课件：B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京探素.ppt

B细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展中山大学肿瘤医院内科姜文奇 WHO淋巴组织肿瘤分类 2008 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 NOSB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t v 11q23 MLL重排B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有超二倍体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有亚二倍体 亚二倍体ALL B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 5 14 q31 q32 IL3 IGHB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 1 19 q23 p13 3 E2A PBX1 TCF3 PBX1 T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤 白血病 未分类 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病 变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL NOS富含T 组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL 腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔 胸腺 的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病 淋巴瘤结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病S zary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小 中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阴性 霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病 PTLD 早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD B 及T NK 细胞型 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD 前体细胞 侵袭性B细胞 成熟T NK细胞 HL和PTLD 惰性B细胞 DiffuselargeB celllymphoma DLBCL nototherwisespecified NOS CommonmorphologicvariantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecularsubgroupsGerminal centreB cell like GCB ActivatedB cell like ABC ImmunohistochemicalsubgroupsCD5 positiveDLBCLGerminal centreB cell like GCB Non germinal centreB cell like Non GCB DLBCLsubtypesT cell histiocyte richlargeB celllymphomaPrimaryDLBCLoftheCNSPrimarycutaneousDLBCL legtypeEpstein Barrvirus positiveDLBCLoftheelderlyOtherlymphomasoflargeBcellsPrimarymediastinal thymic largeB celllymphomaIntravascularlargeB celllymphomaDLBCLassociatedwithchronicinflammationLymphomatoidgranulomatosisALK positiveDLBCLPlasmablasticlymphomaLargeB celllymphomaarisinginHHV8 associatedmulticentricCastlemandiseasePrimaryeffusionlymphomaBorderlinecasesbetweenDLBCLandBurkittlymphomabetweenDLBCLandclassicalHodgkinlymphoma DLBCLWHOClassification 2008 DLBCL患者的标准治疗方案 R CHOP 6 0 3 12 15 18 9 21 Wks R CHOP21 BCRsignature SYKPI3K idelalisibPKC enzastaurinBTK ibrutinibPKi dasatinibmTOR everolimusBCL6inhibitorsProteasomeinhibitorsApoptosis ABT 199IMIDS lenalidomideOthers NewtreatmenttargetedmodalitiesTargetsofsignalingpathways R CHOP X RA CHOP stoppedbecauseofAvastintoxicityR2 CHOP lenalidomideR CHOP bortezomibR CHOP enzastaurinR CHOP ibrutinibR CHOP idelalisib B细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况 双R方案 来那度胺 利妥昔单抗来那度胺联合利妥昔单抗作为套细胞淋巴瘤的初治方案来那度胺联合R CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤 II期研究来那度胺联合R CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤 REAL07的最终结果利妥昔单抗维持治疗PRIMA研究6年得数据更新其他Ibrutinib联合R CHOP方案 对CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的更新数据Obinutuzumab GA101 联合CHOP方案在一线治疗DCBCL的安全性以及疗效 II期GATHER研究 GAO4915g 高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治疗 III期的PRELUDE研究GM CSF免疫治疗DLBCL研究 联合生物治疗 来那度胺 利妥昔单抗 作为套细胞淋巴瘤的初治方案 多中心II期临床研究 RuanGetal Abstract247 背景 套细胞淋巴瘤 MCL 的初治方案并不标准目前的免疫化疗治疗疗效并不佳在特定人群拒绝治疗并未对生存造成影响来那度胺 作为一种免疫调节剂 可以影响肿瘤细胞以及其微环境 同时在复发的MCL中为有效的治疗方案来那度胺单药 ORR28 CR8 联合来那度胺 R ORR57 CR36 研究设计 利妥昔单抗375mg m2来那度胺20mgd1 21q28剂量可以递增至25mg 利妥昔单抗375mg m2来那度胺15mgd1 21q28 疗效评估 Cheson2007 预防DVT ASA扫描频率 每3月 第1 2年 每6月 3年后 基线特征 治疗的指征 毒性事件 毒性事件 续 疗效 随时间增加疗效 PFS OS 所有患者在最后随访过程中仍生存 疗效 有效缓解 小结 来那度胺联合利妥昔单抗这种生物治疗学联合方案作为MCL的初治方案中为有效且安全的 中位随访16月中 在可以评估的人群中 ORR为87 CR57 这些数据说明治疗疗效随时间延长而增加 12月PFS为93 OS为100 大部分入组的MCL患者 在使用这种非化疗方案作为初治治疗 能获得有效的缓解 显著的持久行 仍需更多研究证实来那度胺 利妥昔单抗单独作为治疗方案 或者加上其他新药在初治或复治MCL患者中的疗效 来那度胺联合R CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤 II期研究 HerveTillyetal Abstract248 背景 单药来那度胺已经在复发难治滤泡型淋巴瘤 FL 证明其疗效 近期研究报道来那度胺联合利妥昔单抗在FL患者中能获得高的缓解率 最近3项1期研究证实来那度胺10天到14天疗程 每21天一疗程的方案作为侵袭或者惰性B细胞淋巴瘤的初治方案是安全的 最近2项来那度胺的研究推荐来那度胺25mg为推荐剂量 研究设计 主要终点 诱导方案结束后 比例次要终点 安全性 缓解持续时间 基线特征 结果 无毒性相关的死亡皮肤毒性未可逆性 一般出现在第一周期5例在随访的期间出现血栓发作 3例与深静脉措施相关 仅有1例需要停止来那度胺治疗 3例随访期间出现第二肿瘤 来那度胺联合R CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤 II期临床研究 REAL07 的最终结果 ChiappellaAetal Abstract850 背景 DLBCL在NHL中占30 40 R CHOP21在老年DLBCL中为标准治疗方案 但是40 患者会出现复发 来那度胺在复发难治DLBCL中有疗效 同时在体内及体外实验均证实其联合利妥昔单抗可增加疗效3项研究评估R CHOP21联合来那度胺 LR CHOP21 I期的REAL07证实LR CHOP21在老年初治DLBCL中为可行方案来那度胺15mgd1 14 在联合R CHOP21方案中被证实为MTD目前的研究评估LR CHOP21在初治DLBCL的疗效 研究设计 治疗周期来那度胺qdd1 14天11421 来那度胺在MTD15mgqdd1 14R 375mg m2d0CTX750mg m2d1 柔红霉素50mg m2d1 长春新碱1 4mg m2d1 泼尼松40mg m2d1 5 主要终点 ORR及CR次要终点 2年得OS及PFS 基线特征 ORR PFS GCVS非GC 更新的结果 其中40例 82 患者能获得细胞来源检查 32例能进行评估 其中16例为GC 16为非GC 8例因不够组织未能进行检查 在可进行细胞来源检查中 ORR在GC及非GC中均为88 CR 也均为81 1例PR在GC组 Ibrutinib联合R CHOP方案 对CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的更新数据 YounesAetal Abstract852 背景 Ibrutinib PCI 32765 是第一个口服共价的Bruton酪氨酸激酶 BTK 抑制剂 单药治疗复发难治B细胞恶性肿瘤有效并且毒性较少 R CHOP是目前B细胞恶性肿瘤 包括几种NHL亚型 如DLBCL MCL中最广泛使用的治疗方案 尽管在NHL中R CHOP方案能初步取到好的效果 但是有一部份患者对初始治疗无反应或者出现复发 Ibrutinib在复发难治的B细胞恶性肿瘤中的存在显著疗效 故联合R CHOP方案在初治NHL可能为有效的治疗方案 研究设计 Ibrutinib560mg R CHOP方案在DCBCL患者中的毒性事件 12例患者出现SAEs最主要的SAEs事件为分叶粒细胞减少 17 2020 1 26 35 可编辑 Ibrutinib R CHOP在初治的DLBCL患者中的疗效 ORR100 91 CR 9 PR 4例非GCB患者 全部CR 14例GCB患者 86 CR 14 PR 4例其他患者得分析正在进行 小结 Ibrutinib560mgqd是联合R CHOP方案的推荐剂量Ibrutinib560mg联合标准R CHOP方案治疗初治的DLBCL在可接受安全范围Ibrutinib560mg R CHOP达100 ORR CR89 III期R CHOP Ibrutinib治疗初治的非GCBDCBCL的III期研究正在进行 Obinutuzumab GA101 联合CHOP方案在一线治疗DCBCL的安全性以及疗效 II期GATHER研究 GAO4915g ZelnetzAD etal Abstract1820 Obinutuzumab GA101 Obinutuzumab GA101 是一种新型 糖基工程化II人抗CD20的mAb 通过加强靶向细胞的死亡以及增强抗体介导的细胞毒性 ADCC 作用 同时增强利妥昔单抗的诱导补体依赖的细胞学毒性 CDC Obinutuzumab与利妥昔单抗功能的对比 研究设计 主要终点疗效 ORR及治疗完成时研究者及独立审查委员会评估的CR次要终点 根据细胞来源亚型在治疗完成时的ORR ABC或者GCB型 基线特征 基线特征 总安全性 所有患者均遇到至少1级AE 1251事件 根据研究者评估62例患者 77 5 出现与obinutuzumab相关毒性 级注射反应是obinutuzumab最常见的AE严重的Aes出现在26例患者 32 5 7 8 8 与obinutuzumab相关治疗过程中死亡 AE相关 2例疾病进展 3例 3级AE事件 疗效 小结 G CHOP在初治DLBCL中是安全的 同时在治疗过程中CHOP方案为剂量强化方案 注射相关的Aes在第一次注射时经常出现但是一般为轻中毒 在症状改善后患者可以继续注射 SDI在符合的患者中是安全的最重要的AE是粒细胞减少及分叶粒细胞减少 但是这些可以使用GCSF预防初步的疗效实在预测范围内 进一步次要终点评估正在进行这些数据为正在进行的G CHOPvsR CHOP在DLBCL的III期研究 NCT01287741 提供进一步合理参考 苯达莫司汀 美罗华 BR 用于复发或难治的弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL II期临床试验DLBCL不能进行自体干细胞抑制 ASCT 或ASCT后复发者ORR是62 7 37 3 CR65岁以上患者和以下患者的ORR分别是62 2 和63 6 主要不良反应是3 4级骨髓抑制BR作为含R化疗后复发或难治的DLBCL的抢救治疗是有前景的方法JClinOncol 2013Jun10 31 17 2103 9 高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治疗 III期的PRELUDE研究 MichaelCrumpetal Abstract371 背景 PKC 是正常以及恶性B细胞主要表达的异体在B细胞受体通路 NFkB 以及VEGF中介血管生成中均需要PKC PKC mRNA及蛋白的过表达与DLBCL患者的不良预后相关DLBCL在进行R CHOP方案复发 初始IPI评分在3 5分的患者一般预后差Enzastaurin是PKC 潜在以及选择性竞争性抑制剂Enzastaurin在一项II期研究中显示 与DLBCL的无疾病进展相关 因此开展目前这项研究 研究设计 主要终点 DFS次要终点 EFS 2年EFS 2年DFS OSAE事件生物标记物 基线特征 DFS ITT人群 OS ITT人群 小结 Enzastaurin相对于安慰剂并不能延长DFS EFS或者OSPRELUDE安全数据跟enzastaurin既往研究数据一致细胞来源 GCBvs非GCB 并不能预测CR患者DFS GM CSF是造血系统中一种作用广泛的细胞因子 于1991年3月美国FDA正式批准上市特尔立为国内首家上市的GM CSF 重组人粒细胞 巨噬细胞刺激因子 rhGM CSF 是基因重组蛋白质类药物 可促进造血祖细胞的增殖和分化 诱导中性粒细胞和单核巨噬细胞 DC的成熟 向外周血释放 并增强其活性 GM CSF免疫治疗DLBCL研究 GM CSF对肿瘤微环境的影响 1 OkanKuzhan etal Tumori 2007 93 550 556 2 Cartron etal Journalofclinicaloncology 2008 26 2725 2731 3 CartronG etal Blood 2004 104 2635 2642 4 StockmeyerB etal JImmunolMethods 2001 248 103 111 GM CSF促进APC细胞 M1型巨噬细胞 树突状细胞 增殖和分化 上调免疫细胞表面MHC 类分子密度 呈递肿瘤抗原 激活T细胞免疫 特异性吞噬和消灭肿瘤细胞 GM CSF增强M1型巨噬细胞 中性粒细胞介导的ADCC作用 通过释放毒性分子 抑制肿瘤的生长或杀死肿瘤细胞 GM CSF增强美罗华介导的ADCC作用 1 CartronG etal Journalofclinicaloncology 2008 26 2725 2731 2 CartronG etal Blood 2004 104 2635 2642 3 StockmeyerB etal JImmunolMethods 2001 248 103 111 R CHOP 14联合GM CSF的一线免疫化疗 R CHOP 14联合GM CSF及PegG CSF用于NHL的一线免疫化疗 Front lineimmunochemotherapyforaggressivenon Hodgkinlymphomausingdose denserituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristineandprednisoneplusgranulocyte macrophagecolonystimulatingfactorandpegfilgrastimassupport FernandoCabanillas etal Leukemia R CHOP 14联合GM CSF的试验方案 HIV阴性的组织学进展性NHL患者 n 59 83 为DLBCL 中位年龄56岁 25 87 患者接受标准剂量的CHOP方案联合R PegG CSF GM CSF 14天一个周期 共6个周期 研究方案 FernandoCabanillas etal LeukemiaEarlyOnline 1 5 R CHOP 14联合GM CSF的治疗缓解率 中位随访期26个月CR达86 51例 至试验结束仅10 5例 的患者疾病进展治疗失败均发生在治疗开始的18个月内 18个月后无患者复发 FernandoCabanillas etal LeukemiaEarlyOnline 1 5 R CHOP 14联合GM CSF的OS曲线 FernandoCabanillas etal LeukemiaEarlyOnline 1 5 总生存率 总生