促性腺激素释放素类似物预防化疗后卵巢早衰.doc

促性腺激素释放素类似物预防化疗后卵巢早衰【关键词】 促性腺激素释放素类似物预防化疗化疗是治疗肿瘤的常用方法，由于化疗药物对卵巢中卵泡的损伤作用，患者在接受化疗后，出现持续性不可逆性闭经，促卵泡素（FSH）定量超过30mU.ml，称为化疗诱导卵巢早衰（che-motherapy inducing premature ovarian failure）1 。对于中青年女性，卵巢功能的丧失，如闭经、生育能力的丧失、更年期症状等，严重的影响其生活质量。在提高患者生存率的同时，保护卵巢功能，预防化疗后卵巢早衰的发生，对于提高患者愈后生活质量显得十分重要2-4 。促性腺激素释放素类似物（GnRH-a）是一类模拟体内GnRH的药物。GnRH为十肽激素，若前3位氨基酸被顺式氨基酸取代，即为GnRH拮抗剂;若第6位甘氨酸被顺式异构体替代后其生物活性增强，体内半衰期延长，即为临床应用GnRH激动剂，两者统称为GnRH类似物（GnRH-a）。目前临床应用GnRH-a为GnRH激动剂，主要用于雌激素依赖的肿瘤治疗、生殖领域降调节等。另外，GnRH-a可通过抑制卵巢细胞发育来降低化疗药物的卵巢毒性，预防卵巢早衰的发生。 1 GnRH-a类药物预防化疗引起卵巢损伤的机制 常用化疗药物，如环磷酰胺（CTX），对发育中的卵泡损伤远远大于原始卵泡。GnRH-a可逆性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，阻止原始卵泡向成熟卵泡转变，使卵巢中卵泡尽可能多的处于对化疗药物低敏感的状态是应用GnRH-a预防化疗引起卵巢损伤的理论基础。 持续小剂量应用GnRH激动剂会出现GnRH受体脱敏，即当配体-受体复合物形成后在胞饮作用下，复合物内化，脂溶酶水解，最后，受体数量减少;另外，持续存在配体受体复合物会导致受体后激活途径受抑制，其途径主要通过削弱钙离子通道来实现。在上述机制的作用下，GnRH激动剂抑制垂体分泌FSH、LH（促黄体素），从而达到卵巢去势，抑制卵泡发育的目的。 持续应用GnRH-激动剂后，下丘脑和垂体GnRH受体mR-NA表达及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达均下降5 。GnRH与IGF-1产生相互协同作用，调节垂体细胞的增殖和凋亡、垂体促性腺激素的合成和分泌。尽管在卵巢组织中GnRH及其受体的表达尚有争议，但IGF-1及其结合蛋白的表达已得到公认。持续应用GnRH激动剂还可以通过减少外周组织中IGF-1表达，降低卵巢局部GnRH与IGF-1协同作用，来抑制卵巢卵泡细胞发育5 。现有研究发现，GnRH-a除具有抑制下丘脑-垂体-卵巢性腺轴作用外，在人和老鼠的卵巢组织中还存在垂体外效应，通过诱导BCL-2家族相关途径抑制卵母细胞凋亡。Parborell等6 认为，单独应用GnRH-激动剂后，卵巢中窦前卵泡、闭琐卵泡增多，而早期囊状卵泡，排卵前卵泡减少;单独应用GnRH-拮抗剂能减少早期囊状卵泡和排卵前卵泡的凋亡。GnRH-拮抗剂通过减少BAX（一种Bcl-2家族的前凋亡蛋白）往线粒体转移，抑制排卵前卵泡凋亡;说明GnRH可能在卵巢组织中以调控因子的形式，通过Bcl-2介导的卵巢凋亡，影响卵泡发育。 动物实验的卵巢活检更为直接的评价卵巢功能。几乎所有的动物实验都可以证明，应用CTX后各种卵泡细胞均存在不同程度的损伤，卵巢组织出血、坏死、纤维化明显，与正常对照组相比，卵巢及子宫湿重减轻，卵泡总数尤其是生长中卵泡和成熟卵泡显著减少（P0.05），并且残存的卵泡几乎均为原始卵泡，原始卵泡数目显著多于单独应用CTX组（P0.05）7 。上述实验直观的说明了CTX对生长发育中的卵泡的毒性明显高于原始卵泡，应用GnRH-a抑制卵泡发育，可以降低CTX对卵巢毒性。 国外有学者发现GnRH-拮抗剂本身可能存在卵巢毒性。Danforth8 比较GnRH激动剂（利普安）和GnRH拮抗剂（西曲瑞克）用于拮抗化疗药物卵巢毒性的效果时发现，GnRH-a可在一定程度上保护卵巢免受化疗药物损伤，但是单纯应用GnRH拮抗剂会出现原始卵泡的损伤，并且原始卵泡的缺失并不随应用环磷酰胺量的增加而加重。改用低剂量的拮抗剂（西曲瑞克10μg.kg），不能完全抑制性腺轴的功能，仍有原始卵泡受损的明显证据，说明原始卵泡的损伤并非由于卵巢去势所引起，而是Gn-RH拮抗剂本身的作用导致。2 临床观察 Dann等9 观察13名应用强化CHOP方案（环磷酰胺20003000mg.m 2 、阿霉素50mg.m 2 、长春新碱1.4mg.m 2 、泼尼松100mg.d，每3周重复一个疗程）+6-D-色氨酸高那瑞林的患者，在平均60个月的长期随访中仅1名患者出现卵巢早衰，其他均保持了良好的生育功能，并有8人自然怀孕。Blumenfeld10 比较6-D-色氨酸高那瑞林实验组与空白对照组（n=60，化疗方案及年龄差异无显著，最长疗程达6个月），发现实验组与对照组卵巢早衰的发病率差异显著（5%vs55%，P0.05）。通过近期临床观察，应用GnRH-a已经取得良好的保护卵巢功能，减低化疗药物卵巢毒性的效果。但由于化疗药物的卵巢毒性除受药物本身、用药剂量、疗程有关外，还与患者本身因素，如年龄，密切相关。另外在不同人种对化疗方案耐受剂量及Gn-RH-a剂量尚不完全一致。因此，对于中国人应用GnRH-a预防化疗引起的卵巢早衰的适应证、禁忌证，用药剂量等多方面尚需大量临床研究。 GnRH-a已经作为一种抗肿瘤药物广泛应用于激素依赖性肿瘤。通过磷酸酪氨酸激酶活化，鞘磷脂丢失，Fas-ligand等途径，GnRH-a可以诱导肿瘤细胞的凋亡。随着在前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌等组织中GnRH受体mRNA表达的发现，Gn-RH-a作为抗肿瘤药物的应用范围越来越广，尤其在前列腺癌方面的研究，GnRH-a有着可喜的应用前景。但有研究表明，GnRH-a作用于卵巢癌细胞（EP21和EP27）可以通过诱导NF-κappaB相关途径抑制化疗药物诱导的癌细胞的凋亡8 。所以，应用GnRH-a对化疗效果的影响尚无定论，主要取决于肿瘤组织的特异性。我们得出的结论是，在某些肿瘤中，如乳腺癌等，GnRH-a不仅不会影响化疗效果，而且能起到辅助治疗的作用。 长期应用GnRH-a的患者将出现神经-内分泌系统紊乱，但几乎所有的副作用均可在停药后随月经恢复而消失。现有研究发现5 ，在持续应用GnRH-a后，下丘脑GnRH基因表达水平，垂体中GnRH受体、生长激素、催乳素（PRL）的基因表达水平均下降;垂体中GH抑制素基因表达水平增高，CRH及ACTH表达不受影响;卵巢中E 2 、IGF的表达下降。GnRH-a对生长轴和性腺轴的影响为可逆的，停药后可恢复正常。由于GnRH-a引起的卵巢去势，E 2 下降，而出现的潮热，性情急躁、性欲减退，骨质疏松等卵巢早衰的症状，均可在停药后消失。 目前认为，GnRH-a可以减轻化疗引起的卵巢损伤，并且较安全，但其长期有效性及其安全性尚需临床观察。【参考文献】 1 Molina JR，BartonDL，Loprinzi CL.Chemotherapy-induced ovarian failure:manifestations and management.Drug Saf，2005，28:401-416.2 孙吉湘，刘静，付莉，等.激素替代治疗卵巢早衰24例.中国全科医学，2005，8:413-14.3 王伟，李继俊.卵巢早衰的病因学研究进展.现代妇产科学进展，2002，11:136-138.4 Alzubaidi Nabrain H，Chapin Heather L，Vanderhof Vien H，et al.Meeting the needs of youngwomenwith secondary amenorrhea and spontaneous prema-ture ovarian failure.Obstet Gynecol，2002，99Pt:720-725. 5 吴家敏，俞建，杨毅，等.促性腺激素释放激素拟似剂对青春期大鼠生长轴与性腺轴相关基因表达的影响.中西医结合学报，2003，5:35-38.6 Parborell F，Irusta G，Vitale A，et al.Gonadotropin-releasing hormone antag-onist antide inhibits apoptosis of preovulatory follicle cells in rat ovary.BiolReprod，2005，72:659-66.7 马晓玲，高云荷，郭红宇，等.促性腺激素释放激素类似物预防化疗对大鼠卵巢损伤作用的研究.生殖与避孕，2005，25:137-142.8 Danforth DR，Arbogast LK，FriedmanCL，et al.Acute depletion of murine pri-mordial follicle reserve by gonadotropin-releasing hormone antagonists.Fertil Steril，2005，83:1333-1338.9 Dann EJ，Epelbaum R，Avivi I，et al.Fertility and ovarian function are pre-served in women treated with an intensified regimen of cyclophosphamide，adriamycin，vincristine and prednisone（Mega-CHOP）for non-Hodgkin l