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Metodologa para elaborar el Plan Maestro de Validacin de los procesos de produccin del Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria Methodology to design the Master Plan of Validation of production processes of National Center of Agricultural Health Nivian Montes de OcaI; Alejandra Villoch CambasII; Esnayra Roque PieroIIIIDoctora en Ciencias. Licenciada en Microbiologa. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). La Habana, Cuba. IIDoctora en Ciencias. Licenciada en Farmacia. CENSA. La Habana, Cuba. IIIIngeniera Industrial. CENSA. La Habana, Cuba.RESUMENLa metodologa para la elaboracin del Plan Maestro de Validacin de los procesos de produccin del Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria, se dise a partir de los requisitos contenidos en la Regulacin 16 del 2006 de Buenas Prcticas de Fabricacin de medicamentos. Abarc la poltica de la organizacin para la actividad de validacin su estructura organizativa, las instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar; el formato de la documentacin a utilizar; la planificacin y calendario de cada actividad; los resultados de cada protocolo ejecutado, el control de los cambios que se generan; un resumen de las validaciones anteriores; cumplimiento del plan propuesto; las conclusiones donde se precisan de forma resumida si los procesos validados estn bajo control, los resultados ms relevantes, as como las acciones correctivas y preventivas a tomar; por ltimo se define la distribucin de toda la informacin generada, conformando as el Plan Maestro de Validacin. Este sistema de validacin se muestra a travs de procedimientos, protocolos y registros aplicados en el proceso de fabricacin de Surfacen, medicamento para uso humano que se fabrica en el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria.Palabras clave: Surfacen, surfactante pulmonar, validacin de procesos, Plan Maestro de Validacin.ABSTRACTThe methodology to design the Validation Master Plan the production processes of National Center of Agricultural Health was created from the requirements present in the Regulation 16, 2006 of Good Practices of drugs manufacture including the organization policy for validation activity of its organizing structure, installations, systems, equipments and processes to be validated, documentation format used, planning and calendar of each activity; the results from each protocol performed, the generating changes control, abstract of prior validations, fulfillment of proposed plan, conclusions where are determined in a summarized way if the validated processes are under control, the more relevant results, as well as how the corrective and preventive actions executed, and lastly, the distribution of all the generated information is defined, thus creating the validation of Master Plan. This validation system is showed thorough procedures, protocols and registries applied in manufacturing process of Surfacen a human use drug manufactured in the National Center of Agricultural Health.Key words: Surfacen, pulmonary surfactant, processes validation, Validation Master Plan. INTRODUCCINEl Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA) dentro de sus misiones tiene la fabricacin y comercializacin nacional e internacional de productos para uso animal, vegetal y humano. Dentro de estos productos se destacan como los de mayor impacto social, vigencia y niveles de produccin el Surfacen, STABILAK, FemPure, CENMAST, y los productos derivados del mangle rojo (Rizhofora mangle L.). Todos han sido evaluados y aceptados para su registro por las Autoridades Regulatorias Cubanas.1,2Uno de los principales requisitos que deben ser cumplidos en la fabricacin de estos productos es la validacin, que no es ms que la accin documentada que demuestra, de acuerdo con los principios de las Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF), que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema realmente brinda los resultados esperados y para ello cada organizacin productora de medicamentos tiene que elaborar y ejecutar un Plan Maestro de Validacin (PMV), donde se recojan todos los procesos, operaciones o procedimientos que deben ser validados.3En este trabajo se presenta la metodologa para elaborar el PMV del CENSA y su aplicacin en el proceso de fabricacin de Surfacen, medicamento natural de uso humano.MTODOSPara el diseo de la metodologa del PMV se siguieron los requisitos recomendados en la Regulacin 16: 2006 de Buenas Prcticas de Fabricacin de Medicamentos3 y lo regulado dentro del Sistema de Gestin de la Calidad del CENSA.RESULTADOSMetodologa para elaborar y ejecutar el Plan Maestro de Validacin de procesos del CENSAPartes componentes:1. Poltica de validacin y revalidacin: Declaracin concisa de lo que se persigue con la validacin. Incluir una descripcin, misin y visin del CENSA, su ubicacin y las plantas de produccin con que cuenta. Definir los diferentes objetivos que se tienen en el centro desde el punto de vista productivo y de investigacin, destacando la importancia de sus producciones y destino de estas. Se har referencia a la poltica de calidad declarada en el Manual de la Calidad del CENSA.Estos datos parecern en la primera pgina del PMV y se actualizarn anualmente.2. Estructura organizativa de las actividades de validacin: Define la estructura y responsabilidades de las personas en cargos relacionados con la actividad de validacin.La actividad de validacin en el CENSA est organizada a travs de una comisin central donde se discute el PMV y todos los recursos para su cumplimiento (cuadro 1).3. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar: Describe el objetivo de cada proceso a prevalidar, validar, revalidar o calificar y se identifican por un cdigo de cuatro dgitos del consecutivo y el ao como se muestra en el cuadro 2. Cuadro 2. Ejemplo de las actividades, de revalidacin, validacin, revalidacin y calificacin del PMV del 2008 para el producto SurfacenActividadObjetivoCdigoPrevalidacinLimpieza y desinfeccin de la centrifuga de flujo continuoComprobar a travs de los ensayos de TOC y conductividad que el procedimiento de higienizacin de la centrfuga de flujo continuo es vlido01/08Limpieza e higienizacin del vestuarioComprobar a travs de la prueba de esterilidad que el procedimiento de higienizacin del vestuario es vlido02/08Condiciones de traslado del IFAComprobar a travs de la medicin de la temperatura que las condiciones de traslado es vlido03/08Condiciones de traslado del producto finalComprobar a travs de la medicin de la temperatura que las condiciones de traslado son vlidas04/08ValidacinRemocin viralDemostrar la capacidad del proceso de remover virus05/08RevalidacinLimpieza e higienizacin del rea aspticaValidar que los procedimientos de limpieza e higienizacin cumplen los indicadores establecidos para este tipo de rea a travs de los controles ambientales y de superficies06/08CalificacinSistema de clima y filtracin de aire de la Planta de InyectablesCalificar que se cumplen los indicadores establecidos de temperatura, presin, velocidad, integridad, clase, caudal, iluminacin y nivel de ruido, entre otros07/08Equipos generadores de fro utilizados en la produccin, control y almacenamiento de los productos intermedios y finalesCalificar que se cumple que los equipos generadores de fro garantizan la conservacin de los productos intermedios, finales y muestras testigos08/08Clima de los locales de centrifugacinCalificar que se cumple con las condiciones de temperatura y humedad requerida para los locales donde se realiza la operacin de centrifugacin de los lavados pulmonares de cerdos09/08Calificacin de la campana de extraccin utilizada en el proceso de obtencin del IFACalificar que se cumplen los indicadores establecidos de presin, velocidad, iluminacin, nivel de ruido10/08A partir de este punto la metodologa para elaborar el PMV ser mostrada a travs de la calificacin del sistema de clima y filtracin de aire del rea asptica de la Planta de Inyectables, utilizada en estos momentos para el montaje de la prueba de Esterilidad del producto final Surfacen.4. Documentacin, personal y capacitacin: Se definen todos los procedimientos, registros y protocolos para cada actividad del PMV y todo el personal y su capacitacin.Todos los documentos sern elaborados teniendo en cuenta los requisitos y formatos del sistema de documentacin del CENSA.La actividad de validacin en el CENSA se rige por 6 procedimientos bsicos que son: Metodologa para la elaboracin del PMV: Este procedimiento establece la metodologa para elaborar el PMV de los procesos (como el de fabricacin, limpieza, esterilizacin, llenado estril, liofilizacin, entre otras), instalaciones y equipos vinculados con la fabricacin de los productos del CENSA. No aplica para la validacin de tcnicas analticas. Procedimiento para elaborar los protocolos e informes de validacin: Establece el formato y contenido de los protocolos de trabajo e informes de resultados de validacin. Procedimiento para la prevalidacin de los procesos: Establece las bases sobre las cuales se puede efectuar la prevalidacin de los procesos del CENSA, con el objetivo de conocer el estado actual del sistema y el cumplimiento de los prerrequisitos para la validacin. Calificacin de la operacin: Define cmo proporcionar una verificacin documentada de que el sistema y los subsistemas empleados en un proceso u operacin unitaria especfica se comportan de la forma esperada dentro de los lmites y tolerancia previstos por sus suministradores y conforme a las especificaciones de diseo del productor farmacutico. Calificacin del desempeo: Proporcionar una verificacin documentada de que el proceso hace lo que de l se espera de una manera efectiva y reproducible. Calificacin de la instalacin: Verificacin documentada de que todos los aspectos clave de la instalacin concuerdan con las intenciones de diseo aprobadas y que las recomendaciones del fabricante han sido tenidas en cuenta.En el caso de los protocolos tienen aspectos bien definidos como son: ttulo, datos generales, participantes, introduccin, objetivos, diseo experimental (materiales generales, mtodos, muestreos, muestras y tareas), documentacin, criterios de evaluacin, modificaciones o desviaciones, cronograma y bibliografa. El informe final de los protocolos tambin est estandarizado, el cual recoge los siguientes aspectos: ttulo, cdigo dentro del PMV, tipo de actividad (prevalidacin, validacin, revalidacin o calificacin), fecha de ejecucin, condiciones del ensayo, resultados, conclusiones, cambios que se proponen, recomendaciones, reporte de modificaciones o desviaciones y anexos.El PMV declara a travs de un registro el personal que recibi capacitacin para ejecutar los protocolos y procedimientos que interviene en cada validacin.Todos los que participan en la actividad de validacin y calificacin tienen anualmente que aprobar el curso de BPF y la capacitacin especializada la cual se disea anualmente y se registra su cumplimiento.5. Calificacin y verificacin: Se listan todos los equipos, sistemas, instrumentos que intervienen en las actividades del PMV.El responsable de Metrologa del CENSA, organiza la actividad anualmente y a travs de contratos con las diferentes instituciones se realiza la planificacin de los servicios de verificacin y calificacin. Los certificados correspondientes se archivan en los expedientes tcnicos de los equipos e instrumentos que se utilizan.6. Mantenimiento: El mantenimiento se realiza segn planificacin en el Plan Anual de Mantenimiento del CENSA.El CENSA cuenta con un sistema de mantenimiento asistido por computadora (MAC) que permite programar el mantenimiento planificado y controlar el mantenimiento correctivo (contra averas). A la vez que se actualizan los expedientes tcnicos individuales por equipos. En el caso de la calificacin del sistema de clima y filtracin de aire, se planifican todos los locales y equipos de forma concentrada en un perodo que se hace coincidir con la parada de la produccin y despus se realiza la recalificacin.El MAC emite mensualmente las rdenes de trabajo de mantenimiento planificado para cada equipo segn corresponda en su planificacin anual, que es el documento donde se registra las operaciones de mantenimiento realizado. Esta orden lleva un cdigo o nmero de serie que permite la trazabilidad de esta actividad. Todo esto se archiva en el expediente individual del equipo.4En el PMV aparecer en un registro, que recoger las rdenes de mantenimiento ejecutadas y los trabajos realizados. El responsable de validacin del CENSA supervisa la trazabilidad de la documentacin y las fechas planificadas y reales de la ejecucin del mantenimiento.7. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar o calificar.La Planta de Inyectables del CENSA fue diseada y construida en 1996, segn los requerimientos vigentes de BPP de productos estriles.5 Cuenta con los locales y equipos que se muestran en el cuadro 3 y que anualmente reciben mantenimiento constructivo y calificacin.Las caractersticas tcnicas de los equipos son las siguientes: Split modificado fabricado en frioclima, formado por unidad condensadora de 3 Tr, 220 v, 60 Hz, 3 f, mdulo de ventilacin, cajn con filtros HEPA de un 99,99 % de eficiencia y ventilador centrfugo para la extraccin. Banco de trabajo modelo KB6 horizontal y un flujo laminar vertical de techo modelo BV 24 que garantiza clase 100 dentro de cortinas.8. Planificacin y calendario: Cada actividad de validacin, revalidacin o calificacin se planificar desde inicio del ao, describiendo un cronograma detallado de aprobacin, ejecucin y conclusiones de cada actividad. Aparecern claramente las fechas, tiempo de duracin, responsable y entrega de la documentacin.A travs de un contrato establecido con el Grupo Nacional de Validacin se planifican las fechas y actividades que requieren ser calificadas anualmente.9. de identificar cambios se seguir lo establecido en el procedimiento y registros que estn aprobados dentro del Sistema de Gestin de la Calidad del CENSA. En el PMV se podrn listar a partir del informe final de resultados y se recogern los cambios por cada una de las etapas o actividades de validacin.En caso de identificar cambios se debe proceder a la toma de acciones correctivas y su seguimiento.10. Referencia de los resultados de validaciones anteriores: Definir todos los documentos relacionados con la actividad de validacin y calificacin previas al PMV vigente.11. Cumplimiento: Recoger si lo planificado en el PMV se cumpli, las desviaciones y causas de estas con el nivel de aprobacin adecuado.12. Conclusiones: Permitir conocer de forma resumida si los procesos validados estn bajo control, y los resultados ms relevantes. Deber precisar la realizacin de acciones correctivas y preventivas, las que se documentan segn procedimientos y registros especficos del Sistema de Gestin de la Calidad del CENSA y se da seguimiento por la Comisin Central de Validacin.Este aspecto se redacta en forma de texto claro y conciso, de manera que permita conocer si se cumplieron o no los objetivos y el anlisis de los incumplimientos. Este resultado es transferido a la Revisin Anual de Producto (RAP).13. Tribucin: Establecer y registrar a quienes se les circula el PMV y sus conclusiones.DISCUSINEl CENSA desde el 2000 cuenta con un Sistema de Validacin de Procesos que abarca desde la elaboracin del PMV como documento rector de la actividad, hasta la aprobacin y emisin del certificado de Validacin.6A partir del 2006 se aprueba una nueva edicin de las Directrices sobre buenas prcticas de fabricacin de productos farmacuticos (Reg 16:2006), donde se definen por primera vez los elementos clave que debe contener el PMV.Actualmente en el mbito nacional estos requisitos se exigen solo para los medicamentos de uso humano, por lo que en el CENSA el PMV se concentra fundamentalmente en el producto Surfacen.Anualmente se disea y ejecuta un PMV que permite demostrar la capacidad de proporcionar de forma continuada y reproducible, que todos los lotes de Surfacen son homogneos de acuerdo con sus especificaciones de calidad.7 El PMV es elaborado, revisado y aprobado por el Responsable de Validacin, Director de Calidad y Director General respectivamente en la pgina inicial de cada uno de los documentos que lo componen como se exige en los requisitos de la documentacin del Sistema de Calidad del CENSA.Esta nueva metodologa para elaborar y ejecutar el PMV ha sido imprescindible para profundizar en el conocimiento del proceso de fabricacin, logrando detectar y tener b