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药物性肾损害Drug inducednephro damage D IN 1 定义 由药物引起的肾脏结构或功能的损害 临床表现称为药物性肾损害 主要表现为肾毒性反应 过敏反应 肾血流动力学改变和尿路机械性阻塞 2 为什么肾脏易遭受药物性损害 第一 肾血流量丰富 肾的重量仅为人体重的0 5 1 而从心脏搏出血液的大约20 30 流入肾脏 致使肾脏曝露于大量的药物之下 第二 肾具有尿浓缩功能 肾小球滤过的原尿随着水分的吸收而在肾脏被高度浓缩 第三 近曲小管存在药物转运系统及药物代谢酶 在肾脏 药物除了从肾小球滤过外 还能从近曲小管主动分泌和某种药物被重吸收 后述 3 第四 肾脏消耗能量较多 在肾小管细胞 水 电解质及各种有机物在进行充分的转运 在转运过程中有大量 消耗 因此 肾脏受对能量代谢施加影响的药物及药物代谢产物的影响较大 另外 肾小球特有的限外滤过功能 血流动态特点等肾脏固有的机能却成为肾损害发生的基础 为什么肾脏易遭受药物性损害 4 药物性肾脏损害的临床表现 可有全身表现和局部泌尿系统的表现 其中全身表现随药物类型不同而异 急性药物性肾损害常有发烧 皮疹 关节疼痛 血尿 慢性药物性肾损害发展缓慢 表现不典型 容易被忽视 而及时发现局部泌尿系统损害是早期诊断药物性肾损害的主要方面 凡是用药后出现下列泌尿系表现者 应怀疑药物性肾损害的可能 少尿或无尿 蛋白尿 血尿 不明原因水肿 不明原因的高血压 化验 尿酸增高 肾小管性蛋白尿 5 药物性肾损害的发生机制 肾毒性药物可直接损害肾小管的细胞膜 其细胞毒作用呈浓度依赖性 水溶性药物的浓度随原尿在肾小管的浓缩而可提高至血药浓度 如第三代头孢菌素钠 比第一代高而有显著的肾毒性 氨基糖甙类可与肾小管细胞膜表面刷状缘的磷脂相结合 导致线粒体和微粒体功能障碍 引起细胞死亡 6 药物性肾脏损害的发生机制 还有些药物能诱导细胞内的多种酶 如细胞色素氧化酶 黄嘌呤氧化酶等产生不稳定的过氧化物 氢离子自由基 均能引起对肾损害 某些药物作为半抗原 在体内形成抗原抗体复合物 沉积在肾小球致肾损害 还有些药物作为半抗原则引起机体过敏反应 而致肾损害 磺胺类药物可在尿内形成结晶 引起肾小管阻塞 急性肾功能衰竭 非甾体类消炎药能影响肾血流动力学 使肾血管收缩 血流减少 损害肾 7 临床类型 8 急性肾小管坏死或肾小管损伤急性间质性肾炎肾前性急性肾功能衰竭梗阻性急性肾功能衰竭慢性间质性肾炎肾小球疾病肾小管功能损害肾血管损害其他 9 急性肾小管坏死或肾小管损伤1 是药物性肾损害最常见的表现之一 药物性肾损害程度较轻时 表现为急性肾小管损伤 损伤较重时表现为急性肾小管坏死 同一药物引起的肾损害可以急性肾小管损伤和急性肾小管坏死同时并存 或在受损早期表现以急性肾小管损伤为主 受损晚期以肾小管坏死为主 10 急性肾小管坏死或肾小管损伤2 急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞肿胀 空泡变性 脱落和细胞凋亡 药物中以氨基糖甙类引起者最为常见 其他如头孢菌素 二性霉素B 万古霉素 造影剂 重金属 汞 铅等 顺铂等也可引起 急性肾小管损伤和急性肾小管坏死均表现为急性肾功能衰竭 11 急性间质性肾炎 药物引起的急性间质肾炎常伴有皮疹 关节痛 发热等全身症状 但也可不伴上述症状 病人可有肾脏肿大 肾间质有广泛细胞浸润 个别情况下可伴有小管损伤 引起急性间质性肾炎的药物以青霉素较为常见 尤以半合成青霉素引起者最为常见 多于用药后1 2周发病 其它如头孢菌素A 巯甲丙脯酸 青霉胺 利福平 甲氰咪胍 别嘌呤醇 喹诺酮类 尹米配能等也可引起急性间质性肾炎 任何其他可引起过敏的药物均有可能伴发急性间质性肾炎 12 肾前性急性肾功能衰竭 引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非固醇类消炎药 ACEI 环孢素A 造影剂等 非固醇类消炎药对已有肾损害者或老年人可引起肾小球滤过率下降 转换酶抑制剂可引起肾动脉狭窄 尤其双侧肾动脉狭窄或移植肾动脉狭窄 严重肾动脉硬化者肾小球滤过率急剧下降 13 梗阻性急性肾功能衰竭 引起的药物有 磺胺 甲氨喋呤 无环鸟苷 造影剂 二甲麦角胺新碱等 这些药物的结晶可阻塞肾小管或集合管 造成 肾内阻塞性 急性肾功能衰竭 14 慢性间质性肾炎 肾脏病理主要表现为间质纤维化 肾小管萎缩和局灶性淋巴单核细胞浸润 严重者可伴有局灶或完全性肾小球硬化 临床症状常不典型 往往通过实验检查发现慢性肾功能衰竭 药物以止痛剂较为常见 其他如某些非类固醇类抗炎药 某些金属制剂 顺铂 锂 铅 汞 镉等 环孢素A 硝基化合物 甲氨喋呤等也可引起 15 肾小球疾病 药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有以下几种 微小病变型肾病 引起的药物有转换酶抑制剂 非固醇类抗炎药 局灶 节段性肾小球硬化 如海洛因等引起 膜性肾病 如青霉胺 转换酶抑制剂 金制剂 汞制剂等引起 急进性肾小球肾炎 如青霉胺 碳氢化合物等引起 16 肾小管功能损害 包括肾小管传输障碍所引起之电解质紊乱 低钾血症 高钾血症 低钠血症等 肾小管酸中毒等 这类药物主要有 四环素 二性霉素 环孢霉素A ACEI 利尿剂 氨苯喋啶 速尿等 链脲霉素 重金属 以及其他引起急 慢性间质性肾炎的药物 均可导致肾小动脉和毛细血管损害 17 肾血管损害 如环孢素A等 可引起肾小动脉和毛细血管损害 致血压升高和肾功能损伤 如氟脲嘧啶 丝裂霉素 环孢素A等药引起的微血管病变和溶血性贫血 酷似溶血 尿毒综合征 有的药物可引起系统性血管炎 致死性肾小球肾炎和急性肾功能衰竭 18 其他 某些药物 如肼苯哒嗪 普鲁卡因酰胺 苯妥因钠 他巴唑等 可致狼疮样综合征 其表现与系统性红斑狼疮相似 但累及肾脏者较少 有的药物可引起抗利尿激素增多 致抗利尿激素过多综合征 近端小管水重吸收过多引起水肿 低钠血症等 如巴比妥 苯妥基钠 长春新碱 环磷酰胺 氯磺丙脲 噻嗪类利尿剂 安妥明 甲氨酰杂氮蕈 某些麻醉药等 19 药物直接毒害肾脏由于过敏反应引起的肾损害少数药物的肾损害与上述两者均有关 药物引起肾损害的几种方式 20 药物直接毒害肾脏 药物对细胞造成直接损伤 药物毒性作用与药物浓度及剂量直接相关 如氨基糖甙类抗生素 镇痛剂及汞盐等 21 过敏反应引起的肾损害 如青霉素 利福平等引起的急性间质肾炎 以及抗体介导的免疫复合物肾炎和抗肾小球基膜肾炎 22 少数药物的肾损害与上述两者均有关 如头孢菌素类药物 此外 有些药物可在尿路析出结晶引起尿路阻塞 致肾损害 如磺胺类药物 23 常见的肾毒性药物及其毒性作用 24 抗菌性药物及其肾毒性作用 氨基糖苷类 内酰胺类 青霉素类和头孢菌素类 头孢菌素类抗生素 磺胺类抗生素 解热镇痛药转换酶抑制剂 ACEI 造影剂抗肿瘤药 1 顺氯氨铂 2 丝裂霉素 中草药其他 抗癫痫药 利尿剂 脱水剂等 25 一抗菌性药物及其肾毒性作用 氨基糖苷类 是肾毒性最大的一类抗生素 肾毒性与用药时间 剂量有关 一般与用药5 7 起病 7 10 时最强 尿 2 微球蛋白及溶酶体酶排出增加 非少尿型急性肾功能衰竭 ARF 最常见 伴肾性失钾和失镁及由其引起的低钾和低镁血症 个别表现为少尿型ARF 往往有高龄 脱水 合用其他肾毒性药物 原有肝肾疾病和缺钾等危险因素 少数病例可有类似范可尼综合征的表现 26 内酰胺类 青霉素类和头孢菌素类 本身无明显肾毒性 主要引起过敏性间质性肾炎及由其所致的ARF 严重程度与药物剂量无关 临床表现轻重不一 潜伏期2 至数周 起病突然 表现为血尿 轻中度蛋白尿 无菌性白细胞尿 部分病人有少尿或非少尿型ARF 伴全身过敏症状 发热 皮疹 关节痛等 尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒细胞 外周血嗜酸性粒细胞增多 血IgE升高 病理表现为急性间质性肾炎 27 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素药物均有不同程度肾毒性 特别是第一代头孢菌素 若在肾功能已有损害并伴脱水 低血压或与速尿 氨基糖甙类合用时更易发生 可表现为血尿 蛋白尿 和肾功能减退 甚至急性肾衰 通常为可逆性 另外 头孢菌素类与青霉素类可产生交叉过敏反应 28 磺胺类抗生素 多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶和沉淀引起尿路梗阻所致 表现为血尿 结晶尿 腰痛5 患者可出现ARF 此外 磺胺类药物可引起溶血性贫血 临床表现为血红蛋白尿 严重时可诱发ARF 还可引起过敏反应 往往导致急性间质性肾炎或肾病综合征以及继发于两者的ARF 29 二解热镇痛药 几乎所有解热镇痛药对肾脏均有潜在毒性 尤以非那西丁 阿司匹林 扑热息痛 氨基比林 保泰松为著 这些药物对肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素 PG 合成密切相关 此外大剂量可以对肾小管产生直接毒性作用 30 非甾体类消炎药对肾的损害1 多见于30 65岁的女性 3 6 1 许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾病史且累积剂量 2Kg 肾乳头坏死最常见 约占90 慢性肾乳头坏死早期临床表现轻微 甚至无临床症状 随病情进展出现夜尿增多和尿浓缩功能下降 失钠性肾病 肾小管性酸中毒 RTA 半数以上的患者有无菌性脓尿 蛋白质常为轻至中度 罕有 2 偶有坏死肾乳头脱落 可出现血尿 若出现嵌顿则可有肾绞痛 常伴肾功能突然下降 急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿 肾绞痛及严重氮质血症 31 非甾体类消炎药对肾的损害2 药物所致间质性肾炎的特点 1 多见于老年患者 2 用药后数月发生 3 80 患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF 4 大多数有血尿 5 全身无明显过敏症状 很少有嗜酸性细胞增多和嗜酸性粒细胞尿 6 肾组织学检查 肾小球正常 间质炎症改变 药物引起的单纯ARF并不常见 但在老年 合并肝肾疾病或血容量不足等情况下 ARF的发生率可明显升高 表现为用药几天后出现少尿 与肾功能水平不符的血钾增高 多无蛋白尿 32 转换酶抑制剂 ACEI 肾损害的发生往往与临床医师未能严格掌握用药指征及未及时发现潜在危险因素 包括肾动脉狭窄或血栓形成 多囊肾 心衰 合用利尿剂等有关 临床表现为无症状性血肌酐升高 升高幅度 100 mol L 内生肌酐清除率及肾小球滤过率 GFR 降低 可有少尿或无尿 部分患者表现为急性过敏性间质性肾炎 肾病综合征多见于应用卡托普利的患者 肾组织学检查示膜性肾病 这可能与其侧链上的巯基有关 33 造影剂 据报道 造影剂肾病的发生率高达70 原有肾脏病 老年 血容量不足以及大剂量造影剂在短期内反复注射的患者 发生率更高 临床表现为一过性蛋白尿 尿酶升高 尿比重和尿渗透压下降 ARF 其中80 为非少尿型 停药后肾功能大多能恢复 合并以上因素的患者成不可逆慢性肾衰 34 抗肿瘤药 1 顺氯氨铂 是最为常见的治疗实体肿瘤的药物 可降低GFR 且呈剂量依赖性 肾衰常在用药3 5 后出现 可有蛋白尿 糖尿 酶尿 少数患者有尿钠 磷酸盐排泄增多 低血镁亦是常见改变 尤其合并增加尿镁排除药物如庆大霉素或其他化疗药 35 抗肿瘤药 2 丝裂霉素 主治泌尿系统及消化系统肿瘤 单次静脉注射可诱发ATN 肾衰常出现于治疗后期 伴微血管性溶血性贫血 病理表现为血栓性微血管病变 伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积 肾小球硬化 坏死和间质纤维化 这些改变类似溶血性尿毒症综合征 免疫吸附治疗效果较好 36 中草药 被人们认为毒副作用小 使用安全 然而随之的广泛应用 引起的肾损害 引起国内外临床工作者的关注 报道产生肾损害的中草药有 木通 草乌 雷公藤 斑蝥 土牛膝 巴豆 蜈蚣 朱砂 益母草 防己 厚朴 花粉等 其引起肾损害的原因主要是过量服用或用法不当 中药中所含的毒素对肾的损害等 37 含马兜铃酸的中草药 广防己 汉中防已 马兜铃 淮通 天仙藤 关木通 和青木香 马兜铃属中草药 寻骨风 朱砂莲 南木香等也含有马兜铃酸 AA属植物有200余种 38 含马兜铃酸的中成药 大黄清胃丸 导赤丸 止咳化痰丸 十香返生丸 妇科分清丸 排石颗粒 跌打丸 纯阳正气丸 分清五淋丸 苏合香丸 回春片 纯阳正气丸 养阴降压胶囊 舒肝理气丸等 39 AA肾损伤机理 肾毒性成分主要是马兜铃内酰胺 主要蓄积于肾脏 引起肾小管上皮细胞转分化 浓度依赖性地诱导肾小管上皮细胞凋亡 直接损害肾小管上皮细胞 尤其是近端小管 造成肾小管上皮细胞的坏死 40 41 AAN临床表现 急性肾衰竭慢性肾功能不全慢性肾小管 间质损伤 42 AAN急性肾衰竭 一 单次或在短期内服用大量的单味木通或木通煎剂而发病多为非少尿性ARF 伴大剂量药物对消化道或造血系统的一些中毒症状 如恶心 呕吐 肝功能损害 甚至贫血和血小板减少等一般无高血压 尿检改变轻微 可有少量蛋白尿及镜下血尿 43 AAN急性肾衰竭 二 肾小管功能受损明显 尿NAG酶 RBP明显升高 糖尿 氨基酸尿 低渗尿和肾小管性酸中毒 低尿酸血症及低磷血症也是常见的表现 44 AAN急性肾衰竭 病理 肾小管上皮细胞损伤 除刷状缘脱落 细胞空泡变性外 突出的为上皮细胞胞浆崩解 脱落致TBM裸露 裸膜 可见上皮胞浆内嗜碱性物质沉积 但无上皮细胞再生 即使在发病1月及3月仍无上皮细胞再生现象 且无细胞浸润 45 AAN慢性肾功能不全 长期服用含AA的中成药或煎剂 少数由急性中毒迁延发展所致 肾功能呈进行性减退 伴贫血 高血压和肾小管功能损伤 B超示双肾缩小 肾活检弥漫寡细胞性肾间质纤维化 以皮质和髓质交界更为严重 部分患者伴有肾间质血管病变和肾小球缺血性改变 46 AAN慢性肾小管 间质损伤 1 均有明显的肾小管功能障碍 低钾性麻痹肾小管性酸中毒和范可尼综合征2 尿NAG酶和RBP明显升高3 糖尿 氨基酸尿 磷酸盐尿 低尿酸血症和低磷血症 尿钾排泄增加 高氯性代谢性碱中毒和低渗尿及低分子蛋白尿 ARF肾小管功能障碍的发生率远比CRF者高 47 其他 如抗癫痫药 利尿剂 脱水剂等如用药不当均可引起肾脏损伤 48 药物性肾脏损害的诊断 用药史是最重要的诊断依据 根据可用药种类 剂量和疗程 分析肾损害与药物毒性之间的可能因果关系 全身表现不同类型DIN的临床表现各异 如过敏性AIN常伴有发热 皮疹 关节痛和血 尿嗜酸性粒细胞增多等表现 而大部分DIN 尤以慢性肾损害者 临床过程隐匿 临床表现不典型 容易勿视 49 药物性肾脏损害的诊断 泌尿系表现及时发现泌尿系损害是早期诊断DIN的重要线索 凡用药后出现以下泌尿系表现者 应高度怀疑DIN可能 少尿或无尿 蛋白尿和管型尿 血尿 结晶尿 不明原因水肿 不明原因高血压等 尿酶增高和肾小管性蛋白尿是诊断DIN早期敏感的指标 通常可检测 2 微球蛋白 溶菌酶和N 乙酰 氨基葡萄糖苷酶等 如临床表现不典型 无法确诊 可考虑行肾活检以明确诊断 50 药物性肾损害的治疗 51 药物性肾损害的治疗1 治疗以预防为主 若一旦出现肾损害 应立即停药 然后根据不同临床表现给予相应治疗 治疗原则如下 严格掌握用药指征 避免滥用药 注意用药的剂量 疗程和对危险因素的发现及纠正 用药期间严密监测尿酶 尿蛋白 尿沉渣及肾功能等 以便及早发现病变 及时调整药物剂量或停药 52 药物性肾损害的治疗2 若原有肾功能不全 尽量选用肾毒性小的药物 并根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期 避免反复 长期用药 止痛药要防止成瘾 尽量避免与其他肾毒性或增效剂合用 对磺胺类等易在尿中结晶药物 用药期间