组蛋白脱乙酰酶SIRT1与细胞自噬.pdf

书书书 文章编号 收稿日期 修回日期 基金项目 国家自然科学基金 青年科学基金资助项目 江苏省自然科学基金 青年基金资助项目 教育部高等学校博士学科点专项科研基金资助项目 苏州大学青年科学基金资助项目 苏州市科技发展计划指导项目 通讯作者 综 述 组蛋白脱乙酰酶 与细胞自噬 余小艳 张艳林 曹勇军 刘春风 苏州大学 附属第二医院神经内科 神经科学研究所 江苏 苏州 关键词 蛋白 自噬 衰老 中图分类号 文献标志码 组蛋白脱乙酰酶 首先于 年在人体内被发现 其基因定位于人类染色体 基因组序列长度约为 无剪接变异 具有高度保守性 序列包含长约 的开 放阅读框 有 个外显子 编码 个氨基酸 翻译后蛋白质相对分子量约为 是组织细胞自我保护的一种重要分 子 它在机体细胞周期 细胞衰老 凋亡和新陈代谢 等方面的调节中发挥重要作用 在动物细胞中 以广泛的转录因子为底物 包括过氧化物酶体 增殖子活化受体 辅激活因子 叉头框蛋白 核 因 子 成肌分化蛋白 及组蛋白 通过对它们脱乙酰化参 与基因沉默 双链断裂修复 组蛋白脱乙酰化 细胞周期调节和抗衰老等过程 近年研究表明 具有多种作用 参与细胞周期调控 改变 细胞周期停留或阻滞 抑制细胞死亡诱导机制 促进 细胞存活 抗氧化应激 抑制炎症反 应 促进糖脂代谢 自噬 是 年细胞内 自己吃自 己 的现象被发现后提出的 是指从粗面内质网的无 核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内 需降解的细胞器 蛋白质等成分形成自噬体 并与溶酶体融合形成自噬溶酶体 降解其 所包裹的内容物 以实现细胞本身的代谢需要和某 些细胞器的更新 根据细胞内底物运送到溶酶体腔 方式的不同 哺乳动物细胞可分为 种主要方式 大 自噬 小自噬和分子伴侣介导的自噬 无论大自 噬还是小自噬都可以选择性和非选择性吞噬大的物 质 分子伴侣介导的自噬为胞浆内蛋白结合到分子 伴侣后转运到溶酶体腔中 被溶酶体酶消化 自噬 中国病理生理杂志 使胞内物质降解 采取何种途径与细胞的类型 状态 及被降解物质的特性有关 降解后产生的氨基酸等 可以被细胞重新利用 因此自噬过程也构成了细胞 物质的再循环过程 自噬主要由自噬相关基因 编码的蛋白完成 从低 等生物到高等生物 大部分 具有高度保守性 和 被证明是巨自噬和微自噬的必要基因 的标志 而溶酶体受体则被认为是分子伴侣介导的 自噬的标志 微管相关蛋白 轻链 可作为自噬体的 标志蛋白 蛋白是 自噬的底物 它的降解也可作为自噬的一个标志 参与自噬过程的信号转导分子非常复杂 现在比较 明确的途径主要有 条 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 途径和 型 磷脂酰肌醇 激酶 蛋白激酶 途径 自噬现象广泛存在于真核细胞 是生物在其发 育 老化过程中都存在的净化自身多余或受损细胞 器的共同机制 生命体借此维持蛋白代谢平衡及细 胞环境稳定 这一过程在细胞清除废物 结构重建 生长发育中起重要作用 自噬通过降解长寿命 大分子异常物质 参与了对机体多系统的保护 研 究证实在多种疾病中 与自噬有着紧密的联 系 与自噬在延缓动脉粥样硬化进程中的研 究 活化剂可能是预防和治疗动脉粥样硬化 的一个很有前景的新靶标 内皮细胞损伤是动脉粥 样硬化性疾病发病的关键始动环节 在脉管 系统高度表达 在调控血管内外平衡和血管重塑方 面起着重要作用 上调血管内皮细胞 有 利血管健康 在 小鼠 内皮细胞高表达 能通过提高内皮细胞的存活和功能 延缓高脂 引起的动脉硬化 这种作用可能部分是由于对脂 类和胆固醇代谢的调节作用 包括对核受体 的 活性调节 内皮细胞中的 缺失时 局部缺 血损伤后的血管效应将被破坏 我们的研究发 现 激活自噬通过减少氧化低密度脂蛋白在人脐静 脉内皮细胞 的聚集 缓解了氧化低密度脂蛋白 诱导的 内皮素 异常分泌 增殖及凋亡损伤 与 自噬的上调 均能通过保护血管内皮细胞 延缓动脉 粥样硬化形成 那么它们之间具有怎样的联系 通过调控自噬抑制炎症从而延缓动脉粥 样硬化 炎症反应学说是一种为学者们公认的动脉 粥样硬化形成学说 有报道 在巨噬细胞内 降低了炎症相关因子诱导型一氧化氮合酶和细胞间 黏附分子 的表达及活性 从而抑制了炎症反应 因此 提高 的表达和活性可以作为一个调节 炎症反应 保护机体的新的手段 等 认为 能通过调控自噬抑制炎症从而 延缓动脉粥样硬化进程 对 细胞进行 一种 的抑制剂 处理 通过激活与自噬失活 作用紧密相关的 信号转导通路导致炎症相关 因子如肿瘤坏死因子 和白细胞介素 的表达增 加 从而导致 的减少 积聚 常用自噬抑制 剂 甲基腺嘌呤抑制自噬 也能导致与炎症相关的 的激活 将细胞的 基因敲除 通 过激活 引起炎症也被阻止 而自噬诱导剂雷 帕霉素能消除 引起的炎症和 激活导 致的 积聚 而且 的抑制能导致 途 径的激活和腺苷酸活化蛋白激酶 途径的缺失从而导致自噬障碍 总之 在 细胞中 的失活能导致 的激活并通过 和 失调引起自噬障碍从 而导致炎症 通过诱导自噬促进血管壁细胞对脂质的 降解 为自噬所必需 在培养的胚胎成纤维细 胞中 能以 依赖型方式与 和 形成复合体 直接使其脱乙酰化 激活自噬 而自噬参与了血管内皮细胞对 的降解代谢 这提示 可能通过诱导自噬 促进血管壁细胞 对氧化脂质的降解代谢 进而延缓动脉粥样硬化进 程中泡沫细胞的形成 神经系统疾病中的 与自噬 朊蛋白病中的 与自噬 对神经系 统疾病的神经元有保护作用 例如阿尔兹海默病和 朊蛋白病 最近的研究表明 能通过激活自 噬 调控线粒体的内稳态 从而保护神经元 延缓神 经退行性疾病的进展 的过表达还能通过激 活自噬 对抗朊蛋白 的神经毒性 用小干扰 沉默 基 因 可使细胞对朊病毒的神经毒性敏感从而导致死 亡和线粒体的功能丧失 这表明 通过调控自 噬对神经元抵抗朊蛋白的神经毒性导致的细胞死亡 起着非常关键的作用 也许是神经系统疾病如朊蛋 白病治疗的新靶标 帕金森病 中的 与自噬 过多的蛋白质折叠错误和失去功能的线粒 体能引起能量缺乏 是 的发病机制之一 在 模型中已证明通过自噬增加错误蛋白和失去功能线 粒体的清除能增强神经保护作用 诱导剂白 藜芦醇具有多种生物学功能 抗肿瘤作用 心血管保 护作用 抗炎作用等 白藜芦醇通过诱导自噬 保 护了神经母细胞瘤细胞 免受鱼藤酮诱导 的凋亡 促进了肾上腺嗜铬细胞瘤细胞 核 突触蛋白 的 降 解 研 究 发 现 抑 制 或 能减少 的表达水平 表明 和 或 在白藜芦醇调控自噬上是必需 的 而且 抑制 能抑制 活性的表达和 降低白藜芦醇对鱼藤酮引起的细胞凋亡的保护作 用 进一步证明了 自噬途径在白藜芦 醇对于 细胞模型的保护作用中所起的重要作 用 内分泌系统疾病中的 与自噬 不断增加的证据表明 对 型糖尿病有抑 制作用 这种作用是否也与自噬有关联 等 对其进行了研究 证实了在 型糖尿病中 也与自噬有某种联系 他们将大鼠的食物减 少 持续 周 检测尿白蛋白 肌酐清除率 肾脏 组织学变化 的乙酰化 蛋白的表达和 肾皮质 的积聚 同时用电子显微镜观察线粒体 的形态和邻近肾小管细胞的自噬溶酶体 结果发现 能量限制能改善包括炎症在内的大鼠肾脏异常 并 且能改善 水平的降低 乙酰化的增强 和自噬障碍 由此表明在大鼠肾脏中 能量限制能 通过 起到抗炎和改善自噬障碍的作用 从而 改善 型糖尿病对肾脏的损害 还能促进糖 脂代谢 等 发现 给予大鼠 激动剂 白藜芦醇 可使大鼠避免由饮食引起的肥胖和葡萄 糖不耐受 这一药理作用是白藜芦醇通过上调 实现的 癌症中的 与自噬 癌症一直以来都是科学家想攻克的难题 因癌 细胞的特点是无限制 无止境地增生 使患者体内的 营养物质被大量消耗 癌细胞还可转移到全身各处 生长繁殖 导致人体消瘦 无力 贫血 食欲不振 发 热以及严重的脏器功能受损 如何抑制癌细胞的增 殖 生长一直是人们关注的焦点 已有证据表明内 源性的 通过对自噬的调控可以抑制癌细胞生 长 研究表明 对培养的前列腺癌细胞 能通 过影响自噬体的形成和成熟阶段对自噬降解产生影 响 等 证实了 激动剂白藜芦醇 能促进人类乳腺癌细胞的自噬性降解 最终导致癌 细胞死亡 能量代谢中的 与自噬 越来越多的证据证明 有调控自噬的作 用 值得注意的是 短暂提高 的表达对提高自 噬水平已经足够了 研究发现 小鼠胚胎纤 维母细胞在营养不足情况下不能激活自噬 能与 和 形成复合物 进而使其脱乙 酰化 激活自噬 在培养的细胞 胚胎和新生组织 中 的缺失能明显提高自噬所需要蛋白质的乙 酰化水平 研究发现 小鼠与 小鼠 有相似的地方 包括损害细胞器的聚集 能量平衡的 破坏和早期围产期的死亡率 然而 在小鼠出生之 前给予新陈代谢必需物丙酮酸能提高 小鼠 的存活率 这些证据表明乙酰化是调节自噬体形成 的一个重要的翻译后修饰 介导的 蛋 白乙酰化 不仅能够促进饥饿状态细胞蛋白质的自 噬摄取 还能够提高衰老过程中损伤细胞器的降解 等 证实在心肌细胞中 通过 调控 的乙酰化在调控饥饿引起的自噬方面起 着重要的作用 自噬的适当激活在细胞能量限制时 能储存 提高细胞的存活率 当心肌细胞处于 葡萄糖缺乏时 通过调控 的乙酰化从而 对自噬进行调节 通过调节 一种 结合蛋白 反过来增强自噬体和溶酶体的融合 成 年鼠处于营养缺乏时 的乙酰化和随后出现 的自噬对心脏保持左心室的收缩功能起着重要的作 用 调控 的乙酰化在饥饿引起的自噬 中所起的重要作用 表明通过 途径引 起的自噬激活能在营养缺乏时保护心脏 等 的研究表明 在造模小鼠上通 过调控线粒体自噬而延长寿命 年老的和长期能量 限制的小鼠能提高衰老肾脏 的表达和减少缺 氧带来的线粒体和肾脏的损害 这种作用是通过调 控自噬完成的 对从能量限制的小鼠取得的肾小管 细胞进行培养证实了 能调控 的乙酰 化 这一活动对随后出现的自噬和肾小管细胞处于 缺氧时细胞的存活产生重要影响 年老的 小鼠的肾脏对能量限制改善损伤线粒体的聚集起反 作用 这些证据表明 在细胞应对低 氧 能量限制和抵抗衰老方面起着重要作用 可能为 年龄和缺氧相关性疾病提供新的治疗方法 等 研究证实 通过对大鼠饮食实施能量限制 减少 了氧化应激 但是通过 沉默 的大鼠 其对抗氧化应激的能力明显减弱 应激状态下的 与自噬 等 证明了脊髓损伤后自噬过程即被启 动 自噬相关蛋白 作为自噬的促进者 在脊 髓半横切损伤后 表达上调 达到高峰 并至少 持续 说明脊髓损伤后诱导 的表达上 调 进一步促进自噬性细胞死亡 在氧化条件下 的反应性增加 但是通过 技术下调 的表达后 的反应性降低 自噬体的形 成减少 说明在氧化应激条件下 介导自噬小 体形成并参与自噬过程 不仅如此 过华蕾等 发现了 半乳糖诱导的心肌细胞衰老伴随着氧化应 激的增强及自噬水平的下降 而 激动剂白藜 芦醇能减轻 半乳糖诱导的心肌细胞衰老的程度 其保护效应产生的机制可能与白藜芦醇抗氧化应激 效应及上调自噬水平有关 结论与展望 和自噬对生物的各个方面都有重要影响 近年来成为各大领域的研究热点 大部分学者都认 为 对自噬起着正向调节作用 但 等 发现 在不同的肺组织细胞中 烟草烟雾引起的 活性降低能激活自噬 激动剂白藜芦 醇能通过阻止 的减少从而减少自噬的发生 而 抑制剂能通过降低 的表达从而增强 自噬 有趣的是 在没有刺激因素作用下通过 抑制剂降低 的活性并不能诱导自噬 是如何调控细胞自噬作用的还有待我们进一步研 究 弄清 与自噬的关系对各种疾病的防治都 有重要意义 参 考 文 献 温 迪 于秀军 郭艳苏 组蛋白去乙酰化酶 与自噬 山东医药