績不明、非切除条件、担当医判断手術行。但、切除場合中止、後治療規定。）術前評価R0, 1（肉眼的癌遺残）手術行判断症例）心機能肝機能腎機能耐術可能症例6.4.2 膵切除行時期最終抗癌剤投与日（TS1内服日）、1-6週後根治手術予定。（最終抗癌剤投与2-4週後手術行望。）以降場合、理由明記。胆道閉塞理由手術延期余儀場合、最終抗癌剤投与日8週後手術行場合、試験治療継続、脱落症例。最終抗癌剤投与日週超、適格性回復時間要場合、治療担当医、手術安全性担保判断場合、試験治療中止、以後治療担当医判断委。6.4.2 膵切除術式肉眼的癌遺残（R2）避、組織学的癌遺残手術（R0切除）目指手術行。1)膵頭