课件：作用神经系统的药物.ppt

作用神经系统的药物 镇定催眠药Sedative hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药 抗躁狂药antianxietydrugs antimanicdrugs抗帕金森病药anti Parkinson sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti Alzheimer sDiseaseDrugs 一 镇静催眠药Sedative hypnotics 1stgeneration barbiturates长期用药成瘾 现主要用于抗癫痫 2ndgeneration Benzodiazepines1960s发展起来的 具有镇静 催眠 抗焦虑 中枢性肌肉松弛 抗惊厥等作用 由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核 Chlordiazepoxide氯氮卓系幸运发现 3rdgenerations Pyrrolidones ImidazoPyridines1990s 现主要使用 Zopiclone佐匹克隆催眠作用迅速 提高睡眠质量 Zolpidem唑吡旦t1 2 2 5h 撤药无反弹作用 副作用小 苯二氮卓类药物的作用机理 中枢神经抑制性递质 氨基丁酸 GABA 介导40 的抑制性神经传导 受体三种亚型 GABAA GABAB GABAC 作用于GABA受体 配体依赖性Cl 通道 使与其偶联的Cl 通道开放增多 Cl 进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚基复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时 促进GABA与其受体的结合 使Cl 通道开放的频率增加 产生中枢抑制的药理作用 GABAAagonist苯二氮卓受体 BZ1 nonsedative BZ2 镇静催眠 BZ1 2 Chlordiazepoxide 又名利眠宁Librium 是本类中第一个用于临床的药物 1960s 副作用小 SAR 地西泮Diazepam 又名安定Valium 活性高 合成简单 毒性低 代谢生成Oxazepam 活性类似 副作用更低 苯二氮卓类催眠镇静药 1 3 5 7 R4吸电子越强 活性增强 A B C 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在1 2位上拼合三唑环 增加代谢稳定性及与受体亲合力 作用增强 咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam 在1 2位上拼合咪唑环 起效快 作用短 碱性较强 在4 5位上拼合四氢噁唑环 得生物前体药物 以噻吩代替苯环 保留安定作用 苯二氮卓类药物的结构类型 苯二氮卓类药物的构效关系 A环7位引入吸电子取代基 活性增强 NO2 CF3 Br Cl在6 8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩 吡啶等取代 仍有较好活性 其他芳杂环活性下降 B环 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基 二乙胺乙基 环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代 或变为甲胺基 活性下降 3位引入羟基使毒性下降 4 5位双键饱和 活性下降 5位苯环专属性很高 代以其他基团则活性降低 1 2位或4 5位拼合杂环可提高活性 C环 是活性必需结构 2 位引入吸电子基 活性增强Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到2 3 或4 位 均使活性降低 3位取代手性中心与B环构象 取代基为平伏键的对映体活性强 苯二氮卓类药物的代表药物 Diazepam的合成路线 苯二氮卓类药物的体内代谢 例 地西泮Diazepam 口服后 胃液中4 5位水解开环 肠道内又闭环成原药 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性 空气中稳定 酸 碱中受热水解 理化通性 氟马西尼Flumazenil单独使用无活性 苯二氮卓受体拮抗剂 用于苯二氮卓类过量或中毒 及麻醉解除 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 Zopiclone佐匹克隆第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂催眠作用迅速 提高睡眠质量作用在GABAA受体 Cl 通道复合物的特殊位点 代谢产物唾液排出 拆分为S zopiclone 提高药效 降低毒性 减少副作用 Zolpidem唑吡旦对GABAA受体亲和力BZR2t1 2 2 5h 撤药无反弹作用 副作用小 Zaleplon扎来普隆作用在BZR1logP 1 23t1 2 1 7h首过效应显著 F 30 作用神经系统的药物 镇定催眠药Sedative hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药 抗躁狂药antianxietydrugs antimanicdrugs抗帕金森病药anti Parkinson sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti Alzheimer sDiseaseDrugs History20世纪初 抑郁症的早期治疗 巴比妥类 使意识丧失数日1938年 电击 控制癫痫发作 也可减轻抑郁症 至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂 用于抗躁狂 1970年FDA正式通过1952年分离到利血平 次年用作镇静药1950年代 单胺氧化酶抑制剂开发成功 异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年 神奇的药物 眠尔通 第一棵 摇钱树 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1960年利眠宁上市 前所未有的成功1963年地西泮上市 迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药1968年Carlson的研究成果 5 羟色胺再摄取抑制剂 2000年Nobel奖 1987年氟西汀上市 94年全球最畅销药品第二名身体依赖性 心理依赖性 成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的 精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs 分类 1 抗精神病药Antipsychoticdrugs 抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs 2 抗焦虑药Antianxietydrugs3 抗抑郁药Antidepressantdrugs4 抗燥狂药Antimanicdrugs 一 抗精神病药Antipsychoticdrugs 抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs I Classicalantipsychoticdrugs Extra Pyramidalsideeffects 吩噻嗪类Phenothiazines噻吨类Thioxanthenes丁酰苯类Butyrophenones二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines苯酰胺类Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氢化吲哚酮类HydroindolonesII Atypicalantipsychoticdrugs lessEPS 氯氮平clozapine 奥氮平Olanzapine 奎硫平Quetiapine利培酮Risperidone莫沙帕明Mosapramine 发病机制较复杂 一般认为脑内神经递质多巴胺Dopamine的功能失调抗精神病药主要阻断多巴胺受体 拮抗剂 1 吩噻嗪类药物 吩噻嗪类药物 异丙嗪Promethazine 抗组胺药 SAR firstphenothiazine EPS 起因于运动神经多巴胺受体的阻断 表现为 急性肌张力障碍 帕金森 静坐不能 迟发性运动障碍 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪环上取代2位取代增强活性 1 3 4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比 顺序CF3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐 烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征 任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺 可为直链的二甲胺基 也可为环状的哌嗪基或哌啶基 其中含哌嗪侧链的作用较强 吩噻嗪母核的改变 产生新结构类型母核硫原子可用 O CH2 CH CH CH2CH2 等取代 母核氮原子可用 C 取代 衍生出噻吨类 与多巴胺受体之间以A B C三点相互适应 立体专属性 B区 C区 A区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体 一般左旋体作用 右旋体 C区吩噻嗪环沿N S轴折叠 两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环 活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性 侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征 因为此构象可与多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应 与多巴胺受体结合 吩噻嗪类药物的体内代谢 活性代谢物 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质 日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应 S N电子给予体 易氧化 噻吨类Thioxanthenes抗精神病药 几何异构体 侧链与母核2位取代基同边者为Z型 cis isomer 反之为E型 trans isomer 活性一般cis trans 丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药 镇痛药哌替啶衍生物研究 Butyrophenones t1 2 21h EPS 80 致畸 丁酰苯类药物的构效关系 长效抗精神病药 二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines 维持一周 口服 肌肉注射 起源于丁酰苯的结构改造 苯酰胺类Benzamides抗精神病药选择性多巴胺D2受体拮抗剂 1970s 起源于局麻药普鲁卡因的结构改造 也抗抑郁 止吐 抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进 Sulpiride类似物 作用弱 特异性高 对D1亲和力小 F 90 t1 2 4 7h 新近上市 临床用途更广泛 氢化吲哚酮类Hydroindolones抗精神病药 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines Clozapine1966年临床 严重的致粒细胞减少副作用 受FDA严格限制 1990发现EPS小 重新批准使用 非经典的抗精神病药 降低毒副作用 Dopamine受体 DA1 5 DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶 降低cAMP中脑 边缘 中脑 皮质 精神 情绪 精神分裂症两条通路功能失常 DA受体增多结节 漏斗 内分泌黑质 纹状体 椎外体系 运动协调 功能减弱 帕金森 多靶点 5 HT2受体 共1 7亚型 拮抗剂释放黑质 纹状体通路的DA 恢复运动功能 quetiapine Clozapine的生物电子等排体 Mosapramine 5HT2 DA2受体拮抗剂 抗精神病药基本结构 作用神经系统的药物 镇定催眠药Sedative hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药 抗躁狂药antianxietydrugs antimanicdrugs抗帕金森病药anti Parkinson sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti Alzheimer sDiseaseDrugs 抗抑郁药Antidepressantdrugs 抑郁症 情绪低下 强烈的悲伤失望 自杀倾向 或狂躁不安 活动异常全球第4大疾患 发病率 5 2020可能成为第二大疾病机制 可能是单胺类功能失调 神经递质 5 HT和去甲肾上腺素NE 被神经末梢突触前部囊泡重摄取而含量降低 去甲肾上腺素功能亢进 躁狂症 低下 抑郁症 1950s 抗结核药异烟肼副作用 抑制MAO 肼类抗抑郁药 三环类1970s 5 羟色胺重摄取抑制剂Serotonin reuptakeinhibitors EliLily 2000s 去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine reuptakeinhibitors 去甲肾上腺能和特异性5 HT重摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors 选择性MAO A可逆抑制剂 肺结核病人服用isonizid情绪明显提高 强烈的MAO抑制剂 抑制NE 肾上腺素 DA 5 HT的代谢失活 毒性大副作用多 MAO A与NE 5 HT代谢有关 5 羟色胺重摄取抑制剂Serotonin reuptakeinhibitors 抑制神经细胞对5 HT的重摄取 提高在突触间隙浓度 选择性强 F 100 t1 2 70h药物积蓄 排泄缓慢 不改变心脏传导 适合老年人 预防复发 帕罗西汀paroxetine citalopram 第二代抗抑郁药 Trimipramine Trazodone 直接作用在5 HT2 Venlafaxine首个5 HT NE双重摄取的抑制作用 SSRI 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 脱甲基化 Loxapine氯氮平类似物 选择性NE重摄取抑制剂对5 HT无作用 Nortiptyline为Amitriptyline的脱甲基代谢物 治疗焦虑性抑郁 a2肾上腺素受体阻断剂 米氮平Mirtazapine 唯一的去甲肾上腺素能与特异性5 HT能抗抑郁药 1990s 促进NA 5 HT的释放 新药理学特性 抗焦虑药 焦虑症 持续性的情绪紧张 惊恐不安 常伴有自主神经功能障碍常见抗焦虑药 Diazepam Nitrazepam Clonazepam Oxazepam Lorazepam Trizaolam Buspirone 特异性5 HT1A受体激动剂F 100 t1 2 2 3h无镇静催眠作用 无中枢性肌肉松弛作用 无嗜睡 Chlormezaone15min见效 Tandospirone 异吲哚类 选择性激动脑内5 HT1A受体 广泛性焦虑 有嗜睡副作用 作用神经系统的药物 镇定催眠药Sedative hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药 抗躁狂药antianxietydrugs antimanicdrugs抗帕金森病药anti Parkinson sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti Alzheimer sDiseaseDrugs 抗帕金森病药anti Parkinson sDiseaseDrugs 帕金森病又称震颤麻痹 临床主要症状为进行性运动徐缓 肌强直及震颤 此外尚有知觉 识别及记忆障碍等 病因 现认为因纹状体内缺乏多巴胺所致 主要病变在黑质 纹状体多巴胺能神经通路 正常时多巴胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态 共同调节运动机能 黑质病变 多巴胺合成减少 使纹状体内多巴胺含量降低 造成黑质 纹状体通路多巴胺能神经功能减弱 而胆碱能神经功能相对占优势 帕金森病的张力增高 药物靶点 多巴胺替代物多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂酶抑制剂抗胆碱药 左旋多巴levodopapKa 8 72 为多巴胺的生物前体 95 被外周组织DC dopamine 副作用DopaminepKa 10 6 不能过BBBDDI VitamineB6是DC的辅酶 Dopaminereplacer PeripheralDecarboxylaseinhibitors 卡比多巴carbidopa 苄丝肼benserazide 增加循环中的左旋多巴5 10X 与其合用 NMDAreceptorantagonists 防止兴奋性毒素损害黑质 纹状体DA神经元 美金刚memantine非特异性NMDA受体拮抗剂 作用弱 选择性差 利鲁唑Riluzole 谷氨酸能递质抑制剂1996年上市 可安全有效的用于levodopa引起的PD病人运动徐缓 Dopaminereceptoragonists DA与DA受体结合发挥生理作用 分两个家族 D1 D5 位于突触后D2 D3 D4选择性激动D2受体发挥作用 溴隐亭Bromocriptine半合成的麦角生物碱 培高利特PergolideD1部分激动剂D2完全激动剂 t1 2 30h 阿扑吗啡apomorphineD1 2激动剂 包含DA的优势结合构象 罗匹尼罗ropinirole非麦角碱类D2 3受体激动剂首过效应严重F 50 普拉克索PramipexoleD2 3受体完全激动剂F 90 他利克索Talipexole选择性肾上腺素a2 D2激动剂 优于溴隐亭 EnzymesInhibitors 司来吉兰Selegiline高度选择性的MAO B抑制剂 雷沙吉兰Rasagiline第二代高度选择性的MAO B抑制剂早期PD一线用药代谢产物具有神经保护作用 FusaricacidDBH的强效抑制剂 EntacaponeCOMT抑制剂 TolcaponeCOMT抑制剂 同时在外周和中枢抑制COMT 左旋多巴治疗PD晚期 OtherDrugs 抗胆碱药 PD是由于DA和Ach平衡被打破抗胆碱药现为PD的二线药物 Benzhexol procyclidine Biperidene benzatropine Amitriptyline 抗抑郁药 治疗精神抑郁的PD患者 Budipine 抑制多巴胺的再摄取 作用神经系统的药物 镇定催眠药Sedative hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药 抗躁狂药antianxietydrugs antimanicdrugs抗帕金森病药anti Parkinson sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti Alzheimer sDiseaseDrugs 抗阿尔茨海默病药Anti Alzheimer sDiseaseDrugs CharltonHeston RonaldReagan BothlaterdevelopedAD 老年痴呆症 器质性脑损伤 智能障碍 记忆力 判断力 抽象思维能力丧失脑血管性老年痴呆AD 占50 70 10 20年因并发症死亡 65岁 5 85岁 50 混合型26 6Msuffersworldwidein2006 Ab异常沉积学说 被a分泌酶水解 可溶性Amyloidprecursorprotein 极少部分APP经b g分泌酶水解 Ab碎片聚集形成老年斑APP基因突变 过表达 Ab异常沉积 细胞膜被破坏 较早的胆碱能损伤学说 AD的胆碱能神经元丢失 胆碱乙酰转移酶 乙酰胆碱酯酶活性下降 Ach的运输 合成 释放 摄取减少 学习 记忆力衰退 tauhypothesis hyperphosphorylatedtaupairswit