干细胞治疗神经退行性疾病.ppt

神经退行性疾病的干细胞疗法 1 概述 神经退行性疾病是一类以神经元退行性病变或凋亡 从而导致个体行为异常乃至死亡为主要特征的疾病 随着社会逐渐步入老龄化 神经退行性疾病的发病率不断攀升 而大多这类疾病诊断困难 目前尚无有效的治疗措施 2 概述 神经干细胞应用于治疗神经退行性疾病 为退行性疾病中大脑功能的恢复提供了新的治疗前景 目前常见的干细胞治疗主要有移植外源性干细胞和激活内源性神经干细胞生长两种方式 3 干细胞移植 动物模型的研究表明 移植到损伤大脑的外源性神经干细胞可以成功地生成新的有功能的神经链接 更重要的是 这些试验表明 模型动物的运动功能得到了恢复 所以 干细胞移植治疗神经退行性疾病是一项很有前景治疗方案 4 干细胞移植 移植外源性干细胞要取得成功 移植的细胞必须满足以下四个条件 1 移植后能够成活2 能够迁移到需要其替代的地方3 分化为所需要的细胞4 与宿主组织有功能的连接起来 5 6 激活内源干细胞生长 激活内源性的NSCs生长并代替丢失或损害的细胞 在成人大脑中促进神经发生是有可能的 众多研究已经表明 通过锻炼 注入生长因子 调节激素水平等方式可以促进神经的生成 7 生长因子 在干细胞的发育生物学中 最早开始研究的是生长因子在增殖 分化以及发育机制中作用 如成纤维细胞生长因子 FGF 2 和表皮生长因子 EGF 对神经干细胞的调节作用 并发现FGF 2在胚胎发育早期对维持神经前体细胞生存 促进其增殖起作用 EGF在发育晚期能促进神经前体细胞增殖和分化 可诱导NSCs分化为胶质细胞 8 小分子化合物 研究发现 巯基乙醇 BME 二甲基亚砜 DMSO 丁羟基茴香醚 BHA 异丁甲基黄嘌呤 IBMX 二丁基环磷酸腺苷 dbcAMP 以及小分子化合物D609均可诱导骨髓基质干细胞 MSCs 转变为神经元样细胞 并表达神经元特有的标记物 但其是否具有神经元细胞的生物活性功能尚待进一步研究证实 9 中药成分 人参皂苷Rg1通过调节脑核酸和蛋白质合成 促进体外培养的海马神经前体细胞增殖的能力 并选择性促进缺血沙土鼠脑颗粒下层 SGZ 区神经前体细胞的增殖 以此改善记忆功能 黄芪 党参可以促进神经干细胞增殖与分化 并抑制其凋亡 10 目前干细胞疗法在临床中的应用 1998年 研究人员就已经开始尝试用组织移植的方法来治疗PD 他们将胎儿的中脑组织移植到PD病人的纹状体内 移植的神经元在病人脑内存活10年之久 而且能够与病人的神经细胞重新整合 受神经支配 使纹状体的多巴胺分泌水平恢复正常 逆转了运动不能症 后来 Redmond等人将未分化的人神经干细胞移植到MPTP处理的非洲绿猴PD模型脑内 移植的细胞在宿主脑内能够存活 迁移 而且猴子的PD症状得到缓解 11 目前干细胞疗法在临床中的应用 2002年 Bj rklund等人将低计量 1000 2000个 的小鼠胚胎干细胞移植到PD大鼠的纹状体 14周后发现移植的胚胎干细胞分化为多巴胺能神经元 PD症状得到缓解 Kim等人通过五步法将小鼠胚胎干细胞诱导分化为分泌多巴胺的神经元 然后移植到PD大鼠的纹状体 结果发现胚胎干细胞来源的神经元在PD大鼠的脑内能够持续分泌多巴胺 其产生的轴突能够植入宿主的纹状体 形成有功能的突触连接 而且能够自发调整 表现出药理学诱导行为 大鼠的PD症状得到缓解 12 13 目前干细胞疗法在临床中的应用 近年 Mazzini等人将干细胞应用于ALS临床病人 他们分离病人的自体骨髓间充质干细胞 体外扩增后重悬于病人自体的脑脊髓液 然后移植入病人的脊髓 Bachoud L vi等人将人胎儿神经干细胞移植入5位HD病人脑内 结果发现有3位病人的认知能力和运动功能持续2年得到改善 Sinden等人的报道表明 移植胆碱丰富的神经干细胞能够减轻大鼠的AD症状 Qu等人也将人的未分化的神经干细胞分别移植入成年和老年大鼠的脑内 结果发现老年大鼠的认知功能得到改善 14 困难与前景 神经干细胞应用于治疗神经退行性疾病 为退行性病变大脑的功能恢复提供了治疗前景 但是退行性病变的大脑本身的结构功能改变及其内环境的改变 限制了神经干细胞的治疗作用 此外 如何从动物实验过渡到临床 移植时的干细胞选择 干细胞如何在体外有效的培养并保证活性以及干细胞的抗原性及移植后长期存活的免疫反应问题依然有待进一步的研究 15 困难与前景 认清成人大脑内环境的改变过程 退行性病变大脑的内环境变化的机制以及这些环境对神经干细胞的作用 将大大提高神经干细胞治疗神经退行性疾病的应用前景 随着人们对于这方面的研究越来越关注及这方面研究的深入 神经干细胞能够更有效地用于神经退行性疾病的治疗 16 部分参考文献 1 Limke T Rao M NeuralStemCellTherapyintheAgingBrain PitfallsandPossibilities JournalOfHematotherapyAndStemCellResearch 2003 12 6 615 623 2 QuT CLBrannen HMKim Humanneuralstemcellsimprovecognitivefunctionofagedbrain Neuroreport 2001 12 1127 1132 3 Bachoud L viAC GauraV Brugi resP etal EffectoffetalneuraltransplantsinpatientswithHuntington sdisease6yearsaftersurgery along termfollow upstudy J LancetNeurol 2006 5 4 303 309 4