新生儿缺氧缺血性脑病发病机制及其治疗进展.doc

新生儿缺氧缺血性脑病发病机制及其治疗进展新生儿缺氧 ,KNUE; 新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）是指在围生期缺氧窒息，导致脑的缺氧缺血性损害。HIE不仅严重威胁新生儿生命健康，并且是我国伤残儿童重要病因之一。据统计，我国每年活产婴1 800万2 000万，窒息发生率为13.6 %，在窒息患儿中，发生不同程度伤残者为15.6 %，每年约有30万残疾儿童出现1。重度窒息约有60 %80 %发生HIE，其病死率和神经系统后遗症约为30 %40 %2。本文就HIE的发病机制和治疗进展进行阐述。 ,ac& q58p 1 发病机制 , E0M,wI 1.1 缺氧缺血时脑细胞能量代谢衰竭导致脑损伤 RfME|M 新生儿脑组织代谢最旺盛，脑的耗氧量占全身耗氧量的50 %。脑在缺氧缺血时，细胞内氧化代谢障碍，此时只能靠葡萄糖无氧酵解产生能量，糖酵解作用增加510倍，大量丙酮酸被还原成乳酸，乳酸在脑细胞内堆积，致脑细胞内的酸中毒和脑水肿发展快而且严重。缺氧时，脑细胞的ATP和磷酸肌酸很快减少，使细胞能量来源不足，致细胞膜离子泵功能受损，不能维持细胞内外离子差。K+、HPO4-和Mg2+自细胞内渗出，Na+、Cl-、Ca2+和H2O进入细胞内，脑细胞肿胀，代谢障碍，造成神经元细胞损伤、凋亡和死亡3。 /Rb zuW 1.2 缺氧缺血时脑血管自主调节功能障碍导致脑损伤 /Ud5% 缺氧缺血可导致脑血管周围的星状细胞水肿和血管内皮水泡样肿胀，使管腔变狭甚至闭塞。脑血流恢复后，血液仍不能流至这些缺血区，造成脑实质不可逆损害。此外，缺氧使脑血管自主调节功能破坏，脑的小动脉失去对灌注压和二氧化碳浓度的反应能力，形成压力被动性脑血流。当血压降低时，脑血流灌注量减少，导致动脉边缘带的缺血性损害，称作分水岭梗死4。 (fp/Df- 1.3 兴奋性氨基酸的神经毒性导致脑损伤 -$NtXF6 1.4 自由基导致脑损伤 nHL2pn 神经组织的细胞膜是以双分子层的多价不饱和脂肪酸为骨架，多价不饱和双键易受到自由基的攻击，引起脂质过氧化损害，生成有毒的脂质自由基（LOO-）和脂质过氧化物。脑缺氧缺血达到一定程度的时限时，恢复血供反而加重病情。这意味着脑损伤不仅发生于缺氧缺血当时，而且在恢复供氧及侧支循环重建后，使脑损伤症状加重，这种现象称为再灌注损伤，是由于氧自由基大量产生的结果6。再灌注致脑损伤过程中，一般认为不完全性缺血脑损伤较完全性缺血更严重。脑缺血灌注损伤的程度与再灌注前脑缺血时间有关，脑缺血30 min后再灌注大部分是可逆的；若缺血60 min后再灌注，则可加重损伤，甚至向不可逆的方向发展。再灌注后23 h为最严重时期，以后则下降7。Vannucci等8指出，由于缺氧缺血时自由基大量产生，可导致脑组织生物膜裂解，血脑屏障破坏和脑水肿加重而加重脑损伤。一氧化氮（NO）是目前人们非常关注的一种简单的且不稳定的自由基，是一种无色微溶于水的气体，易被氧化破坏，形成硝酸盐和亚硝酸盐，具有强大的毒性。NO还有介导谷氨酸的毒性作用9。 d:DSUL % 2 诊断标准 yIw9C 2004年11月修订的HIE诊断标准10，包括：有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心100/min，持续5 min以上）和（或）羊水度污染；或在分娩过程中有明显窒息史；出生时有重度窒息，指Apgar评分1 min3分，并延续至5 min时仍5分；或出生时脐动脉血气pH7。出生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上；排除电解质紊乱，颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染，遗传代谢性疾病和其它先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可称为拟诊病例。本诊断标准仅适用于足月新生儿HIE的诊断。 kvz=N; h._b 3 治疗进展 6|u4 3.1 传统治疗 S,PoC.v 第一：要早治，最好起始于生后24 h内，最迟不超过48 h。第二：要有全局观念，全面维护机体内环镜稳定和各器官功能正常。HIE基本疗法可概括为“三维持”，“三对症”11。 uu#wH bxe 三维持：维持良好的通气、换气功能，使血气和pH值保持在正常范围。方法是保持呼吸道通畅、吸痰，重症患儿气管插管后使用新生儿复苏气囊辅助呼吸；酌情使用氧疗；酌情应用5 %碳酸氢钠纠正酸中毒。维持循环系统正常功能，维持各脏器血流灌注，使心率及血压保持在正常范围。出现循环衰竭可用多巴胺510 g/（kgmin）持续静滴。维持血糖水平在正常高值，保持足够热量，维持电解质平衡，及时测定血糖、血钠、血钾及血钙，维持内环境稳定。 $lzj4!5: 三对症：抗惊厥治疗：应排除代谢紊乱所致的惊厥。药物首选苯巴比妥钠，负荷量1520 mg/kg，34 min静注，12 h后给维持量5 mg/（kgd）静滴，2次/d,共35 d。也可用10 %水合氯醛0.5 mL/kg，稀释后保留灌肠。降颅压：20 %甘露醇可增加血容量而使颅内含水量一过性增加，因此主张用小剂量0.250.5 g/kg，每612 h 1次，35 d后停用。必要时可加速尿0.51 mg/kg。消除脑干症状：当重度HIE临床出现深昏迷，呼吸节律异常，瞳孔改变，可应用纳络酮，剂量0.050.1 mg/kg加入10 %葡萄糖液静滴，12次/d，共35 d。 2KKb&z! i_ 3.2 药物新进展 IY-F6bXV 3.2.1 脑细胞代谢激活剂 -TrFJ 此类药物对脑功能恢复有一定辅助作用，出生后24 h即可应用。1，6-二磷酸果糖（FDP）:FDP可跨越细胞膜，包括血脑屏障，促进脑细胞的代谢调节功能12。用法：2.5 mL/(kgd)静脉点滴。胞二磷胆碱：可促进卵磷脂的合成，提高细胞膜抗自由基的功能，提高线粒体呼吸功能，改善脑代谢。用法：100125 mg/d加入50 mL 10 %葡萄糖液体中静脉滴注，12 h滴完，1014 d为1疗程，可连用23个疗程。脑活素（丽珠赛乐）：可改善脑代谢，能通过血脑屏障，直接进入脑的神经细胞中，具有抗缺氧的保护作用。用法：5 mL/d,34 h静脉静滴，1014 d为1疗程，可连用23个疗程。 A Qjt4#d 3.2.2 中枢神经修复药物 )8 ,Rev= 单唾液酸四己糖神经节苷脂注射液（施捷因）临床研究证实能有效的控制因缺氧缺血所致的脑水肿，抑制兴奋性氨基酸神经毒性及神经细胞凋亡，降低因缺氧缺血所致的继发性损害，修复受损神经细胞。 5_3,_+q 3.2.3 兴奋性氨基酸抑制剂 (PrYXYVH 脑组织缺氧缺血过程中，神经元末端会产生兴奋性氨基酸，到达神经突触，产生神经毒性坏死。兴奋性氨基酸抑制剂能够减轻脑组织损伤程度。 /SxqDFE$6 D/Tm 3.2.4 氧自由基抑制剂和清除剂 :WU?tk?X f: !(A|mb 其可预防脑血流量降低，防止窒息时氧消耗，减少神经系统损害。常用的药物有：环氧化酶抑制剂消炎痛；黄嘌呤氧化物抑制剂羟吡唑嘧啶；复方丹参注射液、维生素C及维生素E，以及人参、黄芪、川芎、红花、银杏叶、灵芝、三七等中药。NO抑制剂。 _s en4X kwuo|eV 3.2.5 神经生长因子 xQD?Qw chXUsR_/s 缺氧缺血后神经营养因子可以分泌不足,使神经元细胞受损,外源性神经营养因子可以使受损的神经元细胞得以修复。神经生长因子（NGF）就是一种最重要的神经营养因子。动物试验显示:NGF能减少脑组织白细胞介素-6的分泌,可能对缺氧缺血脑损伤有康复作用13。 TH7:;6M OQORRI,2 3.3 实验性新疗法 OKuOTE ,jopbVm 3.3.1 高压氧（HBO） o.k4 2.imV 6 HBO治疗新生儿HIE机制为增加局部脑血流灌注和脑组织含氧量，改善脑细胞缺氧状态，同时激发脑细胞的活性和代谢，从而促进损伤的脑细胞修复。目前倾向于出生后23 d机体内环境稳定后应用,连用510次为1疗程。刘小红等14动物实验发现在脑缺氧缺血后的6 h之内，应用单次HBO（2.5 ATA,1.5 h）治疗，可以明显的改善大鼠缺氧缺血早期的病理变化和远期行为功能。而缺氧缺血12 h后HBO疗效不明显。因此认为HBO治疗的最佳时间窗口是在缺氧缺血后的6 h之内。HBO禁忌征：胎龄不满37周，低出生体重儿，有出血病变尚未止血者，一般状况差或有严重并发症者。 .:sx 3.3.2 亚低温疗法 H5=85 b5/ Pp6l 治疗机制主要为降低与改善脑细胞的能量代谢，降低细胞毒性因子超常释放，同时减轻氧自由基、炎症介质和过量兴奋性氨基酸对脑的损害，阻断细胞凋亡的作用15。缺氧缺血后给予持续72 h的亚低温治疗，神经保护作用显著。 HA&%*PK Vc_=H&s 3.3.3 基因治疗 tr1E -pO fNpP( 基因调控在很大程度上决定细胞凋亡的发生与发展。因此，对调节基因进行有效的控制，可能会改变神经细胞凋亡的病理性进展。目前细胞凋亡的基因治疗还处于试验阶段。 DkI0#WmCW #Yp?1dbbE HIE是新生儿时期危害最大的常见病，在围生期神经系统疾病中占有重要地位。由于发病自宫内开始，至生后又继续进展，既有缺氧缺血所致能量代谢障碍，又有再灌注损伤引起的病理学改变。在整个病理生理发展过程中，氧自由基损害、钙离子内流、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞因子参与的炎性反应以及神经细胞死