第十九章 超敏反应.doc

第十九章 超 敏 反 应（Hypersensitivity） 教学内容与要求： 1掌握超敏反应的概念,分型.2掌握各型超敏反应参与成分,发生机理及临床常见疾病.教学时数：4学时教学对象：2006级五年制教学手段：多媒体课件时间安排：第一节 I型超敏反应（1.5学时）第二节II型超敏反应（0.5学时）第三节III型超敏反应（1.5学时）第四节IV型超敏反应（0.5学时） 超敏反应（hypersensitivity）又称变态反应，指已经免疫的机体再次接触相同抗原或半抗原刺激后，所引起的组织损伤和/或功能紊乱。超敏反应本质上属于异常或病理性免疫应答，故也具有特异性和记忆性。引起超敏反应的抗原称为变应原。易发生超敏反应的个体，多有家族史，临床上称其为过敏体质。Coombs和Gell根据超敏反应的发生机制和临床特点，将其分为四型：I型即速发型超敏反应、II型即细胞溶解型超敏反应、III型即免疫复合物型超敏反应、IV即迟发型超敏反应。I、II、III型超敏反应均由抗体介导，而IV 型则由效应T细胞介导。第一节 I型超敏反应 一、参与I型超敏反应的主要成分二、I型超敏反应的发生过程和机制三、临床常见疾病四、防治原则 I型超敏反应特点是：反应发生快，消退也快；由IgE抗体介导；组胺等生物介质参与反应；无明显的组织损伤；有明显的个体差异和遗传倾向。对变应原易产生IgE类抗体的超敏患者，称为特应性素质个体。一、参与I型超敏反应的主要成分（一）变应原 引起I型超敏反应的变应原主要有植物花粉、抗毒素血清、动物皮毛及皮屑、真菌孢子、菌丝等，以及牛奶、鸡蛋、鱼、虾等食物和青霉素、链霉素、普鲁卡因、有机碘等药物。 （二） IgE抗体 IgE抗体由鼻咽、扁桃体、气管及胃肠道粘膜等处固有层淋巴组织中的浆细胞合成。IgE具有牢固的亲细胞性，与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面IgE Fc受体结合，使机体处于致敏状态。（三）肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞难点 参与I型超敏反应的效应细胞主要是肥大细胞和嗜碱性粒细胞。肥大细胞主要分布在皮肤、呼吸道和消化道等粘膜下层结缔组织中的小血管周围以及内脏器官包膜中，嗜碱性粒细胞存在于血液中。这两类细胞表面均表达高亲和力IgE Fc受体，可与IgE结合。细胞内含有大量颗粒，受刺激时可合成和释放多种生物活性介质,导致I型超敏反应的发生。二、I型超敏反应的发生过程和机制 I型超敏反应的发生可分为两个阶段，即致敏阶段和发敏阶段。 （一）致敏阶段 指变应原进入机体后，诱发产生IgE并结合到靶细胞上的过程。变应原通过各种途径进入机体，可刺激抗原特异性B细胞增殖分化为浆细胞，产生IgE抗体。IgE抗体可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FceR结合，使机体处于致敏状态。表面结合特异性IgE的肥大细胞和嗜碱性粒细胞，称为致敏靶细胞。（二）发敏阶段 指相同变应原再次进入机体，与致敏靶细胞表面IgE结合，使之脱颗粒，释放生物活性介质，并作用于效应组织或器官，引起局部或全身过敏反应的过程。再次进入机体的变应原与致敏靶细胞表面两个或两个以上相邻IgE抗体结合，使膜表面FceR发生交联，这是触发致敏靶细胞脱颗粒、释放及合成生物活性介质的关键。Allergen bodygenerationIgEadsorption IgE binds the Fce RI on the surface of Mast cellfirstsubsequentReaction of allergen and IgE on the surface of sensitized target cellFceRI cross-linkingDegranulation of Mast cell and release of bioactive mediators PGD2, leukotrienes platelet activation factorHistamine prokininase Contraction of smooth muscle, dilatation of capillaries, increase of permeability, gland hypersecretion Systemic(anaphylactic shock)skin(urticaria)respiratory tract(asthma)digestive tract(anaphylactic gastroenteritis) The mechanism of Type I hypersensitivity（三）效应阶段三、临床常见疾病（一）全身过敏性休克1药物过敏性休克 2、血清过敏性休克 （二）呼吸道过敏反应1支气管哮喘 2、变应性鼻炎 （三）消化道过敏反应 少数人进食鱼、虾、蛋、牛奶及服用某些药物后，可引起恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状。易患食物过敏症者其胃肠道分泌型IgA含量明显减少，并多伴有蛋白水解酶缺乏。（四）皮肤过敏反应摄入或接触某些变应原或肠道内寄生虫感染等可引起皮肤过敏反应，表现为皮肤出现风团、红斑或全身性荨麻疹等症状，可在1520min或数小时后消退。特应性皮炎又称异位性皮炎，是最常见的皮肤过敏反应性疾病。四、防治原则（一） 变应原检测可通过询问病史和皮肤试验以确定变应原。某些变应原可被检出，但难以避免再次接触。1青霉素皮肤试验 2异种动物免疫血清皮试 （二） 脱敏疗法在应用抗毒素时，若皮肤试验呈阳性反应，可采用小剂量多次注射法进行脱敏治疗。（三） 药物治疗1. 抑制生物活性介质释放的药物 2. 活性介质拮抗药 3. 治疗过敏性休克的药 第二节II型超敏反应一、发生机制二、临床常见疾病血清中抗体（IgG、IgM）与细胞膜表面相应抗原或半抗原结合，通过激活补体，募集和激活吞噬细胞，引起靶细胞损伤，又称细胞溶解型（cytolytic type）或细胞毒型（cytotoxic type）超敏反应。其特点是： 抗体主要是IgG和IgM； 补体、巨噬细胞和NK细胞参与致病；靶细胞主要是血细胞和某些组织成分。一、 发生机制 （一）靶细胞及其表面抗原 1. 同种异型抗原 即组织细胞表面固有抗原，如红细胞ABO血型抗原和Rh抗原、HLA抗原、血小板抗原、肺肾基底膜抗原等。 2. 修饰的自身抗原 由于微生物感染、药物或多种理化因素的作用，导致自身细胞或组织结构发生改变，以致免疫系统将它们视为异物而产生应答。 3. 共同抗原 某些病原微生物与自身组织抗原有交叉反应性（异嗜性抗原），如某些链球菌细胞壁成份与人肾小球基底膜间有交叉抗原，故抗链球菌抗体也能与肾小球基底膜结合，发生交叉反应，引起自身组织损伤。4. 外来抗原或半抗原吸附于细胞表面 如某些化学制剂、药物、病原微生物抗原或半抗原，吸附于血清蛋白或血细胞表面而成为完全抗原，可刺激机体产生特异性抗体，介导吸附细胞的损伤。 （二）抗体、补体和效应细胞的作用 参与II型超敏反应的抗体主要是IgG(IgG1、IgG2和IgG3)和IgM，少数为IgA。这些抗体可以是抗原诱导产生的抗体、被动转移性抗体或自身抗体。 抗体与细胞膜表面相应抗原结合后，可通过三条途径损伤靶细胞。1. 补体介导的细胞溶解 抗体与靶细胞表面抗原结合后，激活补体，形成膜攻击单位，直接导致靶细胞溶解。2. 巨噬细胞的吞噬作用 抗体Fab段与靶细胞表面特异性抗原结合，抗体Fc端与吞噬细胞表面Fc受体结合，从而促进吞噬细胞吞噬靶细胞（调理作用）。3. ADCC效应 抗体Fab段与靶细胞表面相应抗原结合，抗体Fc段与NK细胞表面Fc受体结合，介导对靶细胞的ADCC效应。Antigen on the surface on the cell or Antigen , hapten adsorbed on the surface of the cellSpecific antibody (IgG, IgM)+Complement activation opsonization NK cell, phagocyte stimulation or block Lysis of target cell phagocytose of target cell ADCC Target cell damage Target celldysfunction The mechanism of Type II hypersensitivity二、临床常见疾病 1 输血反应一般发生于ABO血型不符的输血。 2 新生儿溶血症 多发生于Rh-孕妇所产Rh+胎儿。 3 自身免疫性溶血性贫血可因感染、药物及辐射等引起自身红细胞膜表面抗原发生改变，导致红细胞溶解。 4 抗肾小球基底膜肾炎 A群乙型溶血性链球菌与肾小球基底膜间存在交叉抗原导致肾小球损伤。 5 药物过敏性血细胞减少症包括药物过敏性溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜。 6 甲状腺功能亢进（Graves病）Graves病属于自身免疫性抗受体病，是一种特殊的II型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。该病患者体内产生抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素（thyriod stimulating hormone，TSH）受体的自身抗体（IgG）。该种抗体能与甲状腺细胞表面TSH受体结合，可刺激甲状腺细胞合成分泌大量甲状腺素，引起甲状腺功能亢进。第三节 III型超敏反应一、发生机制二、临床常见疾病难点III型超敏反应又称免疫复合物（IC）型，其特点是：可溶性抗原与IgG、IgM、IgA类抗体在血流中结合形成IC物，在一定条件下沉积于血管壁基底膜或组织间隙，通过激活补体和在血小板、嗜碱性/嗜中性粒细胞参与下，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。一、发生机制 （一）可溶性免疫复合物形成与沉积可溶性抗原与相应抗体结合可形成抗原抗体复合物，即IC。仅当形成中等大小可溶性IC并长期存在于循环中，即有可能沉积于毛细血管基底膜，引起III型超敏反应。（二）免疫复合物沉积后引起的组织损伤1. 补体的作用 沉积的IC可激活补体系统，产生膜攻击复合物和过敏毒素（C3a、C5a）。膜攻击复合物可导致局部组织损伤；过敏毒素可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、血小板活化因子等生物活性介质，使局部血管通透性增高，导致渗出性炎症反应，并促进中性粒细胞在复合物沉积部位聚集。 2. 中性粒细胞的作用 聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的IC过程中，释放溶酶体酶、蛋白水解酶、胶原酶，造成血管基底膜和邻近组织损伤。 3. 血小板的作用 在局部凝集、激活的血小板，可释放血管活性胺类，加剧局部渗出性反应，并激活凝血过程，形成微血栓，引起局部缺血、出血及坏死。二、临床常见疾病常见的III型超敏反应包括局部免疫复合物病和全身免疫复合物病两类。前者发生在抗原进入部位；后者因IC在血流中播散，而发生多部位沉积，形成全身免疫复合物病。（一）局部免疫复合物病1. Arthus反应 再次局部注射马血清，可发生水肿、出血、坏死等剧烈炎症反应。2. 类Arthus反应 可见于胰岛素依赖型糖尿病患者，其局部反复注射胰岛素后可刺激机体产生相应IgG类抗体。（二）全身免疫复合物病1. 血清病 一次（初次）大量注射异种动物免疫血清后，经过714天，某些个体可出现局部红肿、皮疹、关节肿痛、淋巴结肿大、发热及蛋白尿等症状，称为血清病。2. 链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物肾小球肾炎） 一般多发生在链球菌感染后23周，少数患者可发生急性肾小球肾炎。此病乃链球菌的胞壁抗原与相应抗体形成IC，沉积于肾小球基底膜所致。3. 类风湿性关节炎 机体产生抗变性IgG的自身抗体。此类自身抗体以IgM为主，也可以是IgG或IgA类抗体，称为类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。4. 过敏性休克 与血流中迅速出现的大量循环IC有关。临床大剂量注射青霉素治疗钩体病或梅毒时，由于病原体被破坏，释放出大量抗原，在血流中与相应抗体结合形成循环IC，激活补体产生大量过敏毒素，使嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起过敏性休克。Immune complex depositActivating complementmediate mast-cell and basophil degranulation Activating PlateletReleasing vasoactive anmineLocal congestion,edemachemotaxisNeutrophil infiltratingReleasing lysosomal enzymeLocal tissue damageActivating Platelet,star the intrinsic coagulationMicrothrombosisIschemia,necrosisvasculitisC3a,C5a,C567capillary permeability The mechanism of type III hypersensitivity第四节 IV型超敏反应一、发生机制二、临床常见疾病难点 IV型超敏反应又称迟发型超敏反应，效应T细胞再次接触相同抗原后所介导，表现为以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的病理损伤。其特点是：反应发生慢（2472小时），消退也慢；无抗体和补体参与；炎症细胞因子可参与致病；病变特征是单个核细胞浸润为主的炎症反应；无明显个体差异。一、发生机制 IV型超敏反应的发生过程及其机制与细胞免疫应答基本一致，其本质是以细胞免疫为基础而导致的免疫病理损伤。（一）抗原与相关细胞 抗原主要有胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质。参与IV型超敏反应的T细胞包括CD4+Th1细胞与CD8+Tc细胞。进入体内的抗原经APC加工处理后，以抗原肽-MHC分子复合物的形式刺激CD4+Th细胞和CD8+Tc细胞活化。活化的T细胞在IL-2、IL-12和IFN-g等细胞因子作用下，大部分增殖分化为效应T细胞，即CD4+Th1细胞和CD8+效应Tc细胞；部分T细胞中途停止分化，成为静止的记忆T细胞。（二）效应T细胞引起的炎症反应和细胞毒作用 抗原特异性记忆T细胞再次与相同抗原接触，可迅速分化为效应T细胞并释放多种细胞因子，引起炎症反应或迟发型超敏反应。 1. CD4+Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤 CD4+Th1细胞再次与相应抗原作用后，可释放IFN-g、TNF-b、IL-2等细胞因子，引起以单个核细胞浸润为主的免疫损伤， 2. CD8+Tc细胞介导的细胞毒作用 CD8+效应Tc细胞与靶细胞表面相应抗原结合后，可脱颗粒释放穿孔素和颗粒酶等介质。IV型超敏反应的发生机制与细胞免疫应答完全相同，前者实际上即是细胞免疫应答介导的组织损伤和疾病过程。antigenT cell(CD4+,CD8+)Sensitized T cell(CD4+,CD8+)inducingreexposureCD4+T cellCD8+T cellCytokineIL-2IFN- g TNF-TFMCFMIFMAF.Killing target cellT cell proliferationdifferentiationMonocyte infiltrationExudation edemacytotoxicitytissue lesion The mechanism of Type IV hypersensitivity二、IV型超敏反应性疾病（一）传染性迟发型超敏反应某些胞内寄生微生物（如病毒、胞内菌等）、真菌及某些原虫可作为过敏原，在感染过程中引起以细胞免疫为基础的IV型超敏反应。（二）接触性迟发型皮炎接触性皮炎是机体再次接触相同致敏原所引发的以皮肤损伤为主要特征的迟发型超敏反应。致敏原多为小分子化学物质，包括药物、染料、油漆、升汞、碘、青霉素、磺胺药、某种农药和塑料、二硝基氯苯（DNCB）、二硝基氟苯（DNFB）等。Summary1. Disorders caused by abnormal immune responses are called hypersensitivity diseases. Pathologic immune responses may be autoimmune responses directed against self antigens or uncontrolled and excessive responses to foreign antigens.2. Immediate hypersensitivity is an immune reaction that is trigger