类风湿性关节治疗药市场分析(2010.04.21).doc

类风湿性关节治疗药市场分析 非甾体抗炎药、类固醇药物和生物类缓解疾病的抗风湿性药是目前类风湿性关节炎用药市场中的统治者。过去传统生物类缓解症状的抗风湿性药仅占总销售额的2%左右，但到了2008年，生物类缓解疾病的抗风湿性药至少占据了75%的销售额。 【提示】类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、系统性的炎性疾病，全球的发病率约为0.8%。这种病的发病年龄为3050岁，据估计，美国每10万男性、女性中，分别有25人、54人患有类风湿性关节炎。近年来，人们已经认识到，对于类风湿性关节炎来说，成功的治疗策略是早期、积极治疗，治疗方式为采用一种或多种缓解疾病的抗风湿性药（DMARDs），尤其是非甾体抗炎药（NSAIDs）或皮质类固醇，这种方式除了能减轻疼痛之外，还能缓解炎症。上一代口服的缓解疾病的抗风湿性药，甲氨喋呤（MTX）仍然是全球治疗类风湿性关节炎的金标，并且用于绝大多数联合用药中。可是，传统的缓解疾病的抗风湿性药，起效缓慢，毒性大，用药时需要监测，而最近开发的口服缓解疾病的抗风湿性药，来氟米特起效更快，48周即可起效，且顺应性更好。过去的20年中，生物类缓解疾病的抗风湿性药开始出现，这类药物与传统的缓解疾病的抗风湿性药相比，疗效更好，安全性更高，因此这种药物一般单独或者与甲氨喋呤合并使用，大大提高了治疗效果。尤其是针对抗肿瘤坏死因子的药物，正在成为生物类缓解疾病的抗风湿性药中的领衔者，抗肿瘤坏死因子是一种非常重要的炎性介质。目前，市场上已经有3只抗肿瘤坏死因子药物用于治疗类风湿性关节炎，这3只药物同时还用于治疗其他的免疫炎性疾病。10年前，由强生公司旗下的Centocor Ortho生物技术公司和先灵葆雅合作开发的专门作用于抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体药物英利昔单抗（infliximab、Remicade）、安进和惠氏公司合作开发的融合蛋白药物依那西普（etanercept、Enbrel）就已经获准用于治疗类风湿性关节炎。2002年，针对抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体阿达木单抗 （adalimumab、Humira）被获准用于治疗类风湿性关节炎。安全疗效费用缺一不可目前治疗类风湿性关节炎的药物都受到诸如安全性、费用或者疗效方面的限制。目前，传统的缓解疾病的抗风湿性药已经有仿制药上市，但是这些药物相似的副作用限制了他们的长期使用。最常见的副作用包括有恶心、贫血、嗜中性白血球减少症，增加瘀伤、呕吐和腹泻发作的风险。为了监测用药过程中任何可能的肝毒性和防止肝纤维化，还需要经常进行肝功能检测。虽然，抗肿瘤坏死因子抑制剂大大提高了疗效，但是这些药物的费用非常高。在美国，接受这些药物治疗的患者，每月的费用不低于1000美元。虽然每只生物类缓解疾病的抗风湿性药都提供了不同程度的折扣，但是高额的费用限制了这些药物在美国和其他地方的使用。抗肿瘤坏死因子长期使用的安全性问题已经引起了人们的担忧并且成为越来越多研究的焦点，尤其是肿瘤和诸如肺结核之类的严重感染问题。但是，不断更新的临床数据显示，这些药物的益处大于它们的毒性和副作用，因此，美国风湿病学会还是推荐使用这些药物。另外，还有一些患者对目前已经上市的主要是用作缓解疾病的抗风湿性药没有应答，有可能是这些药物的疗效不能持久。在美国和其他地方，已经有另外的3只生物药获准用于治疗类风湿性关节炎，但是与上述的3只生物药的作用机制不同，它们分别是Kineret和安进的anakinra、BiogenIdec和罗氏的美罗华（Rituxan）、Orencia和百时美施贵宝的Abatacept。其中，白介素受体激动剂Anakinra被获准单独用于治疗类风湿性关节炎或者优先于与其他缓解疾病的抗风湿性药合用；与B细胞CD20结合的单克隆抗体Rituxan用于对抗肿瘤坏死因子和Abatacept无相应的患者；与T细胞CD28结合的融合蛋白abatacept获准用于对缓解疾病的抗风湿性药或抗肿瘤坏死因子无充分响应的患者。最后一只由罗氏和日本中外制药株式会社合作开发的白介素-6受体拮抗剂Tocilizumab（RoActemra）近期已经在欧洲和日本获准用于治疗类风湿性关节炎，适用对象是对包括抗肿瘤坏死因子抑制剂在内的一种或多种缓解疾病的抗风湿性药无充分响应或不能耐受的患者。但是，可能由于这只药物存在着重要的安全隐患，迄今为止还没有在美国获得批准。多只产品具有“明星”相在类风湿性关节炎症状出现的初期，提早使用生物类DMARD可以防止类风湿性关节炎进程中的结构损伤。支撑这一结论主要是，目前上市的3只抗肿瘤坏死因子抑制剂的临床试验给人留下了深刻的印象。例如，在PREMIER研究中，早期接受甲氨喋呤和阿达木单抗联合治疗的效果非常好。在改善症状、抑制疾病进展方面（通过X光透视）和缓解临床症状方面，联合用药与单独使用阿达木单抗或甲氨喋呤相比，具有显著性差异。早期使用Infliximab和依那西普同样获得了临床数据的支持，减缓疾病的进程。这些研究和更多的临床用药经验将给患者的处方选择产生影响，使生物类缓解疾病的抗风湿性药市场不断扩大。已经成为类风湿性关节炎市场中领军人物的依那西普将会保持这一“老大”地位，而到了2013年，阿达木单抗由于多种因素推动将接过依那西普的旗帜。具体来说，阿达木单抗的皮下给药临床优势非常突出，这将成为患者和医疗保健管理组织的首选，而依那西普采用的是输液给药。另外，尽管头对头的临床试验还没有开展，人们还是普遍认为，阿达木单抗的疗效好于依那西普。2009年，即将在美国获得批准的另外两只抗肿瘤坏死因子抑制剂将更加具有竞争力。Centocor公司的戈利木单抗（golimumab、Simponi）作为首只每月用药1次、可以自己注射给药的针对抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体已经获批用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。由于该公司在英夫利昔单抗基础上，已拥有一支经验丰富的销售和营销团队，戈利木单抗具有成为类风湿性关节炎用药市场中的明星的潜力。另外，比利时的优时比（UCB）公司的聚乙二醇化塞妥珠单抗（Certolizumab、Cimzia）最近也获得批准用于治疗类风湿性关节炎，该药物只需每4周给药1次。这一点，可以将Cimzia与其竞争对手区分开来。而如何看待这一问题带来的市场价值将非常有趣。优时比看起来瞄准了这样一个目标作为皮下注射的抗肿瘤坏死因子抑制剂，病人的响应快速，疗效更好。优时比公司还正在与OXO合作开发可以方便患者使用的注射剂。另外，类风湿性关节炎市场上的“台柱”英夫利昔单抗正在将其市场逐步让给了Abatacept，这是一只注射给药的生物类缓解疾病的抗风湿性药，其于2007年在美国上市。虽然，最初对Abatacept的接受程度比较缓慢，但是目前看起来医生已经发现了Abatacept的魅力，这只药物的市场份额已经显着上升。百时美施贵宝2009年第一季度报表显示，该药物的销售额为1.24亿美元，增幅43%。这是由多方面的因素促成了市场增长：首先，Abatacept的输液时间只需30分钟，在安全性和有效性方面与抗肿瘤坏死因子抑制剂相似，而英夫利昔单抗的输液时间至少需要2小时；其二，Abatacept的作用机制不同，在那些对第一代抗肿瘤坏死因子抑制子无响应的患者的二线用药中占据了有利的地位。如果百时美施贵宝公司能开发出皮下注射的剂型，Abatacept将获得更多的市场份额。目前，还有多只生物药的皮下和输液剂型即将上市。对医疗保健管理市场的分析表明，那些能为医生提供能满足不同患者需求，具有不同剂型的药物将具有非常大的优势。但是，目前有越来越多的证据表明，医生的用药首选是皮下注射给药，因为这种给药方式不需要注射费用，性价比更高。未来的口服药物新开发的包括两面神激酶（JAK）抑制剂和脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂在内的小分子药物将具可口服、疗效好、用药费用少等有优点。目前，领先的药物是辉瑞公司的CP-690550，这只药物的期临床试验疗效非常好，目前已经开展期临床试验。虽然目前有研究显示肝脏中的酶升高、低密度脂蛋白升高，而这些都是潜在的安全隐患。Rigel公司开发的R-788最近刚刚完成期临床试验，将成为脾酪氨酸激酶中的领先者。虽然，早期的疗效指标显示，这些药物与抗肿瘤坏死因子抑制剂的疗效相似，但是安全性将是这些药物的重中之重，这些药物需要提供充足的安全性数据才能获得医患双方的认可和接受。非甾体抗炎药、类固醇药物和生物类缓解疾病的抗风湿性药是目前的类风湿性关节炎用药市场中的统治者，而传统生物类缓解疾病的抗风湿性药仅占总销售额的2%左右。2008年，