吸入疗法在慢阻肺中的应用ppt课件.ppt

吸入疗法在慢性阻塞性肺疾病中的应用 1 吸入疗法的优势 直接作用 药物剂量小 全身副作用小 吸入疗法 迅速发挥作用 全身副作用小 系统吸收率低 治疗价格更低 减少患者经济负担 2 吸入疗法 气雾吸入干粉吸入雾化吸入 3 吸入疗法 气雾吸入 4 吸入疗法 干粉吸入 ICS LABA LAMA ICS LABA ICS LABA NEWLABA 5 吸入疗法 干粉吸入的将来 NEWICS LABA 氟替卡松 维兰特罗美国欧盟批准进入2014指南LABA LAMA 维兰特罗 芜地溴铵美国批准福莫特罗 阿地溴铵欧盟提交注册申请茚达特罗 格隆溴铵欧盟日本上市ICS LAMA ICS LABA LAMA 布地奈德 福莫特罗 格隆溴铵已生产 6 吸入疗法 雾化吸入 7 如何选择 怎么吸 吸什么 8 如何选择 9 气道炎症是COPD发病机制的核心 BarnesPJ JClinInvest 2008November3 118 11 3546 3556O DonnellR etal Thorax 2006May 61 5 448 454 COPD发病机制 10 气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一 HoggJC etal AnnuRevPathol 2009 4 435 59 11 针对COPD发病核心和主要病理学改变 BarnesPJ JAllergyClinImmunol 1998Oct 102 4Pt1 531 8 JohnsonM etal Chest 2001 120 1 258 270 12 评估症状 13 稳定期COPD严重程度分级 30 30 50 50 80 80 FEV1占预计值 70 70 70 70 FEV1 FVC 有 有 有 有 病史及表现 IV级 极重度 III级 重度 II级 中度 I级 轻度 分级 14 风险气流受限GOLD分级 1 2 3 4 2次或以上10 风险急性加重史 mMRC0 1 mMRC2 症状 mMRC或CAT评分 综合评估 Globalstrategyforthediagnosis management andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease Revised2011 P15 首先评估症状 mMRC0 1 较少症状 AorC mMRC 2 较多症状 BorD 然后评估急性加重风险 2种方法 FEV1 50 而且只有0或1次急性加重 年 低风险 AorB FEV1 50 或者 2次急性加重 年 高风险 CorD 以风险最高的结果为准 15 COPD稳定期的吸入治疗 GlobalStrategyforDiagnosis Management andPreventionofCOPD 2013中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2013 36 4 255 264 ICS LABA能改善症状和肺功能 提高生命质量 减少急性加重频率2 中国COPD诊治指南2013 ICS LABA是GOLD分级中C级和D级患者的一线选择1 GOLD2013 急性加重 年 2 1 0 mMRC0 1CAT 10 GOLD4 mMRC 2CAT 10 GOLD3 GOLD2 GOLD1 16 COPD稳定期的吸入治疗 A组 SABA或SAMAPRN沙丁胺醇气雾剂异丙托溴铵气雾剂B组 LABA或LAMA沙美特罗福莫特罗或噻托溴铵粉吸入剂C组 ICS LABA或LAMA信必可VS舒利迭D组 ICS LABA和 或LAMA 噻托溴铵粉吸入剂 17 COPD患者理想的ICS LABA 起效快作用持续时间长副作用少价格便宜 18 ICS的药理作用 19 常见ICS的化学结构 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41HochhausG etal AnnAllergyAsthmaImmunol2007 98 Suppl2 S7 S15 所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1 布地奈德 BUD 16 17 位亲脂性乙酰基团1 二丙酸倍氯米松 BDP 丙酸氟替卡松 FP 糠酸莫米他松 MF 20 结构小不同 作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 21 吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 22 布地奈德平衡的脂水溶性 易于穿过黏液层 减少被黏液纤毛清除 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 布地奈德 23 在COPD患者中 与氟替卡松相比 布地奈德较少被黏液纤毛清除 DalbyC etal RespirRes 2009 10 1 104 一项多中心的随机 双盲 双模拟 双通道交叉研究 导入期后入组了28例COPD患者 平均FEV1为37 4 正常值 给予单剂量的布地奈德 福莫特罗400 12 g或氟替卡松 沙美特罗500 50 g 收集给药后超过6小时的自发产生的痰 4 14天后经过洗脱期后交叉 24 一部分布地奈德与糖皮质激素 GCS 受体结合发挥抗炎作用 未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用 生成酯化布地奈德 无活性的酯化布地奈德在细胞内形成 布地奈德 池 酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德 再与GCS受体结合 发挥抗炎作用 布地奈德独特的酯化作用 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 25 布地奈德在气道中的滞留时间更长 MILLER LARSSONA etal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630 将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道 在不同时间点检测放射活性 26 布地奈德 布地奈德 氟替卡松 布地奈德 ICS的药理学特性与全身效应密切相关 布地奈德的酯化作用在肌肉组织中很少 血浆中没有未酯化的布地奈德在体内的分布容积低 180 300L 血浆半衰期短 2 3 4 5小时 氟替卡松在目标部位和全身的脂溶性一样 故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德 导致 分布容积更大 260 860L 血浆半衰期更长 3 1 14 4小时 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 27 布地奈德重复给药在组织或全身中均不会发生药物蓄积 250 200 150 100 50 0 药物量 g 250 200 150 100 50 0 Aav Aav 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 第一剂给药后时间 小时 第一剂给药后时间 小时 组织血浆 组织血浆 K ll nA etal JPharmacokinetPharmacodyn2003 30 239 256 Dataonfile 与之相反 氟替卡松有很长的半衰期 长达14小时 且组织分布高 重复给药会在组织中累积 布地奈德比氟替卡松半衰期短 且组织分布低 重复给药其药代动力学无显著改变 因此无论在组织中还是血浆中不会累积 Aav 体内平均药物量 28 布地奈德的优势 布地奈德 良好的抗炎作用 血浆半衰期短 分布容积小 尽量少的全身效应 长效抗炎 高气道选择性 较少被黏液纤毛清除 29 LABA的药理作用 30 2受体激动剂的发展 DiamantZ etal RespirMed 2007Mar 101 3 378 88 选择性 快速 长效 31 常见 2受体激动剂的药理学特性 沙丁胺醇 短侧链 福莫特罗 中等长侧链 沙美特罗 长侧链 高度亲水性 适中的亲水和亲脂性 高度亲脂性 LotvallJ RespiratoryMedicine2001 95 SupplB S7 S11 32 适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗能够快速起效 同时具有长效作用 适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层 从而快速与细胞表面的受体结合 迅速发挥支气管扩张作用适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内 缓慢释放 激活受体 延长作用时间 LotvallJ RespiratoryMedicine2001 95 SupplB S7 S11 Dataonfile 弥散微动力理论 水相 细胞膜上的 2受体 细胞内 33 常见 2受体激动剂的药理学和临床特性 长效 速效 量效 LotvallJ RespiratoryMedicine2001 95 SupplB S7 S11 34 福莫特罗快速起效 与沙丁胺醇相似 CazzolaM etal PulmPharmacolTher 2001 14 1 41 5 一项安慰剂对照研究 入组了16例稳定性COPD患者 随机分组接受福莫特罗18 g 9 g 沙丁胺醇pMDI800 g 400 g或安慰剂治疗 评估给药后的FEV1 速效 35 福莫特罗持续改善肺功能长达12小时 DahlR etal AmJRespirCritCareMed 2001Sep1 164 5 778 84 一项多中心 随机 双盲 平行组研究 入组了780例COPD患者 在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24 g 12 gbid 异丙托溴胺40 g4次 d或安慰剂治疗 评估给药后的FEV1 长效 36 福莫特罗具有量效关系 PalmqvistM etal AmJRespirCritCareMed 1999Jul 160 1 244 9 一项双盲 交叉安慰剂对照研究 入组了15例18 70岁的哮喘患者 评估福莫特罗和沙美特罗在不同剂量下对醋甲胆碱介导的支气管收缩的影响 量效 双倍剂量醋甲胆碱 1 2 3 4 5 福莫特罗DPI120 g沙美特罗DPI500 g 福莫特罗DPI12 g沙美特罗DPI50 g 福莫特罗DPI60 g沙美特罗DPI250 g 福莫特罗DPI 沙美特罗DPI P 0 70 P 0 0021 P 0 0001 0 37 福莫特罗 三 效 一体 长效 速效 量效 安全性如何 38 福莫特罗全身效应短暂 吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图 1 PalmqvistM etal EurRespirJ1997 10 2484 24892 BorgstromL etal AmJRespirCritCareMed1996 153 1636 16403 TottermanKJ etal EurRespirJ1998 12 573 579 4 RosenborgJ etal EurJClinPhamacol2000 56 363 370 a 吸入性福莫特罗作用时间长 12小时 b 典型吸入性短效 2激动剂一般作用时间为4 6小时c和d 两个研究已经证明 福莫特罗在高剂量时全身效应时间短 与传统的吸入性 2激动剂相似 在治疗剂量时 其全身效应一般很小以致无法测量 39 福莫特罗的安全性数据 不随日治疗剂量增加而提高严重不良事件 SearsMRetal EurRespirJ 2009Jan 33 1 21 32 该荟萃分析汇总了64项为期3 12个月涉及福莫特罗的随机 对照 平行组哮喘试验数据 其中49 906例接受福莫特罗治疗的患者 18 098例非福莫特罗治疗的患者 严重不良事件 基于国际协调会 ICH 推荐进行定义 40 协同作用 41 布地奈德和福莫特罗具有协同作用 BarnesPJ EurRespirJ 2007 29 587 95 信必可 ICS 布地奈德 LABA 福莫特罗 糖皮质激素受体 抗炎作用 支气管扩张 糖皮质及激素受体易位 与激素反应元件结合 抗炎效应 2受体表达 2受体偶合 因 2受体下调导致的 激动剂耐受性 42 布地奈德 福莫特罗联合使用更多临床获益 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750WorthH etal RespirMedi2010 104 1450 1459SinDDetal Lancet2009 374 712 719 43 布地奈德 福莫特罗联合使用 更好地达到GOLD推荐的治疗目标 GlobalStrategyforDiagnosis Management andPreventionofCOPD 2013 44 AECOPD的吸入治疗 45 AECOPD的吸入治疗 吸什么 GOLD SABA SAMA吸入ICS 布地奈德混悬液粘液