普卢利沙星片治疗细菌感染随机对照.doc

普卢利沙星片治疗细菌性感染随机对照期临床研究临床研究组长单位：负 责 人：联系电话：临床研究参加单位：临床试验统计单位： 申 办 单 位： 申办单位联系人：联 系 电 话：设 计 日 期：计划研究时间： 一 背景普卢利沙星是*新药公司与明治制果公司共同进行开发研制的喹诺酮类广谱抗菌药。2002年10月8日由*新药公司和明治制果公司共同在*上市，商品名分别为Quisnon tablets 100和Sword tablets 100， 普卢利沙星对G+ 和G-均显示良好的抗菌效果。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、粘液沙雷菌、绿脓杆菌的MIC80值分别为：0.5 g/ml、 2g/ml、4g/ml、0.25g/ml、2g/ml；对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌的MIC80值均低于0.06g/ml,其短期杀灭绿脓杆菌的效果比环丙沙星、格替沙星、左氧氟沙星、托氟沙星、氟罗沙星强。对由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌等导致的慢性支气管炎急性恶化的临床效果与环丙沙星相当。研制的普卢利沙星片已完成制剂工艺、结构确证、质量分析、临床前药理、毒理研究等各项试验，国家食品药品监督管理局现已批准该药作为化学药品注册分类第3.1类新药进行临床研究，批准文号：。现以临床研究组长单位，由为临床研究参加单位进行多中心临床观察。二、 试验目的以盐酸左氧氟沙星片为对照，评价浙江京新药业股份有限公司研制的普卢利沙星片治疗急性轻、中度细菌性感染的有效性和安全性。三、 研究计划及病例分配本药属化学药品注册分类第3.1类，按药品注册管理办法和抗菌药物临床研究指导原则采用随机盲法进行前瞻性、平行对照、多中心同步试验。（一）病例数采用随机阳性对照盲法平行试验设计，观察急性细菌性感染病例240例，以轻中度感染为主。包括呼吸系统感染120例、泌尿道感染120例，其中试验组与对照组各半。（二）各中心病例分配见附件病例分配表。（三）对照药的选择1.阳性对照药：，生产厂家：。2.对照药选择的理由：。（四）盲法全部操作按盲法设计操作，发放的药物工作人员要求是独立于评价疗效、安全性的研究人员，由此使研究人员处于盲态。（五）随机化方法本研究由专业统计分析人员按试验中心分层模拟产生随机数和可供240个受试者随机分组的编码表。所有随机分组编号均以随机分组应急信件形式分段下发至各试验中心，研究者对符合入组条件的患者根据就诊的先后顺序，由药品管理员发给患者相应编号的试验用药。四、病例选择：1、入选标准：年龄18-65岁的门诊或住院患者，性别不限。根据临床症状、体征和实验室检查，确诊为急性轻、中度细菌性感染通过细菌学检查，80%以上的受试者细菌培养需阳性，少部分细菌培养阴性的受试者，必须有细菌感染的临床症状、体征及相应的实验室检查结果。受试者试验前未用过其他抗生素治疗，或经其他抗生素治疗无效而细菌学检查为阳性并单独用此药治疗者。受试者需签署知情同意书。疾病诊断标准：按照实用内科学第十一版（上海医科大学实用内科学编委会，陈灏珠主编，人民卫生出版社出版）并内科学第六版（叶任高、陆再英主编，人民卫生出版社出版）附：呼吸系统疾病诊断标准：急性细菌性化脓性扁桃体炎：起病急，明显咽痛、畏寒、发热，体温可达39以上。检查可见咽部明显充血，扁桃体肿大，充血，表面有黄色点状渗出物，颌下淋巴结肿大、压痛，肺部无异常体征。急性气管支气管炎：发热、咳嗽、脓痰、肺部罗音，胸片肺纹理增粗及白细胞总数大于10109/L或/和中性粒细胞75%以上，脓痰及血象增高是基本条件。肺炎：发热、咳嗽、咳痰、肺部罗音和肺实变体征，白细胞总数大于10109/L或/和中性粒细胞75%以上，及胸片肺部片状阴影，后者是必备条件。慢性支气管炎急性发作：原有慢性支气管炎病史，现除肺部X线表现外，必须具备发热、痰量增多、脓痰及白细胞总数大于10109/L或/和中性粒细胞75%以上，4者之中至少2项者。支气管扩张合并感染：反复咳嗽、大量脓痰、时有咯血、肺部罗音、体温高、血象升高、影象学提示肺纹理紊乱，其中脓痰和肺部罗音是基本条件。附：泌尿系统疾病诊断标准：单纯型泌尿系统感染：即膀胱炎或肾盂肾炎，具发热、膀胱刺激症状及腰痛、肾区叩痛及尿液中白细胞大于5个/HP，后者是诊断的主要依据。复杂型泌尿系统感染：即前列腺增生、结石、解剖异常、导管、内窥镜手术等基础上诱发膀胱炎或肾盂肾炎。除肾区叩痛及膀胱刺激症状外，必须具备尿液中白细胞或脓细胞大于5个/HP。2、排除标准：对喹诺酮类抗生素有过敏史者；严重心、肝（心功能分为四级，属34级者，ALT正常值1.5倍）、肾功能不全（Cr133mol/L）或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾病患者； 有精神、神经系统疾患以及恶性肿瘤患者；妊娠、哺乳期女性；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；非细菌性感染者；入选前三个月内参加过其他药物试验者；泌尿系统结核患者及肺结核患者；免疫功能缺陷者；吸毒者；细菌耐药者；已知具有QT间期延长的患者或曾使用过可以引起尖端扭转室速或使QT间期延长的抗心律失常药物（丙吡胺、奎尼丁、胺碘酮、普鲁卡因酰胺、索他洛尔）或已知可以引起QT间期延长的其他药物（如特非那丁）。 3、注意事项试验开始前必须认真详细询问患者药物过敏史。并用氨茶碱时，应适当减少氨茶碱的用量。不能联合应用其它抗菌药物。尽量避免与糖皮质激素及非甾体抗炎药合用；若体温在39以上，患者症状较重，可酌情使用非甾体抗炎药如布洛芬、消炎痛等，但必须详细记录。在试验过程中发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，及时停药，详细记录停药时间、不良事件及相关症状、发生时间、持续时间、处理经过及转归，同时必须在24小时内报告试验负责单位、申办单位、批准本试验的伦理委员会、药品监督管理部门及有关行政管理部门，并在报告上签名及注明日期。在预定完成的疗程前中止试验时，要详细记录理由，如细菌培养阴性或细菌耐药且临床无效或治疗失败或出现不良事件或患者依从性有问题。积极采取合理措施防止脱落，脱落率应控制在20以内。4、剔除标准试验过程中发现有不符合试验方案者；试验期间加用或换用其它抗生素者；用药不足72小时或因故中断治疗，无法评价疗效者；因严重不良反应停药者不纳入疗效分析，但应纳入不良反应统计；5、脱落标准依从性差、不能按试验方案完成试验者；用药72小时病情无改善者或有加重者；病人或家属要求停药者；失访；研究人员认为需退出试验的任何情况。所有退出病例，应真实记录备查，并需进行安全性分析，试验结束时统计脱落率，并分析其原因，尽可能将脱落率控制在20以内。6、临床研究全面终止标准研究者如认为应提前终止整个试验，须向国家食品药品监督管理局、临床试验负责人、 伦理委员会及申办单位报告，并说明理由。获得同意后方能提前结束全部临床研究。出现下列情况，应考虑全面终止临床研究：1、严重不良反应：应立即全面暂停试验，并在24小时内报告申办者和临床试验负责人 伦理委员会及国家药品监督管理局注册司。2、疗效较差：研究期间已证明疗效很差、多数病例无效或病情恶化。3、申办者要求全面终止试验。4、行政主管部门要求全面终止试验。五、病种与菌种：1、病种：呼吸道感染：急性细菌性化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、支气管扩张伴感染、慢性支气管炎急性发作等。泌尿系统感染：急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、尿道炎、复杂型尿路感染、膀胱炎等。2、菌种：葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌、卡他菌属、大肠肝菌、志贺菌属、沙门氏菌（不包括伤寒沙门氏菌、副伤寒杆菌）、枸橼酸杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、霍乱弧菌、嗜血性流感杆菌等敏感菌属、克雷伯菌属等。六、药品及给药方法：1、受试药品规格、剂量、保存试验药： 厂 家：规 格： mg/片批 号：用法用量：。贮 存：遮光、密封，阴凉干燥处保存。对照药： 厂 家：规 格：批 号： 用法用量：同试验药贮 存：同试验药。2、治疗疗程：7-14天，服药至第7天各项观察指标无明显改善者判为无效，可根据病情改用其他抗生素；有效但未完全控制者继续按原方案用至8-14天。3、药品包装包装封面要注明药物编号、有效期、给药方法等。试验药品包装说明书：给药途径：口服用法用量：一次2片，一日2次，口服。贮 存：遮光、密封，阴凉干燥处保存。有 效 期：暂定两年批 号：将来把两个批号都注上4、药品管理：（1）试验前管理试验前，由申办单位准备试验药品、对照药品。（2）试验期管理建立试验药品管理制度。每个研究单位指定一名专门的试验用药品管理员。药品专柜上锁、室温保存。建立专用的临床试验用药品使用记录表，登记试验用药发放日期、药物编号、受试者姓名、给药数量、药品管理员签字等。研究者在受试者同意受试、书写病历后，从试验用药品管理员处领取试验用药品。试验用药品管理员根据合格受试者就诊先后顺序和药物编号顺序逐例发药，并在临床试验用药品使用记录表中记录相关信息。（3）试验后管理由药品管理员负责将剩余药品集中返还申办单位。5、合并用药（1）不能联合应用其它中、西抗菌药物。（2）一般应尽量避免与非甾体抗炎药合用，若体温在39以上，患者症状较重，可酌情使用非甾体抗炎药如布洛芬、消炎痛等，但必须详细记录。七、观察项目：（一）临床观察试验期间每日详细观察患者症状、体征变化，并按观察表要求准确记录。记录不良反应。（二）实验室及辅助检查：1.血常规：在用药前24h内（若入组前白细胞大于10109/L或中性粒细胞百分比大于75%，第4天需复查）、停药后第1天各查一次。2.尿常规：用药前、用药第4天（呼吸系统若基线正常不需复查）和停药后第一天各查一次。3.肝肾功能试验（ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、BUN、Cr、Glu）：用药前及停药后各一次。4.胸片检查：呼吸道感染用药前及停药后第一天各做一次（若用药前正常，则停药后不需做）。泌尿系统感染不做此检查；5.心电图检查：用药前、后各一次。6.尿妊娠试验：育龄妇女入组前需做此检查，阴性者入选。若病情需要，可增加前述检查复查次数。对疗程结束时出现异常的各项指标，应在疗程结束后7天内，再进行复查。如果持续异常，随访至稳定为止。（三）细菌学检查：1.细菌培养：用药前及停药后第一日各作一次，用药前致病菌阳性率应达80%以上。菌种保留。呼吸系统感染者若停药后无痰记为无标本可取，则细菌培养记为阴性2.纸片法药敏测定：各参研单位在分离出致病菌后，测定细菌对普卢利沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、头孢克洛、阿莫西林纸片的敏感性。3.MIC测定：各参研单位应将分离菌株送至临床试验组长单位，集中测定以上5种抗生素的MIC值。八、疗效评价标准：1.临床疗效按四级评定痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查均恢复正常。显效：病情明显好转，但以上四项中有一项未恢复正常。进步：病情有好转，但上述指标未恢复正常。无效：用药后72小时病情无好转或加重者。痊愈与显效合计为有效，并据此计算有效率。2.细菌学疗效：清除：疗程结束后细菌培养无致病菌生长。部分清除：原培养两种以上致病菌（复数菌感染）中一种清除。未清除：疗程结束后原致病菌未清除。替换：治疗结束后培养出新的致病菌，无感染的症状、体征，不需要治疗。再感染：治疗结束后培养出新的致病菌，并出现感染的症状、体征，需要进一步治疗。九、不良事件的记录与报告：（一）定义1.不良事件：不良事件的术语涵盖了在临床研究期间受试者出现的并会影响受试者健康的任何征候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。该术语也包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相关的情况，如需要计划外诊治措施，或导致从试验中退出，或实验室检查项目超过正常值的20%。不良事件可能是：新的疾病；治疗中症状或体征的恶化，或伴随疾病恶化；对照药物的作用；与参加该试验无关；一个或多个因素的组合，所以，“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的因果关系。2.严重不良事件：是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件。包括：导致死亡；即刻危及生命；需住院治疗或延长住院时间；伤残；先天畸形；有重要的医学意义（指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果），需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。3.不良反应：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的与药品应用有因果关系的反应。4.不良反应的程度轻度：引起轻微不适，可以忍受，不影响日常生活，不需停药。中度：引起患者不适，影响日常生活。重度：影响日常生活，不能忍受或发生脏器损害，需停药。严重： 有致残、致死危险，需进行抢救，全面暂时停药，并立即进行汇报。（二）不良事件与试验药物关系的判定按5级判定，即肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。前三者计为不良反应，统计不良反应和不良事件的发生率。（三）记录与报告研究者应向患者说明，要求患者如实反映用药后的病情变化。医生要避免诱导性提问。在观察疗效的同时，密切注意观察不良事件或未预料到的毒副作用（包括症状、体征、实验室检查），分析原因，作出判断，并追踪观察和记录，统计不良反应和不良事件发生率。对试验期间出现的不良事件，应将其出现的时间、症状、程度、持续时间、处理措施、转归等记录于病例报告表，评价其与试验药物的相关性，并由研究者详细记录，签名并注明日期。（四）不良事件的处理发现不良事件时，研究者可根据病情决定是否中止试验，对因不良事件而停药的病例应进行追踪观察，详细记录处理经过及结果。随访时间应根据不良事件程度、轻重不同而定。对轻度不良事件，要随访到不良事件的消失；对程度比较重的不良事件，除观察到不良事件消失时，并要继续观察随访，随访时间应根据具体情况而定。重度不良事件则应作较长时间的随访。随访方式可以是门诊、家访、电话、通讯等多种形式。在试验中如出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施，保护受试者安全。并在24小时内报告申办者和临床试验负责人李德天教授、中国医科大学附属第二医院伦理委员会及国家药品监督管理局注册司。单位联系人联系电话申办单位组长单位伦理委员会国家食品药品监督管理局药品注册1209十、数据管理与统计分析：(一)分析数据集 （1）意向分析集（ITT集）：指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。（2）符合方案集（PP集）：指符合纳入标准并完成治疗方案的病例集合，即符合试验方案、依从性好、未服用禁用药物、完成CRF规定填写内容的病例。（3）安全数据集（SS集）：至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。 （二）统计方法 脱落病例比例不宜大于20%，否则应加以分析说明；描述性统计分析：计量资料给出均数、标准差，计数资料给出率等。计量资料分析采用F检验、配对t检验、秩和检验等方法；计数资料分析采用卡方检验、等级资料采用Ridit分析。统计检验均采用双侧检验，检验水准为0.05。统计分析采用SAS软件进行。（三）统计分析内容 由统计人员撰写统计分析计划书，包括统计方法和分析内容，经申办者和主要研究者确认和细化之后不再改动。统计分析报告包括各试验单位及汇总数据的统计分析结果，以多种表格组成。主要分析内容包括：（1）两组病例分布：两组脱落率（总脱落率和因不良事件脱落）比较。（2）可比性分析：比较人口学资料和其他基础值指标，以衡量两组的可比性。（3）依从性分析：比较两组病人依从性（按时按量使用试验药物，未用方案中禁用的药物和食物）。（4）有效性分析：对主要疗效指标和全局评价指标进行PP和ITT分析；由于本研究是多中心临床试验，分析时应考虑中心效应对疗效指标的影响。（5）影响疗效因素分析：如年龄、性别，病型，合并用药等因素对疗效的影响。（6）安全性分析：列表描述两组的不良事件和不良反应（包括各种不良事件的例数、实验室检测指标在试验前后“正常转异常”或“异常加剧”的例数和转异率）。对不良事件和不良反应发生率、程度、转归、与试验药物的关系等进行统计分析。列表描述两组严重不良事件。十一、质量控制与质量保证：本项临床试验质量控制由负责。在研究过程中，将由申办者指派的临床监查员定期对研究医院进行现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守和填写研究资料的正确。（一）试验方案报送医学伦理委员会审批。（二）参加本试验的研究人员试验前、中、后认真执行临床试验标准操作规程。（三）试验过程中接受本基地和申办单位派出的监查员对病例登记表（CRF）中的数据的正确性与完整性进行监视。（四）参加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。（五）研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保病例报告表内容真实、可靠。（六）实验室检查的异常判断标准，以检查单位的正常参考范围为准。（七）临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据，在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施。（八）针对可能发生的脱落，积极采取措施，控制病例脱落率在20%以内。（九）纸片由厂家委托中国药品生物制品检定所制作。十二、伦理原则：（一）临床试验开始前制定试验方案，本方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。若本方案在临床试验实际执行过程中出现问题，需要对本方案进行修订，应向申办者提出，经多中心协商讨论，由负责单位对方案作出修订，以书面形式提交申办者和各参研单位签字认可，再次报请伦理委员会批准后实施。如发现涉及试验用药品的重要新资料，则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。（二）受试者临床试验开始前，研究者必须向受试者或其法定代