维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯在骨关节置换中的研究进展.doc

www.CRTER.org咸杰，等. 维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯在骨关节置换中的研究进展维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯在骨关节置换中的研究进展咸 杰，何本祥(成都体育学院，四川省成都市 610041)引用本文：咸杰，何本祥. 维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯在骨关节置换中的研究进展J.中国组织工程研究，2016，20(31):4707-4712.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.31.021 ORCID: 0000-0002-7813-2076(何本祥)文章快速阅读：维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯在骨关节置换中的应用维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯不仅能够进一步加强假体材料的各项理化特性，同时能够与自由基结合，提高假体材料的抗氧化率，延长假体材料的远期疗效计算机检索中国知网和MEDLINE数据库1963至2016年有关维生素E融合超高分子量聚乙烯对人工关节假体应用进展的文章咸杰，成都体育学院硕士，医师，主要从事运动创伤防治研究。通讯作者：何本祥，博士，主任医师，博士生导师，成都体育学院，四川省成都市 610041中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2016)31-04707-06稿件接受：2016-05-16共检索到92篇文献。由第一作者按纳入及排除标准筛选后，共纳入46篇文章文题释义：超高分子量聚乙烯：是一种线型结构的具有优异综合性能的热塑性工程塑料。与其他工程塑料相比，超高分子量聚乙烯具有表面硬度和热变形温度低、弯曲强度以及蠕变性能较差等缺点。这是由于超高分子量聚乙烯的分子结构和分子聚集形态造成的，可通过填充和交联的方法加以改善。交联：线型或支型高分子链间以共价键连接成网状或体型高分子的过程。分为化学交联和物理交联。化学交联一般通过缩聚反应和加聚反应来实现，如橡胶的硫化、不饱和聚酯树脂的固化等；物理交联利用光、热等辐射使线型聚合物交联。线型聚合物经适度交联后，其力学强度、弹性、尺寸稳定性、耐溶剂性等均有改善。交联常被用于聚合物的改性。摘要背景：维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯作为最新一代的聚乙烯分子材料，近年来已被广泛应用于各类人工关节置换中，然而其磨损及因磨损产生的溶骨反应仍是影响疗效的重要因素。目的：旨在探讨和总结维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯的生物特性及应用进展，为指导维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯在临床中的开展寻求理论基础。方法：第一作者计算机检索中国知网和MEDLINE数据库。检索词为“ultra-high molecular weight polyethylene；vitamin E-stabilized；joint replacement；application”。检索语言设置为英文。结果与结论：共检索到92篇文章，根据纳入和排除标准，对文献进行筛选，最终纳入46篇。结果表明，维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯不仅能够进一步加强假体材料的各项理化特性，同时能够与自由基结合，提高假体材料的抗氧化率，延长假体材料的远期疗效。但仍然缺少大量临床案例及随访调查作为依据，远期临床疗效仍有待评估。关键词：骨科植入物；人工假体；超高分子量聚乙烯；关节置换；假体材料；维生素E；关节假体；溶骨反应 主题词：聚乙烯；生物相容性材料；组织工程3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 基金资助：国家自然科学基金(51273028) Xian Jie, Studying for masters degree, Resident physician, Chengdu Sports University, Chengdu 610041, Sichuan Province, ChinaCorresponding author: He Ben-xiang, M.D., Chief physician, Doctoral supervisor, Chengdu Sports University, Chengdu 610041, Sichuan Province, ChinaVitamin E-stabilized ultrahigh molecular weight polyethylene in joint replacementXian Jie, He Ben-xiang (Chengdu Sports University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China)AbstractBACKGROUND: As the latest generation of ultrahigh molecular weight polyethylene, vitamin E-stabilized ultrahigh molecular weight polyethylene has been widely put into use of various kinds of joint replacement. However, wear debris and osteolysis caused by that are still the vital factor influencing the clinical curative effect. OBJECTIVE: To discuss and summarize the material characteristics and application progress of vitamin E-stabilized ultrahigh molecular weight polyethylene, and to seek the theoretical basis which can guide us to launch vitamin E-stabilized ultrahigh molecular weight polyethylene clinically. METHODS: The first author retrieved the CNKI and Medline databases by computer. The keywords were “ultra-high molecular weight polyethylene, vitamin E-stabilized, joint replacement, application” in English. RESULTS AND CONCLUSION: Totally 92 articles were retrieved. According to the inclusion and exclusion criteria, 46 articles were included in result analysis. The results show that vitamin E-stabilized ultrahigh molecular weight polyethylene can not only enhance the physicochemical property of prosthesis, but also can integrate with free radicals to increase antioxidant rate of prothesis in order to prolong the long-term curative effect of prosthesis. However, it is still lack of vast of clinical cases and follow-up as evidence. In case of that, long-term clinical efficacy remains to be assessed. Subject heading: Polyethylene; Biocompatible Materials; Tissue EngineeringFunding: the National Natural Science Foundation of China, No.51273028Cite this article: Xian J, He BX. Vitamin E-stabilized ultrahigh molecular weight polyethylene in joint replacement. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(31):4707-4712.1ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction 关节置换经过多年的发展已广泛应用于骨科手术治疗中，极大提升多种关节疾病的治疗效果，改善患者的生活质量。但是关节置换采取何种假体材料一直存在争议。不合理的假体材料不仅会影响手术疗效，并且可能增加关节局部的损伤，使关节部位的血供遭到破坏、感染，甚至需进行二次手术。然而，假体材料所产生的碎屑和因长时间引起的假体关节的力学结构不稳是产生骨质溶解的最大因素。脱落的碎屑会通过释放白细胞介素3、白细胞介素6及肿瘤坏死因子等介质，并且激活蛋白激酶及核因子B受体活化因子(receptor activator for nuclear factor-B，RANK)/核因子B受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor- B ligand，RANKL)系统产生局部炎症反应，而活化的破骨细胞会进一步促进近端关节的骨质溶解，该反应会导致关节的轻微移动甚至骨质破坏，从而造成植入物的功能失常，影响手术远期疗效1。因此，人工关节碎屑所产生的无菌性松动仍然是远期临床疗效中的主要矛盾。而金属材料的关节面已证实在股骨头关节处有较高浓度的金属离子，尤其是植入物未放置在最佳位置的情况下2。在这种情况下，自身免疫系统可因局部组织的不良反应及淋巴细胞聚集及无菌性淋巴血管损伤而激活3-6，产生一系列自身免疫系统症状。超高分子量聚乙烯自1962年首次临床应用以来，已取得较为满意的临床疗效，具有耐磨、耐腐蚀、自润滑等其他金属材料不可比拟的特性，已成为关节置换的首选植入材料7。然而超高分子量聚乙烯抗氧化性能较差，氧化后其耐磨性降低，形成关节碎屑，使关节假体产生无菌性松动，导致其周围发生溶骨反应，进而影响关节置换远期临床疗效8-9。将维生素E融入传统超高分子量聚乙烯，同时提高交联程度制成的维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯可增强关节假体材料的抗氧化性及理化性质，延长关节假体材料的使用寿命，增加临床远期疗效10-12。作者拟对聚乙烯材料的发展历程、维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯抗氧化性的作用机制、合成方法及应用进展进行归纳和总结，以期为维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯进一步临床应用提供理论基础。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源 第一作者计算机检索中国知网和MEDLINE数据库1963至2016年有关维生素E融合超高分子量聚乙烯对人工关节假体应用进展的文章。检索词为“ultra-high molecular weight polyethylene；vitamin E-stabilized；joint replacement；application”。检索语言设置为英文。1.2 纳入与排除标准纳入标准：文章所述内容为维生素E超高分子量聚乙烯的理化特点、生物特性相关表达机制、相关应用及体外实验。同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文章。排除标准：与纳入标准无关，陈旧性文献，重复性文献。1.3 数据的提取 共检索到92篇文献。由第一作者按纳入及排除标准筛选后，共纳入46篇文章。2 结果 Results 2.1 聚乙烯材料的发展过程 超高分子量聚乙烯是一种高分子聚合物，现在，每年植入的超高分子量聚乙烯人造关节约200万个13。对于应用于关节置换中的超高分子量聚乙烯，美国试验材料学会(American Society for Testing and Materials，ASTM)及国际科学组织(International Science Organization)均有明确的要求，这种应用临床的特殊聚乙烯原材料，通常依照分子量的不同被加工成2种不同的聚乙烯粉末，相对分子质量约在3.5106被加工成GUR1020，而相对分子质量在(5.5-6.0)106则加工成GUR105014。聚乙烯类的衬垫在20世纪50年代开始被引入髋关节置换中，在1958年，聚四氟乙烯被首先应用于全髋关节置换中，但随后因其较差的耐磨性及分离度而在20世纪60年代被取代。1962年，人们在空气中辐射消毒超高分子量聚乙烯用以强化其物质性质，这是第1代超高分子量聚乙烯15-16。尽管最传统超高分子量聚乙烯在物质性质上较聚四氟乙烯有了较大的提高，然而植入物磨损所产生的碎屑仍然是影响手术预后的一大原因，这一问题并没有得到解决。20世纪80年代，随着科技手段的进一步提高，通过惰性气体消毒，超高分子量聚乙烯的材料性质得到了进一步提高，这是第2代超高分子量聚乙烯。然而这种聚乙烯大多通过聚乙烯分子自由交联，交联程度较低，稳定性较差，交联后的聚乙烯较容易产生降解，关节假体远期存活率较低，使用寿命较短17。在20世纪80年代后期，人们越来越认识到磨屑是成为无菌性松动的主要原因之一，加固后的聚乙烯旨在增加假体临床疗效的远期存活率。20世纪90年代，由Hylamer公司通过改变假体结晶状结构及伸长链来增强超高分子量聚乙烯的物理结构性状及抗磨损性，但关节假体仍发生广泛的磨损及植骨周围出现溶骨反应18-19。随着骨关节领域技术的提高，21世纪初出现了一种通过伽马辐射额外交联的超高分子量聚乙烯(第3代超高分子量聚乙烯)，其抗磨损性显著增加20。这一种聚乙烯采用大剂量伽马射线强度通过降低聚乙烯分子的延展性来增加超高分子量聚乙烯的耐磨 性21，而伽马射线和电子束射线可在聚乙烯表面产生自由基，部分自由基在交联中发生重组，影响了材料分子的链段，继而减少材料的塑性变形，同时大剂量的辐射也会加速超高分子量聚乙烯的氧化过程，间接地降低其使用寿命22。有研究显示将材料在熔点以下加热能够保存其机械性能和结晶度，但这并不能消除多余的自由基23；而将聚乙烯分子加热至熔点以上，结晶区消除，同时自由基表现出较好的移动性，继而提升辐射后超高分子量聚乙烯的氧化稳定性，但同时降低其结晶度9。有研究指出尽管交联能够减少材料的磨损量，但是辐射后超高分子量聚乙烯产生的微粒更小，且更具生物活性，而这些微粒能够增加关节溶骨的概率8。目前过度氧化造成的假体植入物材料老化仍然是一个尚待解决的问题。临床结果显示，关节植入物假体的氧化磨损率在移植后10年开始增加24。因此目前的关节假体衬垫中普遍加入抗氧化剂以延缓关节假体的氧化24-28。维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯(第4代超高分子量聚乙烯)同第3代一样采用大量辐射使聚乙烯分子交联，并使用维生素E取代惰性气体作为填充剂，这在增强超高分子量聚乙烯稳定性及耐磨性的同时，增强了抗氧化性，以达到延长植入假体寿命的目的。维生素E不仅可以取代惰性气体，且低浓度维生素E对人体无明显的不良反应29-30。然而维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯的力学性能很大程度上受到维生素E浓度的影响：当维生素E浓度低于0.4%时，其力学性能无明显变化12，30，而当维生素E浓度为0.8%时，其弹性系数和抗张强度明显下降，而伸展率和冲击强度仍旧保持不变12。但也有研究显示维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯具有更高的抗张强度、抗屈强度、断裂延伸率及抗疲劳强度，尤其是在浓度超过0.1%时31-33。2.2 维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯的合成方式 现将维生素E融合进超高分子量聚乙烯的方式主要有2种。第1种是辐射交联超高分子量聚乙烯后，将维生素E弥散入超高分子量聚乙烯33-34。通过这种方式融合维生素E需要2个步骤，第1步将辐射后的超高分子量聚乙烯掺杂进维生素E，第2步将其放入惰性气体进一步均化33-34。其中后一步骤尤为重要。这种合成方式中维生素E没有参与超高分子量聚乙烯的辐射过程，超高分子量聚乙烯的交联效率能够不被限制。更重要的是，合成后的维生素E浓度未受到交联密度的影响。但由于维生素E在40 水温中融合超高分子量聚乙烯存在饱和限度，致使其浓度最高只能达到约0.7%25。从2007年起该种方式生产的维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯已应用于临床10-11，22，33-34。第2种方式是先将液态下的维生素E同超高分子量聚乙烯树脂粉末混合，然后将混合物由特定模型固定成近似于植入物形态，同时进行辐射产生交联30，35-37。通过这种方法能够在制作植入物的过程中维生素E浓度更加均匀，且制作时间明显缩短38。但是这种方式中，他由于存在维生素E，使辐射致交联效率降低36。因此，维生素E的浓度和辐射的剂量必须限制，以同时获得较好的抗磨损强度和抗氧化能力。一般建议混合物中维生素E的浓度不超过0.3%39。近来一些研究显示维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯的结构强度及抗疲劳强度能够通过一些补充手段得到提高，如通过高温将维生素E融合进超高分子量聚乙烯34。2.3 维生素E作为抗氧化剂的作用原理 维生素E作为氧化剂的作用原理是双重的，不仅可以提高照射后超高分子量聚乙烯的抗氧化性能，而且能够提高其抗疲劳强度23，30，33，40-42。维生素E能与自由基结合，降低超高分子量聚乙烯的氧化率，从而达到保护超高分子量聚乙烯的目的37，43。在高温或高纯度的氧气中，维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯会反而会比伽马射线消毒或高剂量辐射后的超高分子量聚乙烯更加稳定23，33，40。2.4 维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯的应用进展 作为最新一代的超高分子量聚乙烯，维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯并未大量开展体内实验。Wolf等44通过体外实验证实，维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯及0.8%维生素E的伽马消毒超高分子量聚乙烯均无明显细胞毒反应及遗传毒性反应。Fu等38通过傅里叶变换红外光谱学分析得出维生素E能明显提升超高分子量聚乙烯的抗氧化性，同时发现维生素E的热降解物质在交联辐射后仍然可以附着在聚乙烯物质上。Banche等45利用表皮葡萄球菌观察得出维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯有减少细菌趋化的能力，可提高关节假体抗细菌感染的能力，延长假体远期存活率。Schwiesau等46采用维生素E稳定型交联超高分子量聚乙烯作为关节假体模拟全膝关节置换的衬垫，对其进行了平地行走、上下楼梯及屈膝动作的试验。经过500万次的机械模拟试验后，没有一例假体的组成部件发生结构损坏。同时，关节假体的磨损率为(5.620.53) mg/每百万次，较之前的文献报道也有明显下降。此试验说明，维生素E能够延缓关节假体材料的老化过程，降低假体材料磨损，从而延长假体材料的寿命。3 结论 Conclusions当代植入假体的发展方向仍然朝着降低自由基的产生、减少关节碎屑、提高假体植入材料的物理性质发展。尽管大量理化试验及体外实验证实，第4代超高分子量聚乙烯能够极大的增强超高分子量聚乙烯抗氧化性，提高假体远期存活率，但仍然缺少大量临床案例及随访调查作为依据，远期临床疗效仍有待观察。 作者贡献：文章资料收集和成文由第一作者完成；文章负责人为咸杰。何本祥负责修改和审校。利益冲突：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。伦理问题：没有与相关伦理道德冲突的内容。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。作者声明：第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。4 参考文献 References 1 Purdue PE, Koulouvaris P, Nestor BJ, et al. 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