第1章 卤化.ppt

药物合成反应授课人 刘冬梅药物化学与药物分析教研室 章节简介第一章卤化反应第二章烃化反应第三章酰化反应第四章缩合反应第五章重排反应第六章氧化反应第七章还原反应第八章合成设计原理 第一章卤化反应 重点内容 1 掌握卤化反应机理 亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应 2 熟悉常见的卤化试剂及适用范围3 掌握课堂讲授的例题和习题 反应底物 反应条件 反应试剂 反应的主产物4 了解卤化反应的应用 概述 定义 有机化合物分子中引入卤素原子 X 的反应称卤化反应 用途 制备特定活性化合物 制备官能团转化的中间体 引入卤素原子作为保护基 阻断基等 提高化学选择性和区域选择性 5 氟尿嘧啶 诺氟沙星 亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应 不饱和烃的卤加成反应芳烃和羰基 位卤取代反应醇 酚 羧酸卤置换反应苄位 烯丙位卤代 羧基 重氮基卤置换 第一节卤化反应机理 取代和加成的卤化剂 卤素 Cl2 Br2 I2 卤素的酸和氧化剂 HCl NaOCl HCl NaClO3 HBr NaOCl HBr NaBrO3 及其他卤化剂 SOCl2 HOCl COCl2 SCl2 ICl 等置换的卤化剂 HF KF NaF SbF5 HCl HBr NaBr等 第二节不饱和烃的卤加成反应 和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 和次卤酸 酯 的加成反应 和N 卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应 和硼烷的加成反应及卤解 亲电加成 通过化学键异裂产生的带正电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应 亲电加成反应可以按照 环正离子中间体机理 碳正离子中间体机理 离子对中间体机理 和 三中心过渡态机理 四种途径进行 环正离子中间体机理 反式加成 外消旋体 环正离子中间体机理表明 该亲电加成反应是分两步完成的反式加成 首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近 与烯烃形成环正离子 然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳 发生SN2反应 总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应 得到反式加成的产物 离子对中间体机理 顺式加成 按离子对中间体机理进行的过程表述如下 首先试剂与烯烃加成 烯烃的 键断裂形成碳正离子 试剂形成负离子 这两者形成离子对 这是决定反应速率的一步 键断裂后 带正电荷的C C键来不及绕轴旋转 与带负电荷的试剂同面结合 得到顺式加成产物 碳正离子中间体机理 顺式加成 反式加成 Y 碳正离子机理进行的过程可表述如下 试剂首先解离成离子 正离子与烯烃反应形成碳正离子 这是决定反应速率的一步 键断裂后 C C键可以自由旋转 然后与带负电荷的离子结合 这时结合有两种可能 即生成顺式加成与反式加成两种产物 三分子 中心 过渡态机理 反式加成 YE EY 实际上 三分子碰撞几率小 一般认为 先形成 络合物 然后再与另一分子反应 烯烃的反应能力 取决于中间体正离子的稳定性 其活泼次序如下 R CH CH2 CH2 CH2 CH2 CHCl反应中间体 桥型卤正离子 溴鎓离子 碘鎓离子 碳正离子 与氯加成时 双键上有苯基等取代基时 反应的立体化学 对于桥型卤正离子中间体 产物为对向加成产物 对于碳正离子中间体 既有对向加成产物 也有同向加成产物 同向加成产物的比例随碳正离子的稳定性的增高而增加 卤代反应的溶剂在卤素的亲电加成反应中 一般采用的溶剂有四氯化碳 氯仿 二硫化碳 乙酸等 若以醇或水作为溶剂 由于它们可作为亲核试剂 向过渡态络合物作亲核进攻 可能会发生生成卤代醇或卤代醚的副反应 如 一 卤素对双键的加成 1 反应范围氟化反应太剧烈 加成的同时 容易发生取代 聚合等副反应 应用价值很小 碘与烯烃的加成是可逆反应 且反应产物不稳定 在制备上也没有太大意义 比较有意义的是氯 溴与烯烃的加成 2 卤素对双键的加成反应机理亲电加成和自由基加成 亲电加成 桥型卤正离子和离子对过渡态 烯烃的氯 溴加成常以对向加成机理为主 因所用不同卤素或烯烃上取代基的影响 同时发生同向加成反应比例会有较大变化 影响因素 1 烯烃结构影响例1 MeO的供电子作用 稳定性 X对向产物同向产物Cl65 35 Br88 12 2 卤素的影响例2 对于刚性环烯 立体选择性主要取决于中间体卤鎓离子的稳定性 例3 3 位阻的影响无位阻 机会均等 形成外消旋混合物 有位阻 在位阻小的一侧形成三元环 4 有重排产物生成 生成更稳定的C 离子 对于双键上有季碳取代基的烯烃来说 在卤素加成反应中除了正常的对向加成产物以外 常常发生重排和消除反应 其机理包括使相邻的烷基重排到桥卤正离子过渡态的碳原子上 生成稳定的叔碳正离子 其失去质子得到卤代烯烃 与卤素负离子作用生成二卤代烃 卤素与烯烃加成反应中的重排 重排情形 5 若反应体系中存在其它亲核试剂 则得到其它加成产物 欲制得纯双卤产物 应避免使用这些亲核试剂 某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时 若立体条件许可 亲核性羧酸负离子向其进攻可生成卤代五元或六元内酯称为卤内酯化反应 halolactonization 此反应与烯烃的对向卤加成历程相似 在碱性条件下是高度立体选择性的 在有机合成上 利用这一方法 可将不饱和羧酸转化成用其他方法难以制得的内酯 二 不饱和羧酸的卤内酯化反应 成环顺序 五元环优于六元环 三 不饱和烃和次卤酸 酯 N 卤代酰胺的反应 1 次卤酸 酯 对烯烃的加成反应 卤醇及衍生物 1 反应通式 2 反应机理 桥型卤正离子过渡态 反式加成产物 3 应用特点次卤酸水溶液 制备卤代醇 70 73 2 N 卤代酰胺对烯烃的加成反应卤代酰胺 N 溴代乙酰胺NBAN 氯代乙酰胺NCAN 溴代丁二酰亚胺NBSN 氯代丁二酰亚胺NCS1 反应通式 2 反应机理 桥型卤正离子过渡态 反式加成产物 3 应用特点制备 卤醇以及 卤醇衍生物 Dalton反应 反式加成 溴醇 Dalton反应 溴醇 溴酮 四 卤化氢对不饱和烃的加成反应 1 反应通式 通卤化氢气体或其饱和有机溶剂 若困难 可加LewisAcid或密封管加热 2 反应机理 离子对过渡态 主要得到同向加成产物 三分子协同 得到对向加成产物 自由基加成 反马加成产物 HBr 注意事项 氢原子和卤原子的定位符合马尔科夫尼科夫 Markovnikov 规则 即氢原子加到含氢原子多的碳原子上2 当烯烃上带有强的吸电性取代基 如 COOH CN CF3 N CH3 3时 使烯烃的电子云向取代基方向转移 烯烃与卤化氢加成时活性降低 且定位方向正与马尔科夫尼科夫规则相反3 卤化氢的活性次序为 HI HBr HCl 4 在某些具季碳取代基的烯烃的卤化氢加成反应中除了溶剂分子参与外 还可能发生重排反应 这是因倾向于生成更稳定的叔碳正离子过渡态而引发的烷基重排5 溴化氢对烯烃进行自由基加成反应 反应的定位主要取决于中间体碳自由基的稳定性 碳自由基可与苯环 双键或烃基发生共轭或超共轭而得到稳定 故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上 属反马氏法则 自由基加成 链引发链增长 RO OR 2RO RO HBr ROH Br 链终止 练习 P411 4 9 11 12 13 16 第二节烃类的卤取代反应 重点掌握 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应的机理 反应条件 反应主产物 一 脂肪烃的卤取代反应3 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应烯丙位和苄位氢原子比较活泼 在较高温度或存在自由基引发剂 如光照 过氧化物 偶氮二异丁腈等 的条件下 可用卤素 N 卤代酰胺 次卤酸酯 硫酰卤 卤化铜等卤化剂于非极性惰性溶剂中进行卤取代反应 反应机理为自由基取代 在这些卤化剂中 以N 卤代酰胺和次卤酸酯效果较好 尤其前者 选择性高 应用广泛 反应机理 1 影响因素1 位亚甲基一般比 位甲基容易取代 只有共轭 稳定性大于 共轭加超共轭 原因 58 64 生成烯丙位或苄位自由基的稳定程度直接影响卤取代反应的难易及区域选择性等 2 吸电子取代基降低自由基的稳定性 Br为吸电子基 使中间体不稳定 若苄位或烯丙位上有卤素等吸电子取代基 则降低此自由基的稳定性 使卤取代不容易发生 除非在提高卤素浓度 反应温度或选用活性更大的卤化剂情况下才能进行 2 应用1 制备烯丙位或苄位卤化物 2 重排反应 立体位阻大 不易接近 二 芳烃的卤代反应 X L1 常用卤化剂 X2 Cl2O S2Cl2 SO2Cl2 tBuOCl NBS HOBr AcOBr CF3COOBr2 催化剂AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 TiCl4 ZnCl23 溶剂极性溶剂 HOAc HCl CHCl3 4 反应物结构与反应活性的关系1 苯环上有吸电子基团存在时 反应较难进行 需要加入催化剂和升高温度 当苯环上有给电子基团时 反应容易进行 有的甚至可以不需要催化剂 例如 酚类 胺类及多烷基苯的卤化2 富电子杂环 吡咯 噻吩 呋喃缺电子杂环 吡啶 喹啉 1 芳环取代基电子效应的影响 给电子有利 控制条件 卤化 吸电子不利 提高卤化剂活性实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐 2 芳杂环卤代 多 芳杂环利于卤代Pyrole furane thiophene benzene 缺 芳杂环不利于卤代 练习 P411 2 6 8 第四节羰基化合物的卤代反应 重点掌握 1 醛和酮的 卤代反应机理 酸催化 碱催化 反应条件 反应主产物2 卤仿反应 一 醛和酮的 卤代反应1 酮的 卤代反应卤化剂 卤素分子 N 卤代酰胺 次卤酸酯 硫酰卤化物溶剂 为四氯化碳 氯仿 乙醚 醋酸等 机理 羰基化合物在酸或碱 无机或有机碱 催化下 转化为烯醇形式结构 然后和亲电的卤化剂进行反应 亲电取代 1 反应通式 2 反应机理 参考有机化学285页 酸催化机理 烯醇式中间体 酸催化时羰基氧首先质子化 其电子云密度高对反应有利 酸催化中 位有供电子基 有利于烯醇化 卤代反应较容易 同一个 位引入两个卤原子相对困难 得不到 先反应后反应 在酸催化的 卤取代反应中 也需要适当的碱 B 参与 以帮助 质子的脱去 这是决定烯醇化速率的过程 未质子化的羰基化合物可作为有机碱发挥这样的作用 碱催化机理 烯醇负离子中间体 碱催化中 卤化反应通过烯醇负离子进行 位有吸电子基 有利于烯醇化 卤代反应易进行 对于碱催化的 卤取代反应来说 与上述酸催化的情况相反 推电子基降低 氢原子活性 而吸电子基有利于 氢质子脱去而促进反应 因此 在碱催化时 若在过量卤素存在下 反应不停留在 单取代阶段 易在同一个 位上继续进行反应 直至所有 氢原子都被取代为止 甲基酮化合物在碱催化下的 卤仿反应 就是一个典型例子 1 烯醇酯的卤化反应 此反应不适于碘化反应 二 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 自学 2 烯醇硅烷醚的卤化反应 根据需要 控制反应条件近而得到相应反应产物 亲核能力比母体化合物强 区域选择性也不同于母体化合物 3 烯胺的卤化反应 有用 83 85 90 9 亲核性强 滤液 作业 P41 421 15 18 第五节醇 酚 醚的卤置换反应 重点掌握 1 醇的卤置换机理 卤化试剂 反应产物2 注意醇卤置换反应中的重排问题 一 醇的卤置换反应1 醇和氢卤酸的反应反应历程 亲核取代反应 主要为SN1历程 SN1 和 SN2 其余类型醇 亲核取代机理 SN1 外消旋体 SN2 构型反转 伯醇 过渡态 形成R 离子 叔醇 苄醇 烯丙醇为SN1 影响因素 HI HBr HCl HF 醇的结构卤化氢 RCH2OH 为可逆反应增加醇 HX的浓度 及时除去生成的H2O 重排视条件而定 动力学产物 热力学产物 45 HBr 15 86 14 饱和HBr0 79 21 2 醇与卤化亚砜的反应 构型反转 外消旋 构型保持 氯化亚硫酸酯 应用特点 自学 选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物 反应条件不同 产物立体化学也不同 烯丙醇和二氯亚砜应有重排产物5 6molSOCl2 Et2O76 24 0 7molSOCl2 Et2O99 1 加入有机碱 可提高卤代反应速率 因能与生成的HCl结合适用于对酸敏感底物的卤置换 加入DMF或HMPA Me2N 3PO 可制备特殊结构的卤代烃 3 醇与卤化磷的反应 PX3或PX5 多为SN2机理 也有一定外消旋产物 卤化磷反应活性比氢卤酸大 重排副反应较少 三卤化磷与醇的反应历程一般经过亚磷酸酯中间体 其受卤素负离子的亲核进攻而生成反应产物 产物构型一般发生反转 一些特殊的醇 有重排现象 Vilsmeier Haack试剂 氯代亚氨盐 此试剂和光学活性仲醇反应形成构型反转卤代烃 4 酚的卤置换 自学 1 反应机理含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯 削弱C O键 然后卤素负离子亲核进攻 卤置换反应中酚羟基活性小与醇羟基 一般选用活性强的卤化试剂 如五卤化磷和氧卤化磷 2 应用特点 酚羟基的卤置换PX5受热易解离 温度高则活性降低 缺电子杂环羟基的卤置换可直接使用POCl3 作业 P41 421 1 第六节羧酸的卤置换反应 重点内容 1 掌握不同反应活性羧酸对卤化试剂的选择性 机理 反应产物2 羧酸卤置换时常用的卤化试剂及适用范围 一 羧羟基的卤置换反应 酰卤的制备1 羧酸和卤化磷 卤化亚