慢性粒细胞性白血病.doc

慢性粒细胞白血病【概述】：1. 造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血2. Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础3. p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。4. 慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高5. 发展史（1） 19世纪中叶第一个被命名为白血病。（2） 20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体-是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。（后确定为t(9;22)(q34;q21)）（3） 20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。（4） 20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。6.【临床】1. 可发生于任何年龄2. 进入加速期或急变期可出现骨痛【骨髓】1. 形态学、注意blast、basophils的比例【遗传学检测技术】1. 染色体(1) 敏感性：5（分析20个细胞）2. FISH(1) 假阳性：110(2) Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BMDouble FISH：可监测到所有变型的Ph(3) 敏感性：1-53. 分子生物学(1) 敏感性：1/1054. 突变分析【Ph染色体】1. 9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcrabl融合基因。2. 常见3个断裂点区：（1) M-bcr：含有58 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcrabl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210（2) m-bcr：产生elb2融合转录本，翻译成P190，更易出现于急淋（3) -bcr：位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRNA，蛋白产物为P2303. 慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体4. 慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常5. bcrabl融合基因还可出现在原发性血小板增多症(ET)6. bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关（1) P210：临床经过为经典性（2) P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多（3) 同时表达P210和P190：可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能（4) 伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病（5) 慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关7. ASS突变：伴随BCR-ABL而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。8. 隐匿性Ph染色体易位：其它染色体易位到Ph染色体处，掩盖（通过间期FISH可识别）9. del（9）中间缺失：预后不良指标（10-18）【慢性期危险因素分类】1. 年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸粒细胞比例与预后密切相关2. 相对危险度计算公式如下：主要根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出，对INF-治疗价值相对较差。 0.0116(年龄-43.3)+0.0345 血小板数相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188（ )2-0.563 700 +0.0887(原始细胞百分数-2.10)对46岁以下的患者用下列公式： 0.0255(脾大小-8.14)+0.0324 血小板数相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025( )2-0.627 700 -0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40)说明：l 男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。l 低危组1.2）。3. Hasford依据1300例用INF-治疗患者的资料提出了一新积分系统。(1) 新积分=0.6666年龄(50岁,0;50,1)+0.420脾大小(肋缘下cm数)+0.0584原始细胞(%)+0.2039嗜碱粒细胞(3%,0; 3%, 1)+1.0956血小板数(1480【诊断】(3) 诊断要点（1） 不明原因持续性WBC增高；（2） 典型血象和骨髓像变化（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例）（3） N-ALP减低或阴性（4） 脾大（5） Ph或BCR/ABL（+）（6）(4) 诊断条件：骨髓Ph染色体或RT-PCR BCR-ABL mRNA 阳性是诊断的必要条件。【分期标准】1. 慢性期（1） 脾大，可有乏力、发热、厌食或体重减轻等症状（2） 血象：WBC显著增高（30109以上），以中晚幼及杆状核为主，原始10，嗜酸嗜碱增多，可见少量幼红细胞。（3） 骨髓像：明显活跃或极度活跃，以中晚幼及杆状核为主，原始10（4） N-ALP显著减低或阴性（5） Ph或BCR/ABL（+）（6） CFU-MG集落或集簇明显增加2. CML-AP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型，2001）：（1） 原始细胞在外周血及（或）占骨髓有核细胞的10%19%；（2） 周血嗜碱20%；（3） 与治疗无关的持续性血小板减少（100109/L）或血小板持续增高（1000109/L）；（4） 进行性脾增大或WBC增多，治疗无效（5） 克隆演变：出现初诊时没有的额外遗传学异常（6） 巨核细胞增生成片或成簇同时伴有明显的网状或胶原纤维增生，及（或）严重的粒细胞病态造血提示是CML-AP。此点尚未被大量临床分析所验证是否为诊断CML-AP的独立标准；此现象往往与上述5项中的1或多项共存。3. CML-BP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型）：（1） 外周血或骨髓有核细胞中原始细胞20%；（2） 髓外浸润；（3） 骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。说明：约70%为髓性急变，原始细胞可以是粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或任何的组合。20%30%为急淋变。少数病人可同时存在髓系和淋系两系原始细胞群, 若是形态难以分辨，则需依靠免疫分型来确定。【鉴别诊断】1. 慢性粒一单核细胞白血病：晚期患者容易鉴别，早期患者鉴别困难，只有依靠Ph染色体及bcrabl融合基因检测来鉴别。所以任何一位慢粒患者均应该做这两项检查。【治疗目的】1. 追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL融合基因转阴率）2. 争取患者获得长期无病生存。【治疗措施】：1. 酪氨酸激酶抑制剂（1） 慢性期首选（2） 格列卫：慢性期：400mg po qd；加速或急变期：600mg po qd 或400mg po bid（3） 尼罗替尼：400mg po bid；（4） 达沙替尼：70mg po bid2. 移植3. 干扰素+Ara-c：(1) 不再作为一线治疗(2) 500wu im qod 或qd（常与阿胞合用）(3) 不能耐受酪氨酸激酶抑制剂4. Hu： 0.5-1.0g po tid5. Ara-c： 50mg im qd 连用10-14天6. HHT： 2.5mg/m2.d+GLU500ml d1-14【治疗】1. 概述（1） 目标l 终目标：持久清除Ph克隆或达到分子缓解，目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法。l 次目标：延长慢性期，提高生活质量，防止进展（一旦进展，有效治疗甚少）。（2） CML-CP是治疗关键时期，也是治疗有效期。AP经治疗后仍可能回到CP，一旦急变，平均存活时间不超过半年。CML-AP与CML-BP期治疗与急性白血病相同。（3） 白细胞分离术：白细胞数100109/L（4） 格列卫缓解强度随治疗时间长而增强，反映体内残存白血病细胞在长期治疗下可持续减少。2. 用药观点：（1) 大剂量化疗会诱导进入加速期/急变期（2) 任何治疗措施都不宜至血象大起大落（易导致急变，包括Hu、马法兰、格列卫）（3) 控制白细胞的药物不宜致骨髓抑制，否则血象起来后常致急变。3. 治疗策略（1）.慢性期Ph或BCR-ABL检查两者均阴性，排除其它疾病HSCT格列卫（400mg po 或更高剂量）测基值：FISH +/- QPCR (PB or BM)未缓解或复发任何一个阳性遗传学缓解PCR监测（PB）;3m/次2y，6m/次3y随 访GVHD无GVHDImatinib、Dasatib、NilotinibDLIIFN停用免抑后观察遗传学CR且PCR(-)：随访遗传学CR但PCR(+)：1. 格列卫2. DLI未达遗传学CR：Imatinib、Dasatib、NilotinibDLIIFN遗传学CR：继续原剂量Minor/无 CR or 复发：1.突变分析、依从性2. dasatib、Nilotinib；3.增量：600-800mg；4. HSCT部分遗传学缓解：1.继续原剂量；2.增量：600-800mg18m评估遗传学CR： 继续原剂量部分遗传学CR：2. dasatib、Nilotinib；3.增量：600-800mg；4. HSCT3m评估未达血液学CR或血液学复发：1.依从性、突变分析；2.dasatib、Nilotinib；3.重评估移植血液学缓解:继续原剂量6m评估遗传CR：继续原治疗遗传pCR/mCR：1.继续原剂量；2.加量（800mg） 遗传未CR或复发：1.突变分析、依从性2. dasatib、Nilotinib；3.HSCT12m评估minor/no/复发：2. dasatib、Nilotinib；3. HSCT分子学复发（2）.加速期a. dasatib、Nilotinib followed by HSCT b. （3）.急变期1）急淋变l dasatinib followed by HSCTl 化疗+ dasatinib by HSCT2）急粒变l dasatinib followed by HSCTl 化疗+ dasatinib by HSCT（4）、支持治疗（5）特殊情况下治疗：l 治疗后WBC正常，Plt高：干扰素、小剂量阿胞【伊马替尼】（格列卫）1. 概述(1) 伊马替尼对处于静止期的BCR-ABL阳性干细胞无效，停用后，这部分细胞可导致疾病复发，目前仍然需要终身服药（中止治疗半年以上，疾病复燃）。(2) 疗效与病期明显相关，对CP疗效明显优于AP，更优于BP（早期应用可显示其优势）。(3) 连续治疗4年，遗传学和分子生物学效应增强2. 机制：（1） 取代p210 BCR-ABL结构中的ATP，使p210 BCR-ABL的一系列下游底物不能持续磷酸化，从而阻断了Ph+克隆增殖，正常造血细胞得以获释恢复增殖。 所以STI571不是细胞毒药物，是一种基因产物靶向治疗剂，并不能逆转疾病基因（2） 抑制的酪氨酸激酶：p210BCR-ABL，p190 BCR-ABL，c-kit （干细胞生长因子受体）和PDGFR（嗜酸性粒细胞增多征），不抑制其它酪氨酸激酶。3. 药物动力学(1) 给药剂量300mg就可达到体内药效药物浓度（1M）(2) 给药剂量400mg，稳态峰浓度为4.6M，随后维持浓度为2.13M(3) 半衰期18-22小时，每日给药一次即可(4) 分布：口服后在动物心、肺、脾迅速达高峰，随后入其它脏器，入脑量甚微（对CNS无预防和治疗作用），血浆中浓度高于脑脊液2个对数级(5) 谷水平与性别、年龄、体重和体表面积不相关(6) 89-96与血浆白蛋白结合（仅游离的IM才能被细胞所摄入），被CYP3A4所中和(7) IM对P210BCR/ABL的IC50（抑制激酶活性或细胞生长50所需的药物浓度）为0.1-0.3umol/L，每天口服400mg血浆浓度可超过1umol/L，不需依据年龄和体重调整剂量4. 用法（1） 伊马替尼血浆浓度与给药剂量成比例，而且随时间达到稳态；伊马替尼谷浓度（Cmin）1000ng/mL与治疗效果不佳相关。监测伊马替尼血浆浓度将有助于指导用药（2） 慢性期：400mg po qd；（3） 加速或急变期：600mg po qd 或400mg po bid5. 注意事项（1） 监测：血象、肝肾功能（2） 血象允许，无明显不良反应，需持续应用（不建议停药）6. 副反应：(1) 概述l 多出现于治疗初期l 以1和2级居多，可耐受或可控制l 严重毒副作用5%。l 毒副作用并不因长期治疗而增加, 未见积蓄毒性。(2) 血液学毒性l 骨抑程度与病情相关：发生明显骨髓抑制或不能耐受常规或以上剂量患者的遗传学缓解率低而缓慢。明显血象抑制时应复查骨髓象以除外疾病进展l 血液毒性随病期加重：慢性期少有白细胞数降至1.0*109/L, 血小板数 20*109/L，进展期特别是CML-BP期发生率高。l 加速期或急变期：血细胞减少可能系疾病本身所致，没必要停药l 临床表现：粒少：加CSF，维持在1109以上；如两周未升，减量1/4-1/3Plt少：50109，继续应用，两周未升，停药贫血：EPO(3) 慢性期（初始剂量为400毫克）当ANC 1.0109/L和/或血小板50109/L 时l 停止应用:直到ANC1.5109/L和血小板75109/L。l 重新应用:2w内恢复，开始剂量400mg（再次出现ANC1.0109/L和/或血小板50109/L，再次停用直至达上述标准，再次继续应用格列卫应该减少剂量为300毫克）。2w后恢复减量25-33。l 不建议将剂量减至200mg，因为这个剂量没有治疗作用l 300 mg的剂量有可能出现反应，但是患者之间有个体差异，400mg是可靠的诱导缓解的最低剂量l 在骨髓抑制解决后，及时地继续治疗非常重要。如果以减少的剂量继续治疗，当患者反应许可时就应该尝试将剂量加至起始剂量.(4) 加速期或急变期（初始剂量为600毫克）ANC0.5109/L和/或者血小板计数10109/L时u 确认是否与白血病有关（行骨髓穿刺或者活查）u 细胞减少持续2w：减量至400mg/300mgu 细胞减少持续4周，停用直到ANC1109/L和血小板计数20109/L，随后以300毫克的剂量再次给药治疗 (5) 常见副作用：l 恶心、腹泻、呕吐：与用餐同服，后一大杯水l 水肿、液体贮留：大多数为眶周和下肢浮肿，也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的，通常暂停药，极少心包/胸腔积水需停药（利尿剂、支持、减量或停用）；发生率与剂量有一定关系l 肌痛、肌痉挛：补钙、补液l 皮疹：局部或全身应用激素，减量或停药l 乏力(6) 代谢：l 常见 ：食欲不振。 l 不常见 ：脱水、高尿酸血症、低钾血症、高钾血症，低钠血症、食欲增加(7) 神经系统异常 ： l 很常见 ：头痛 l 常见 ：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。 l 不常见 ：出血性卒中、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛。(8) 眼异常 ： l 常见 ：结膜炎、流泪增多。 l 不常见 ：眼刺激症状、视力模糊、结膜出血、眼干、眶周浮肿。(9) 心血管l 长期应用时会发生，发生率低l Congestive heart failurel Cardiotoxicity(10) 其它u 肝损害：定期查肝功能，ALTor AST升高2倍以上，应暂停并护肝u 骨痛u 生育：少精（个案）7. 国际上通用的疗效欠佳衡量标准：单药400mg/d治疗6-12个月出现下列情况之一（1） 3个月未达CHR;（2） 6个月无明显遗传学效应;（3） 1年未获MCyR;（4） 1年bcr-abl比值下降未达3个对数级;（5） bcr-abl比值上升2倍，检出ABL激酶区点突变，特别是P-loop。8. 格列卫治疗CML需注意的问题（1） 足量与连续用药是保证疗效的关键（2） 标准常规起始剂量l CP 400 mg/dl AP/BP 600 mg/dl 疗效欠佳或失效时可调整剂量至600-800mg/dl 最高量1000mg/dl 用量1000mg/d时不良反应明显增加或难以耐受。a) 不应随意减少用药量或中断治疗。有资料证明加大起始Im用量可提高疗效, 但不良反应也必然增加，患者的经济负担更重（3） 获得cCyR或MMoR后,目前认为患者需长期持续服药l 原理：Im是一个特异性的信号传导阻滞剂，靶向疾病基因产物P21 0 bcr -abl，或P190 bcr-abl，并不能逆转疾病基因。即使达到MMoR或CMoR，体内仍有相当数量的CML细胞。l 证据：国外文献中先后报道有14例CML患者在获得CCyR或MMoR后停止Im治疗，多数患者在半年至1.5年后复发。因此，目前认为患者需长期持续服药。9. 药物相互作用（CYP450酶代谢）(1) 对乙酰氨基酚：可致肝功能异常，肝衰（大剂量imatinib和必理通），避免应用(2) 环孢素：imatinib抑制CYP450酶，增加CsA血药浓度（同用时需注意）(3) 地米：诱导CYP450酶，降低imatinib血药浓度，需加量。(4) 伊曲康唑：抑制CYP450酶10. 评价：(1) 疗效：l 对CML各期, 不论血液学疗效、遗传学疗效和分子效应均优于传统治疗，包括IFN-a；l 12mCCyR 69，60m CCyR 87；5yOS89l 对CML-BP疗效短暂，80%以上患者在12 年内失效或死亡。l 伊马替尼400mg/d，CML-CP 7年中7%进展至加速/急变期，EFS81%，OS86%；l 年疾病进展率低；随着用药时间的推移，获得MMR率与更深程度的分子学反应逐年提高；l 不良反应发生率随着时间推移而降低(2) 起效快：25%以上CML-CP患者在治疗3个月可达到CCyR；50%以上在治疗6个月达CcyR；12个月时约39%达分子完全缓解。(3) 口服方便，安全，副作用小，生活质量高。(4) 不能逆转疾病基因：目前观点认为，达遗传学或分子效应后，仍需持续服药，定期监测病情变化，包括遗传学和分子生物学指标。(5) 与常用化疗药物无明显交叉抗药，伊马替尼失效或抗药时可加用或换用化疗药物。(6) 与异基因造血干细胞移植亦无相克作用，Allo-SCT 复发者伊马替尼有效。高危CML-CP 或进展期患者在伊马替尼治疗达CHR 甚或达遗传学效应后即行Allo-SCT为宜。(7) 约10%患者在获得CCyR 后出现Ph阴性克隆异常。是否预示预后不良目前尚无定论。【伊马替尼耐药】（国际通用）1 概述（1） 慢性期更常见的是细胞遗传学耐药，发生率约15%（2） AP耐药率75；BP耐药率95；（3） 原发或继发耐药发生率均随病程延长、疾病进展而增加；（4） 原发耐药：诊断后即接受IM 治疗，3m后未达到HR，6m未达到CHR 或没有细胞遗传学反应，12m未达到PCyR 以及18m未达到CcyR（5） 继发耐药者是指获得CHR 或CCyR 后明显复发或疾病发生进展（6） 基础：胃肠道吸收、肝中第一步代谢、与血浆蛋白结合、细胞对药的吸收和排出、酶失活、目标分子的表达改变或突变、调亡、衰老或修复机制缺陷（7） IM生物利用度个体差异达，受IM的药代动力学及影响药物摄入和排出细胞的基因影响2 临床定义原发耐药获得性耐药起始治疗剂量300mg/d,3个月内无血液学反应 血液学疗效消失治疗剂量400mg/d，治疗3个月后没有获得轻度细胞遗传学缓解 完全细胞遗传学缓解消失间隔3个月以上检查Ph阳性骨髓细胞数增高30%治疗剂量400mg/d，治疗6个月后没有获得显著细胞遗传学缓解 Ph阳性克隆出现新的细胞遗传学异常治疗剂量400mg/d，治疗12个月后没有获得完全细胞遗传学缓解 系列监测BCR-ABL与内对照基因比率较前增高1个对数级3 原发性抗药（1） 原因：l 血浆浓度不够，可通过监测血浆浓度来调整给药（2） 原发性血液学耐药：l 少见l 定义：3-6m未达血液学缓解l BCR-ABL非依赖性耐药，慢性期发生率5%，急变期30%-50%（3） 原发性遗传学耐药l 约占15-25l 定义：6m未达到任何遗传学应答；12未达到MCyR，18m未达到CCyR.4 继发性耐药（1） 病因：l BCR-ABL依赖性：主要是BCR-ABL激酶区点突变（约50%-90%），其次是BCR-ABL高表达（约10%，易导致基因不稳定和诱导BCR-ABL自我突变，突变时间变短）l 非BCR-ABL依赖性：克隆演化、Src激酶家族激活（SFKs）（2） 定义（多由基因突变或BCR-ABL以外基因异常所致）l 血液学复发l CCyR丧失(Ph染色体重现)l Ph+增加30%并持续3个月或以上或出现新的Ph+克隆异常或定量PCR5 进展期耐药发生率高原因：基因不稳定l bcr-abl基因扩增l 过表达l 其它基因异常： SRC、Hck、Lynl ABL激酶区突变：主要原因6 点突变l 部位： ATP磷酸结合环(P-loop),活化环( A-loop)或两者之间的非催化l 不同突变意义：不同的突变干扰Im与p210bcr-abl结合的强度不同，P-loop和T315I（达沙替尼和尼罗替尼亦无效）的作用最强，可完全阻断Im与ATP环的结合。M224V， F311L，M351T，F317L，E3 55G，F3 59V作用较弱，至少短时间内增加Im剂量可克服。【伊马替尼耐药处理】1 概述（1） 进行突变位点检测（2） 原发抗药：增加药量（对P-loop及T3151突变者无效）（3） 获得性抗药：停药或加用化疗或其它药物（体外实验证明Im与Ara-C、去甲氧柔红霉素、米托葱醒、足叶乙甙、长春新碱等有协同作用;与白消安、羟基尿、柔红霉素、氟达拉滨等有相加作用）2 格列卫增量（1） 600-800mg/d（2） 指针：慢性期（起始对400mg/d有反应）（3） 效果：疗效多不显著，且持续时间不长3 第2代激酶抑制剂（均不能克服T3151突变）（1） 概述l 选择：有学者建议老年、心脏病选用Nilotinib，年轻肥胖易患胰腺炎用Dasatinib为宜（2） Dasatinibl 与ABL激酶区的活化区相结合，是一个ABL激酶与Src家庭激酶双向激酶抑制剂。l 效率：约为Im的300倍以上，能克服除T3151以外的18种突变l BP期患者易产生耐药l 主要不良反应为3-4级骨髓抑制。（3） AMN107l Im的衍生物，作用强于Im约25倍l 对大多耐Im的突变有效但不能抑制Src家族激酶和T3151突变。l 不良反应与Im相似，多可耐受。l 对加速期和急变期伊马替尼耐药患者的治疗效果明显好于伊马替尼。4 allo-HSCT（1） 指证：l 进展期患者在获得CHR或遗传学效应后应尽早接受allo-HSCT（约80% BP患者在持续Im治疗下6-12个月复发l 已发生ABL区点突变，特别是P-loop和T3151突变;l Im日用量800 -1000 mg治疗3个月未达CHR。（2） HSCT、DLI与Im三者间无相互拮抗作用。对Im耐药者，HSCT仍有效。HSCT后复发者，DLI和(或)Im亦有效。【血液学、遗传学和分子效应监测】 全血细胞计数和 细胞遗传学 定量RT-PCR 白细胞分类 （骨髓） （外周血）诊断 每周一次至血细胞计数稳定 治疗前 治疗前完全血液学缓解 每24周 每36个月 每3个月完全细胞遗传学缓解 每46周 每1218个月 每3个月显著分子生物学缓解 每6周 每1218个月 每3个月完全分子生物学缓解 每6周 每1218个月 每3个月1）检测指标和目的：a.bcr-abl mRNA比值：已成为判断疗效、预后、检测残存白血病细胞的必不可少的指标。敏感性：较染色体核型分析敏感至少2-4个对数级速度、幅度and稳定性：比值下降的速度、幅度和稳定性直接与无疾病进展和存活率相关。治疗3个月bcr-abl比值下降3个对数级者可预示其在12个月内获得CCyR。治疗6个月bcr-abl比值下降2个对数级以下者极少能在12个月内获得CcyR，且疾病进展率高。b.染色体核型分析 不可被前者取代（约12%的患者在获得CCyR后可出现Ph阴性克隆异常，显示其基因不稳定性，CcyR患者也有突发急变的报道，少） c. 检测目的: 判断疗效，寻找疗效不佳原因，适时调整剂量，停止Im治疗或改换治疗措施。2)具体实施a.诊断时基值测量：染色体和BCR-ABL（如得不到骨髓，可取PB进行FISH检测作为替代，同时检测BCR和ABL基因）；b.治疗后： BCR-ABL （每3m）.骨髓染色体分析（开始治疗后，at 6 and 12m）骨髓染色体分析（at 12m 未获缓解时，在18m时再次评估） c.获得CCR后 BCR-ABL （每3m）骨髓染色体分析（每12m）. d.BCR-ABL出现升高时复核两次（至少间隔一月）证实后每月评估一次.突变分析3）ABL激酶区突变（ABL KD）分析 a.慢性期检查指征：疗效欠佳（见后）；出现反弹（血液学复发；遗传学复发或基因复发） b.加速期和急变期检查指征：高危患者，不论对TK抑制剂反应如何，每3个月例行检查4）最初两个月其它检测指标a.每周复查血常规b.每月复查肝功能【达沙替尼】BMS-3548251. 概述(1) 机制：特异性抑制ABL和SRC的双相激酶小分子化合物l ABL激酶抑制剂，可以和ABL活化和非活化区域结合(优于格列卫，300倍)l 可克服P-loop、BCR-ABL活化环和羧基末端的点突变，对T3151突变无效l 其它激酶：SRC、c-KIT、PDGF receptor-betal 不能诱导静止期原始CML干细胞死亡(2) 适应症l 格列卫无效或耐药CMLl 格列卫无效或耐药Ph+ALL2. 动力学（1） 口服生物利用度14-34（2） 被CYP3A4代谢3. 疗效(1) 治疗抗IM的CML-AP、CML-BP或Ph+ALL的疗效并不理想，仅半数以下可获血液缓解，30-40获McyR，几乎全部BP和Ph+ALL在半年内复发(2) 慢性期：CHR90、MCyR 52、8mCCyR40；2年OS94，2年PFS80(3) 加速期：8mMaHR64，McyR33，PFS76；(4) 急变期：6m MaHR32，McyR314. 用法：(1) 慢性期l 0：100mg po qdl -1：80mg po qd(2) 慢性期格列卫耐药或抵抗、加速期、急变期l 0：70mg po q12hl -1：50mg po q12hl -2：40mg po q12h5. 副作用(1) 骨髓抑制l 粒缺：停药直至WBC1109/L，7天内恢复，原剂量开始，7天后恢复减一个水平l Plt50109/L，7天内恢复，原剂量开始，7天后仍1109/L、Plt20109/L，后原剂量开始，如骨抑持续，减一水平；如血象低与原发病相关，可考虑加量至100mg po bidl 可与G-CSF和TPO合用(2) 水钠贮留：l 腹水l 水肿l 胸腔、心包积液：发生率高达1/3，利尿、停药，强的松 20mg po qd3d，恢复后减一剂量开始(3) 头疼(4) 胃肠道反应：l 恶心、呕吐、腹疼、腹泻l 处理：与进餐同服，后饮一大杯水(5) QT间期延长：l 补钾、补镁l 监测心电图(6) 皮疹l 局部or 全身应用激素l 减量或停药(7) 出血(8) 心衰(9) 肝肾损害(10) 生殖功能影响6. 药物相互作用（达沙替尼是CYP3A4低物，时间依赖性的抑制剂）(1) 增加达沙替尼药物浓度：抑制CYP3A4的药物（合用需严密监测药物副作用）(2) 降低达沙替尼药物浓度：诱导CYP3A4的药物(3) H2RI or PPI:减少吸收，不推荐长期同时应用(4) 葡萄汁可增加达沙替尼药物浓度，需避免(5) 对其它药物影响：7.【Nilotinib】AMN1071. 概述（1） 机制：保留IM部分化学成分，与BCR-ABL更紧密结合，克服IM抗药；与ABL的非活化区结合（2） 较IM强30倍，可抑制除T3151的多种突变2. 疗效(1) 慢性期：6mMCyR 48、CcyR31(2) 加速期：MaHR47，MCyR29(3) 急变期：CHR11，MCyR40，CCyR293. 用法(1) 400mg po bid；(2) 吃药前2h和吃药后1h应避免用餐4. 副作用(1) QT间期延长l QTc480msec：停药，纠正血钾和血镁，如恢复至480msec，停药。l ECG监测：调整用药后每天一次7d(2) 血液学毒性l ANC1109/L，2w内恢复原剂量开始，2w后恢复，减量至400mg po qd。l Plt50109/L，2w内恢复原剂量开始，2w后恢复，减量至400mg po qd。l 可与G-CSF和TPO合用(3) 头疼(4) 恶心、腹泻(5) 皮疹(6) 肝损害l 脂肪酶、淀粉酶、转氨酶升高超过Grade 3：停药，直至恢复至Grade 1，后减量至400mg po qd(7) 水钠贮留、水肿、肌痉挛极少见5. 药物相互作用（Nilotinib是CYP3A4竞争性抑制剂）(1) 增加达沙替尼药物浓度：抑制CYP3A4的药物（合用需严密监测药物副作用）(2) 降低达沙替尼药物浓度：诱导CYP3A4的药物(3) PgP抑制剂：Nilotinib is a substrate of the efflux transporter PgP6.【骨髓移植】1. 异基因骨髓移植(Allo-SCT)是当今惟一能治愈CML的方法。2. allo-PBSCT后分子生物学复发处理l 格列卫： 300mg/d，连用3m（CML慢性期allo-PBSCT后P210持续阳性，于第50d开始应用格列卫 300mg/d，计划连用3m，复查，如仍阳性，考虑下一步）；l 供者淋巴细胞输注：GVHD明显，有时难以接受；l 供者干细胞输注：GVHD下降，仍存在GVL3. 临床特殊情况处理(1) GVHD不明显，则CsA没必要应用4.【IFN-a】1. 概述（1） 可使10-20%患者获得遗传学完全缓解，可延长平均寿命1年（2） 以IFNa为基础的治疗成为九十年代CML的金标准治疗，2006年版NCCN CML治疗指南中已调整为二线用药（3） IFNa不能防止急变，且副作用甚大，多数病人难以接受2. 可能作用机制对CML克隆选择性毒性作用；增强“免疫”调节；调整骨髓造血微环境。3. 评价：l 对CML-AP与CML-BP无效，有效者常能得到长时间生存l IFN-a起效明显慢于BU及HU，约需12个月。l 具有遗传学效应仅5%20%，但已能延长中位生存期约1年4. 应用原则：（1) 早期：CP期就应用（2) 大量：300-400U/m2（3) 长期：连续半年以上5. 用法：l 国外用量为每日300900 MU，国内一般用量为300 MU 每周27 次l IFNaLD AraC治疗方案优于单用IFNa6. 共识(1) 持续用药比间歇用药好(2) 大剂量比小剂量疗效好，IFN的起始剂量应为3MU-5MU/m2/d，2-3周后剂量增至9MU-12MU/d，或达到获显著血液学疗效（即WBC计数2-4109/L，血小板计数接近50109/L）的最大耐受量及患者出现毒性症状需要减少剂量，可望获细胞遗传学缓解的最短时间为6个月，一般用至病情进展或出现不可耐受的药物毒性；(3) 与马利兰和羟基脲等传统治疗CML的化疗药物相比，INF可明显延长慢性期CML患者生存期(4) IFN联合其它化疗药物，如小剂量阿糖胞苷（20mg/m2/d），疗效优于单用IFN。7. 无效界线：l 国际上通常以治疗6 个月不能达到血液学缓解l 治疗12 个月不能达到主要遗传学缓解(Ph+35%)8. 新制剂：糖化多聚乙烯的IFNa(polyethylene glycol-IFNa, PEG-IFNa)为长效制剂，皮下注射一次血药浓度可维持1 周。目前国内尚未批准PEG- IFNa用于CML。9. 副作用：(1) 抑郁：抗抑郁药（百忧解、帕罗西汀）(2) 甲状腺功能：每6m监测一次(3) 肺功能(4) CNS毒性：记忆改变10.【支持治疗】1. 参考因素：年龄、血栓栓塞性疾病的危险因素、血小板增加的程度2. 羟基脲（1） 用量：0.51g po tid；常规用量2-3g/d，不宜过大，将白细胞控制在1-2万即可（2） 用法：口服，胃肠道吸收快，2 h血药浓度可达高峰。（3） 疗效：白细胞数在1周内开始下降，脾随之缩小。（4） 注意事项：l Hu对Plt控制不佳，可加用小剂量的6-TG或VP-16（25-50mg qd）l 白细胞降至20109/L时应减量。以后根据白细胞数调整用量，