培训.变更偏差纠偏.pdf

CCDCCD 药品认证管理中心药品认证管理中心 变变 更更 控控 制制 陈慧萍陈慧萍 药品认证管理中心药品认证管理中心 主要内容主要内容 定义定义 1010版版GMPGMP中内容中内容 目的目的 范围范围 分类分类 职责职责 变更程序变更程序 变更流程变更流程 批准前行动批准前行动 常见问题常见问题 2 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更的定义变更的定义 为了改进之目的而提出的对药品生产为了改进之目的而提出的对药品生产 和管理全过程的某项内容的变化 和管理全过程的某项内容的变化 3 药品认证管理中心药品认证管理中心 1010版版GMPGMP关于变更控制的内容关于变更控制的内容 第二百四十条第二百四十条企业应当建立变更控制系统 对企业应当建立变更控制系统 对 所有影响产品质量的变更进行评估和管理 需所有影响产品质量的变更进行评估和管理 需 要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到 批准后方可实施 批准后方可实施 第二百四十一条第二百四十一条应当建立操作规程 规定原辅应当建立操作规程 规定原辅 料 包装材料 质量标准 检验方法 操作规程 料 包装材料 质量标准 检验方法 操作规程 厂房 设施 设备 仪器 生产工艺和计算机软厂房 设施 设备 仪器 生产工艺和计算机软 件变更的申请 评估 审核 批准和实施 质量件变更的申请 评估 审核 批准和实施 质量 管理部门应当指定专人负责变更控制 管理部门应当指定专人负责变更控制 4 药品认证管理中心药品认证管理中心 第二百四十二条第二百四十二条变更都应当评估其对产品质变更都应当评估其对产品质 量的潜在影响 企业可以根据变更的性质 量的潜在影响 企业可以根据变更的性质 范围 对产品质量潜在影响的程度将变更分范围 对产品质量潜在影响的程度将变更分 类 如主要 次要变更 判断变更所需的类 如主要 次要变更 判断变更所需的 验证 额外的检验以及稳定性考察应当有科验证 额外的检验以及稳定性考察应当有科 学依据 学依据 第二百四十三条第二百四十三条与产品质量有关的变更由申与产品质量有关的变更由申 请部门提出后 应当经评估 制定实施计划请部门提出后 应当经评估 制定实施计划 并明确实施职责 最终由质量管理部门审核并明确实施职责 最终由质量管理部门审核 批准 变更实施应当有相应的完整记录 批准 变更实施应当有相应的完整记录 5 药品认证管理中心药品认证管理中心 第二百四十四条第二百四十四条改变原辅料 与药品直接接触的改变原辅料 与药品直接接触的 包装材料 生产工艺 主要生产设备以及其他影包装材料 生产工艺 主要生产设备以及其他影 响药品质量的主要因素时 还应当对变更实施后响药品质量的主要因素时 还应当对变更实施后 最初至少三个批次的药品质量进行评估 如果变最初至少三个批次的药品质量进行评估 如果变 更可能影响药品的有效期 则质量评估还应当包更可能影响药品的有效期 则质量评估还应当包 括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察 括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察 第二百四十五条第二百四十五条变更实施时 应当确保与变更相变更实施时 应当确保与变更相 关的文件均已修订 关的文件均已修订 第二百四十六条第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更质量管理部门应当保存所有变更 的文件和记录 的文件和记录 6 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更控制的目的变更控制的目的 保证产品生产的各个环节的相关变更保证产品生产的各个环节的相关变更被被及时及时有效的有效的运运 行行 批准批准 回顾和记录回顾和记录 以确保 以确保 质量安全有效质量安全有效 并且符合注册标准 并且符合注册标准 应应满足所有的满足所有的法律 法律 法规法规 产品适用于预定的用途产品适用于预定的用途 产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯 变更涉及的质量 经营 安全环境变更涉及的质量 经营 安全环境 与健康可能引与健康可能引 发的风险进行了评估和管理发的风险进行了评估和管理 7 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更控制涉及变更控制涉及 的方面的方面 8 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更控制的范围变更控制的范围 1 1 上市上市产品产品 2 2 撤市撤市产品产品 3 3 厂房厂房 4 4 设备设备与与设施设施 5 5 检验方法检验方法 6 6 质量标准质量标准 7 7 在药监部门注册 备在药监部门注册 备 案的技术文件案的技术文件 8 8 生产工艺生产工艺 9 9 物料供应商物料供应商 1010 直接接触药品的包直接接触药品的包 装材料装材料 1111 文件 记录文件 记录 1212 其他可能影响产品其他可能影响产品 质量的变更质量的变更 9 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更控制的范围 例变更控制的范围 例 生产地点或供应途径生产地点或供应途径 生产处方及批记录生产处方及批记录 检测方法 稳定性草案 产品或物料的质量标检测方法 稳定性草案 产品或物料的质量标 准 准 SOP等体系文件等体系文件 清洁方法及流程清洁方法及流程 各类物料 产品 临床研究用药的变化 包括各类物料 产品 临床研究用药的变化 包括 其标签及供应商的变化其标签及供应商的变化 高效空气过滤系统 水系统 蒸汽系统 压缩高效空气过滤系统 水系统 蒸汽系统 压缩 空气系统及真空系统空气系统及真空系统 生产 检验 控制用设备 包括厂房设施 生产 检验 控制用设备 包括厂房设施 10 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更控制的范围 例变更控制的范围 例 计算机系统 包括硬件 软件及其相关数据计算机系统 包括硬件 软件及其相关数据 计量允差及周期计量允差及周期 控制策略及设计空间控制策略及设计空间 购买新设备 替换已有的设备 实验室设备或零购买新设备 替换已有的设备 实验室设备或零 部件 但不包括 完全相同部件 但不包括 完全相同 安装新的管路 阀门 热交换器 泵 电子仪器安装新的管路 阀门 热交换器 泵 电子仪器 设备设备 已安装的仪器设备以及相关厂房设施的移位已安装的仪器设备以及相关厂房设施的移位 报废陈旧的设备报废陈旧的设备 重大组织结构变化重大组织结构变化 11 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更分类变更分类 三类三类较大较大 需需通过通过系列的研究工作证明系列的研究工作证明变变 更更对产品安全性 有效性和质对产品安全性 有效性和质 量可控性没有产生负面影响 量可控性没有产生负面影响 企业企业必须按照法规要求必须按照法规要求 报药报药监监部门批准 部门批准 二类二类中度中度 需通过相应的研究工作证明变需通过相应的研究工作证明变 更对产品安全性 有效性和质更对产品安全性 有效性和质 量可控量可控性性不产生影响 不产生影响 企业企业须须根据 药品注册根据 药品注册 办法 和其他相关要求 办法 和其他相关要求 报药监部门备案 报药监部门备案 一类一类次要次要 对产品安全性 有效性和质量对产品安全性 有效性和质量 可控性不产生影响或影响不大 可控性不产生影响或影响不大 企业企业自行自行控制 不需经控制 不需经 药监部门备案或批准 药监部门备案或批准 12 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更管理协调员变更管理协调员 变更后续行动的执行变更后续行动的执行 行动列表上变更行动的执行人行动列表上变更行动的执行人 变更行动的执行人变更行动的执行人 申请者申请者 变更的发起变更的发起 变更过程中的协调工作 文件管理及变更行动的跟踪变更过程中的协调工作 文件管理及变更行动的跟踪 变更行动的反馈变更行动的反馈 变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门 公司中各个部门公司中各个部门 变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责 13 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更控制各部门的职责变更控制各部门的职责 申请者申请者根据根据岗位职责及岗位职责及SOPSOP提提出出 公司中公司中 各个部门各个部门 对变更申请评估 审核 对变更申请评估 审核 制订行动制订行动计划计划 对经对经企业质量负责人企业质量负责人批准的变更申请和行动批准的变更申请和行动 计划实施计划实施 形成 形成书面报告书面报告报给报给质量管理部门 质量管理部门 质量管理部门质量管理部门 对对变更的管理变更的管理 并指定专人 并指定专人 界定分类界定分类 组织评估和审核组织评估和审核 制订制订行动行动计划 计划 跟踪实施跟踪实施情况情况 对效果评价 及时反馈信息 对效果评价 及时反馈信息 变更控制文件保存变更控制文件保存 企业企业质量质量 负责人负责人 对所有变更申请和对所有变更申请和行动行动计划进行批准计划进行批准 对变更进行批准对变更进行批准 14 药品认证管理中心药品认证管理中心 变变 更更 程程 序序 15 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更执行流程变更执行流程 变更类别变更类别变更实施 批准变更实施 批准执行流程执行流程 一一类变更类变更 由提出变更申请的部门由提出变更申请的部门 自行评估 审核 实施自行评估 审核 实施 变更备案流程变更备案流程 二二 三三 类变更类变更 不需要药品监督管理部门备案不需要药品监督管理部门备案 或批准的对药品质量有影响的或批准的对药品质量有影响的 一一 类变更类变更 经经企业质量负责人企业质量负责人批准批准 后实施后实施 变更备案流程变更备案流程 其他情况的变更其他情况的变更企业企业变更批准流程变更批准流程 16 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更备案流程变更备案流程 1 1 一一类变更类变更 由变更的发起人提出变更申请由变更的发起人提出变更申请 经部门负责人批准后实施经部门负责人批准后实施 由部门负责人组织相关人员由部门负责人组织相关人员 含 含使用部门负责人使用部门负责人 对完成的变更对完成的变更进行效果评价 提出是否批准启用的进行效果评价 提出是否批准启用的 意见 交质量管理部备案意见 交质量管理部备案 质量管理部负责人进行备案确认 质量管理部负责人进行备案确认 上述变更不需要上述变更不需要企业质量负责企业质量负责人批准 人批准 2 2 二二 三三类变更在取得药监部门的备案件或批件后 类变更在取得药监部门的备案件或批件后 以及以及不需要药监部门备案或批准的对药品质量有不需要药监部门备案或批准的对药品质量有影影 响的响的一一类变更类变更 经经企业质量负责企业质量负责人批准后实施变更人批准后实施变更 记录相关信息后报质量管理部备案 记录相关信息后报质量管理部备案 17 药品认证管理中心药品认证管理中心 提交变更申请提交变更申请 给出变更申请编号给出变更申请编号 发放变更申请表给相关部门发放变更申请表给相关部门 相关部门给出各部门的反馈信息相关部门给出各部门的反馈信息 变更申请是否批准变更申请是否批准 准备变更行动列表准备变更行动列表 行动的落实行动的落实 变更的完成变更的完成 变更全过程的批准变更全过程的批准 变更全过程完成的反馈变更全过程完成的反馈 变更执行情况的跟踪变更执行情况的跟踪 企业变更批准的流程企业变更批准的流程 18 药品认证管理中心药品认证管理中心 企企 业业 变变 更更 流流 程程 19 药品认证管理中心药品认证管理中心 实现变更所需考虑的相关行动 实现变更所需考虑的相关行动 验证验证 稳定性研究稳定性研究 修改修改SOPSOP或相关文件或相关文件 员工培训等员工培训等 举例 举例 对于初级包装材料生产商的变更 应考虑的相关变更行动有 1 包装工艺验证 2 跟踪稳定性试验 3 修改相关文件等 变更批准前的行动变更批准前的行动 20 药品认证管理中心药品认证管理中心 职责 职责 范围 范围 机器 技术设备和建筑物的技术改变机器 技术设备和建筑物的技术改变 变更的发起变更的发起 工程部及工程部及机器 技术设备机器 技术设备和建筑物的使用部门和建筑物的使用部门 变更执行变更执行 工程工程部部 变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门 使用使用部门 工程部 质量部和其它相关部门部门 工程部 质量部和其它相关部门 任务或措施 任务或措施 再确认再确认 再验证再验证 校准校准 风险评估风险评估 技术变更技术变更 21 药品认证管理中心药品认证管理中心 变更控制过程常见问题变更控制过程常见问题 风险评估没有或不充分风险评估没有或不充分 行动未按期完成 变更不能按期关闭 行动不行动未按期完成 变更不能按期关闭 行动不 能执行 能执行 新物料误用于未验证过的产品新物料误用于未验证过的产品 变更未关闭 相关产品已发行变更未关闭 相关产品已发行 变更行动考虑不全变更行动考虑不全 稳定性研究未进行或过多稳定性研究未进行或过多 太多的变更太多的变更 22 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏偏 差差 处处 理理 23 药品认证管理中心药品认证管理中心 主要内容主要内容 定义定义 1010版版GMPGMP中内容中内容 必要性必要性 原则原则 分类分类 职责职责 产生范围产生范围 处理过程处理过程 生产偏差调查流程生产偏差调查流程 常见问题常见问题 24 药品认证管理中心药品认证管理中心 25 偏差偏差 与已经批准的影响产品质量的标准 规与已经批准的影响产品质量的标准 规 定 条件 安全 环境等不相符的情况 它定 条件 安全 环境等不相符的情况 它 包括药品生产的全过程和各种相关影响因素 包括药品生产的全过程和各种相关影响因素 偏差管理偏差管理 对生产或检验过程中出现的或对生产或检验过程中出现的或可能可能存在存在 的影响产品质量的偏差的处理程序 的影响产品质量的偏差的处理程序 药品认证管理中心药品认证管理中心 1010版版GMPGMP关于偏差管理的内容关于偏差管理的内容 第二百四十七条第二百四十七条各部门负责人应当确保所有各部门负责人应当确保所有 人员正确执行生产工艺 质量标准 检验方人员正确执行生产工艺 质量标准 检验方 法和操作规程 防止偏差的产生 法和操作规程 防止偏差的产生 第二百四十八条第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操企业应当建立偏差处理的操 作规程 规定偏差的报告 记录 调查 作规程 规定偏差的报告 记录 调查 处处 理以及所采取的纠正措施 并有相应的记录 理以及所采取的纠正措施 并有相应的记录 26 药品认证管理中心药品认证管理中心 第二百四十九条第二百四十九条任何偏差都应当评估其对任何偏差都应当评估其对 产品质量的潜在影响 企业可以根据偏差产品质量的潜在影响 企业可以根据偏差 的性质 范围 对产品质量潜在影响的程的性质 范围 对产品质量潜在影响的程 度将偏差分类 如重大 次要偏差 对度将偏差分类 如重大 次要偏差 对 重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产 品进行额外的检验以及对产品有效期的影品进行额外的检验以及对产品有效期的影 响 必要时 应当对涉及重大偏差的产品响 必要时 应当对涉及重大偏差的产品 进行稳定性考察 进行稳定性考察 27 药品认证管理中心药品认证管理中心 第二百五十条第二百五十条任何偏离生产工艺 物料平衡任何偏离生产工艺 物料平衡 限度 质量标准 检验方法 操作规程等的限度 质量标准 检验方法 操作规程等的 情况均应当有记录 并立即报告主管人员及情况均应当有记录 并立即报告主管人员及 质量管理部门 应当有清楚的说明 重大偏质量管理部门 应当有清楚的说明 重大偏 差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻 底调查 并有调查报告 偏差调查报告应当底调查 并有调查报告 偏差调查报告应当 由质量管理部门的指定人员审核并签字 由质量管理部门的指定人员审核并签字 企业还应当采取预防措施有效防止类似企业还应当采取预防措施有效防止类似 偏差的再次发生 偏差的再次发生 28 药品认证管理中心药品认证管理中心 第二百五十一条第二百五十一条质量管理部门应当负责偏质量管理部门应当负责偏 差的分类 保存偏差调查 处理的文件和差的分类 保存偏差调查 处理的文件和 记录 记录 29 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差调查的必要性偏差调查的必要性 对在生产过程中发生的偏差 难以解释的对在生产过程中发生的偏差 难以解释的 不符合产品质量要求的缺陷 采取慎重而不符合产品质量要求的缺陷 采取慎重而 可靠的处理是可靠的处理是GMPGMP质量管理制度的一个重要质量管理制度的一个重要 方面 应对此偏差进行彻底调查 并对结方面 应对此偏差进行彻底调查 并对结 论和改进措施进行记录和跟踪论和改进措施进行记录和跟踪 30 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差处理的原则偏差处理的原则 任何人员必须按照已经批准的文件进行管理任何人员必须按照已经批准的文件进行管理 和操作 和操作 出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序 进行 进行 严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私 自进行偏差处理的情况 自进行偏差处理的情况 31 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差的分类偏差的分类1 1 根据偏差管理的范围分类根据偏差管理的范围分类 实验室和非实验室偏差实验室和非实验室偏差 A A 实验室偏差实验室偏差 任何与检验过程相关的因任何与检验过程相关的因 素所引起的检验结果偏差 素所引起的检验结果偏差 包括取样 样品容器 存放条件 检验包括取样 样品容器 存放条件 检验 操作 计算过程等问题引起的偏差 操作 计算过程等问题引起的偏差 32 药品认证管理中心药品认证管理中心 B B 非实验室偏差非实验室偏差 在排除实验室偏差以外的由于在排除实验室偏差以外的由于 其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜 在的影响的偏差 在的影响的偏差 其其又可分为 又可分为 非生产工艺偏差非生产工艺偏差 因操作工未按程序操作因操作工未按程序操作 设备故障 生产环境或错误投料等原因所引起 设备故障 生产环境或错误投料等原因所引起 的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差 的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差 生产工艺偏差 因工艺本身缺陷引起对产生产工艺偏差 因工艺本身缺陷引起对产 品质量产生实际或潜在的影响的偏差 即使人员品质量产生实际或潜在的影响的偏差 即使人员 操作 设备和物料完全正确也不可避免 操作 设备和物料完全正确也不可避免 33 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差的分类偏差的分类2 2 根据根据对药品质量影响程度的大小对药品质量影响程度的大小分类分类 34 次要次要 偏差偏差 细小的对法规或程序的偏离 不细小的对法规或程序的偏离 不会会影影 响产品质量响产品质量 临时性的调整 临时性的调整 无需进行无需进行 深入的调深入的调 查查 必须立刻采取纠正措施 必须立刻采取纠正措施 并立即记录在批生产记录并立即记录在批生产记录 或其他或其他 GMP受控文件中 受控文件中 重大重大 偏差偏差 导致或可能导致导致或可能导致产品产品内内 外外质量质量受到受到 某种程度某种程度的影响的影响 造成返工 回制等 造成返工 回制等 后果 严重违反后果 严重违反GMP及及SOP的文件的文件 必须进行必须进行 深入的调深入的调 查 查明查 查明 原因原因 采取纠正措施进行整改 采取纠正措施进行整改 严重严重 偏差偏差 违反质量政策或国家法规 危及产品违反质量政策或国家法规 危及产品 安全及产品形象 导致或可能导致安全及产品形象 导致或可能导致产产 品品内内 外外质量质量受到某种程度受到某种程度的影响的影响 以致产品整批报废或成品收回等后果以致产品整批报废或成品收回等后果 必须按规必须按规 定的程序定的程序 进行深入进行深入 的调查 的调查 查明原因查明原因 除必须建立纠正措施外 除必须建立纠正措施外 还必须建立长期的预防性还必须建立长期的预防性 措施措施 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责1 1 1 1 偏差报告人员偏差报告人员 部门部门 负责及时 如实报告偏差 采取应急处理措施 负责及时 如实报告偏差 采取应急处理措施 协助调查偏差的原因 执行及纠正措施的实施 协助调查偏差的原因 执行及纠正措施的实施 2 2 偏差涉及的相关部门偏差涉及的相关部门 配合调查偏差的原因 提出处理意见及纠正预防配合调查偏差的原因 提出处理意见及纠正预防 措施 并提供相应的书面支持文件 措施 并提供相应的书面支持文件 35 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责2 2 3 3 偏差调查小组偏差调查小组 成员为成员为质量部 生产质量部 生产部 物流采购部部 物流采购部及工程及工程 部等的部等的负责人或授权人负责人或授权人 负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过程的负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过程的 处置建议以及相应的纠正预防措施原因 处置建议以及相应的纠正预防措施原因 36 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责3 3 3 3 质量部门质量部门 负责对偏差报告和调查系统的管理 负责对偏差报告和调查系统的管理 负责质量偏差管理文件 制定不同类型偏差处理规程及负责质量偏差管理文件 制定不同类型偏差处理规程及 时限 时限 在调查过程中与调查组长在调查过程中与调查组长及团队的协调及团队的协调 对调查的范围和对产品影响对调查的范围和对产品影响程度程度协调调查组进行再评估 协调调查组进行再评估 批准采取的纠正措施 确保纠正措施符合法律法规要求 批准采取的纠正措施 确保纠正措施符合法律法规要求 批准调查报告 包括批准继续使用受调查影响物料 设批准调查报告 包括批准继续使用受调查影响物料 设 备 区域 工艺 程序的书面解释 备 区域 工艺 程序的书面解释 审阅 评估调查延期完成的合理性 审阅 评估调查延期完成的合理性 决定产品 系统 仪器设备的处置 决定产品 系统 仪器设备的处置 审核和批准跟踪及预防措施报告 审核和批准跟踪及预防措施报告 37 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责4 4 4 4 管理层管理层 确保需要立即采取的措施完成 包括隔离确保需要立即采取的措施完成 包括隔离 整批或部分批次整批或部分批次 或停止生产操作或停止生产操作等等 为调查及措施跟踪提供为调查及措施跟踪提供需要的需要的资源 包括资源 包括 调查人员和调查团队 调查人员和调查团队 企业企业质量质量负责负责人负责审阅批准主要偏差和人负责审阅批准主要偏差和 重要偏差 重要偏差 38 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差产生的范围偏差产生的范围 1 1 文件的制定及执行文件的制定及执行 2 2 物料接收 取样 物料接收 取样 储存 发放储存 发放 3 3 生产 检验过程控制生产 检验过程控制 4 4 环境控制环境控制 5 5 仪器设备校验仪器设备校验 6 6 清洁方面清洁方面 7 7 设备设备 设施设施 计算机及系统计算机及系统 8 8 生产过程数据处理生产过程数据处理 9 9 验证事宜验证事宜 1010 其他其他 39 药品认证管理中心药品认证管理中心 当发生下列事件或结果时 必须填写偏差报告当发生下列事件或结果时 必须填写偏差报告 1 IPC试验失败试验失败11 纯化水供水系统 纯化水供水系统 2 IPC设备异常设备异常12 监测结果超出规定限度 监测结果超出规定限度 3 生产设备或设施异常生产设备或设施异常13 在生产 在生产 包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫 4 功能测试失败功能测试失败14 计量仪器的校准不合格 计量仪器的校准不合格 5 物料衡算和物料衡算和 或产率结果超标或产率结果超标15 超出时限的维护 超出时限的维护 6 配方错误配方错误16 一批内设备连续停止超过 一批内设备连续停止超过3小时小时 7 操作失误操作失误17 一批内设备同一故障停止超过 一批内设备同一故障停止超过3 次次 8 生产环境异常生产环境异常18 其他重大事件和结果 其他重大事件和结果 9 缺少生产记录文件缺少生产记录文件 10 超标结果已经确认 超标结果已经确认 40 药品认证管理中心药品认证管理中心 责责任任 生产主管生产主管负责报告与生产相关的偏差 负责报告与生产相关的偏差 当监测结果超出限定范围时 当监测结果超出限定范围时 实验室负责人实验室负责人负责提出偏差报告 负责提出偏差报告 如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时 工程部主管工程部主管负责提出偏差报告 负责提出偏差报告 由由工程 生产 质量经理工程 生产 质量经理共同进行风险评估 以确定对所生产的产品质量共同进行风险评估 以确定对所生产的产品质量 的影响 的影响 生产部经理生产部经理负责确认是否涉及注册内容 负责确认是否涉及注册内容 是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施 是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施 质量部经理质量部经理负责给出评估 负责给出是否需要采取更进一步措施 负责给出评估 负责给出是否需要采取更进一步措施 应提出处理意见 应提出处理意见 相应部门负责人相应部门负责人 当偏差与其他部门有关时当偏差与其他部门有关时 41 药品认证管理中心药品认证管理中心 每一份偏差报告中 相关责任人必须给出下列信息每一份偏差报告中 相关责任人必须给出下列信息 1 产品物料号和产品名称产品物料号和产品名称8 发生偏差 发生偏差 失败的可能原因或解释失败的可能原因或解释 2 批号批号9 偏差在药物的风险性中的分类 偏差在药物的风险性中的分类 3 偏差发现者 偏差发现者10 陈述是否影响其他批次或其他产品 陈述是否影响其他批次或其他产品 4 发现了什么偏差 发现了什么偏差11 生产主管通知的人员 生产主管通知的人员 5 偏差发现的时间和日期 偏差发现的时间和日期12 通知的时间和日期 通知的时间和日期 6 向主管报告偏差的时间和日期 向主管报告偏差的时间和日期13 生产是否停止 生产是否停止 7 偏差 偏差 失败的详细描述失败的详细描述14 最初采取的措施 最初采取的措施 42 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差是否影响注册内容偏差是否影响注册内容 是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 如需要 如需要 其他追加措施其他追加措施 生产部经理必须给出下列信息 生产部经理必须给出下列信息 质量部经理必须给出一份综述质量部经理必须给出一份综述 包括包括 偏差是否影响本批产品质量偏差是否影响本批产品质量 对本批产品需要采取的追加措施对本批产品需要采取的追加措施 本批产品是否可以放行本批产品是否可以放行 防止这类偏差今后再次发生的措施防止这类偏差今后再次发生的措施 当涉及到工程部 采购部或物流管理部等部门时当涉及到工程部 采购部或物流管理部等部门时 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施 43 药品认证管理中心药品认证管理中心 为防止再次发生同样为防止再次发生同样的偏差的偏差 质量部相关员工质量部相关员工每周每周对措施的落实情况进行对措施的落实情况进行 追踪追踪 生产 工程 质量及企业负责人在每个月的生产 工程 质量及企业负责人在每个月的 质量会议上应商讨尚未解决的措施及未按期质量会议上应商讨尚未解决的措施及未按期 落实的措施落实的措施 44 药品认证管理中心药品认证管理中心 生生 产产 偏偏 差差 调调 查查 流流 程程 45 药品认证管理中心药品认证管理中心 偏差管理中常见问题偏差管理中常见问题 1 1 偏差未 及时 报告和记录 偏差未 及时 报告和记录 2 2 没有或者错误地确定了根本原因 以前已找到原因的偏差重复发生 没有或者错误地确定了根本原因 以前已找到原因的偏差重复发生 3 3 支持判断及结论的数据不充分或不合理 支持判断及结论的数据不充分或不合理 4 4 调查缺乏逻辑性和系统性 未能有效记录调查过程 调查缺乏逻辑性和系统性 未能有效记录调查过程 5 5 在进行偏差调查时未进行必要的延伸 各产品和系统之间的联系未引在进行偏差调查时未进行必要的延伸 各产品和系统之间的联系未引 起重视 起重视 6 6 在偏差调查时 不恰当的引入新的问题或其它潜在偏差 在偏差调查时 不恰当的引入新的问题或其它潜在偏差 7 7 未确定未确定CAPACAPA有效性 没有系统跟踪有效性 没有系统跟踪 评价评价CAPACAPA的完成情况及效果 的完成情况及效果 8 8 培训 培训 作为整改及预防措施过于频繁 针对性不强且效果未经评作为整改及预防措施过于频繁 针对性不强且效果未经评 价 未对偏差进行定期的总结和分析 价 未对偏差进行定期的总结和分析 9 9 临时性计划偏差的发生未被有效控制 临时性计划偏差的发生未被有效控制 1010 偏差报告结束偏差报告结束 批准的日期在涉及产品批次放行日期之后 批准的日期在涉及产品批次放行日期之后 46 药品认证管理中心药品认证管理中心 纠正措施与预防措施纠正措施与预防措施 47 药品认证管理中心药品认证管理中心 主要内容主要内容 定义定义 1010版版GMPGMP中内容中内容 目的目的 CAPACAPA的来源的来源 实施实施CAPACAPA的职责的职责 CAPACAPA程序程序 相关来源的调查相关来源的调查 实例实例 48 药品认证管理中心药品认证管理中心 非常重要的定义非常重要的定义 纠正措施纠正措施 Corrective Action Corrective Action 为了消除 为了消除 已发现的不符合或其他已发现的不符合或其他不期望现象的根源不期望现象的根源 所采取的行动所采取的行动 防止事情的再发生 防止事情的再发生 预防措施 预防措施 Preventive ActionPreventive Action 为了消 为了消 除潜在的不符合或其他除潜在的不符合或其他不期望现象的根源不期望现象的根源 所采取的行动所采取的行动 防止事情的发生 防止事情的发生 矫正措施 采取行动立即消除直接的质量矫正措施 采取行动立即消除直接的质量 问题和不符合法规的有关问题 问题和不符合法规的有关问题 49 药品认证管理中心药品认证管理中心 1010版版GMPGMP关于关于CAPACAPA的内容的内容 第二百五十二条第二百五十二条企业应当建立纠正措施和企业应当建立纠正措施和 预防措施系统 对投诉 召回 偏差 自预防措施系统 对投诉 召回 偏差 自 检或外部检查结果 工艺性能和质量监测检或外部检查结果 工艺性能和质量监测 趋势等进行调查并采取纠正和预防措施 趋势等进行调查并采取纠正和预防措施 调查的深度和形式应当与风险的级别相适调查的深度和形式应当与风险的级别相适 应 纠正措施和预防措施系统应当能够应 纠正措施和预防措施系统应当能够增增 进对产品和工艺的理解 改进产品和工艺 进对产品和工艺的理解 改进产品和工艺 50 药品认证管理中心药品认证管理中心 51 第二百五十三条第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施企业应当建立实施纠正和预防措施 的操作规程 内容至少包括 的操作规程 内容至少包括 一 对投诉 召回 偏差 自检或外部检查结 一 对投诉 召回 偏差 自检或外部检查结 果 工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量果 工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量 数据进行分析 确定已有和潜在的质量问题 必要数据进行分析 确定已有和潜在的质量问题 必要 时 应当采用适当的统计学方法 时 应当采用适当的统计学方法 二 二 调查与产品 工艺和质量保证系统有关的原调查与产品 工艺和质量保证系统有关的原 因 因 三 确定所需采取的纠正和预防措施 防止问 三 确定所需采取的纠正和预防措施 防止问 题的再次发生 题的再次发生 四 评估纠正和预防措施的合理性 有效性和 四 评估纠正和预防措施的合理性 有效性和 充分性 充分性 药品认证管理中心药品认证管理中心 52 五 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的 五 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的 变更应当予以记录 变更应当予以记录 六 确保相关信息已传递到质量受权人和预防 六 确保相关信息已传递到质量受权人和预防 问题再次发生的直接负责人 问题再次发生的直接负责人 七 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过 七 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过 高层管理人员的评审 高层管理人员的评审 第二百五十四条第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记实施纠正和预防措施应当有文件记 录 并由质量管理部门保存 录 并由质量管理部门保存 药品认证管理中心药品认证管理中心 纠正预防措施的目的纠正预防措施的目的 一个系统的 标准的 有效的一个系统的 标准的 有效的CAPACAPA可以保证 可以保证 偏差 不符合性 缺陷或其它不期望的情况不再偏差 不符合性 缺陷或其它不期望的情况不再 出现 或被永久纠正出现 或被永久纠正 防止已识别的潜在风险再次发生防止已识别的潜在风险再次发生 减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件 满足法规要求满足法规要求 减少审计过程中的发现项减少审计过程中的发现项 提高一次合格率提高一次合格率 使生产过程更严格 持续性更好 提高客户满意度使生产过程更严格 持续性更好 提高客户满意度 对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险 53 药品认证管理中心药品认证管理中心 纠正和预防措施系统在整个产品生命周期内纠正和预防措施系统在整个产品生命周期内 药品研发药品研发技术转移技术转移工业生产工业生产产品终止产品终止 探索产品和工艺探索产品和工艺 的可变性的可变性 在将在将 纠正和预防措施纠正和预防措施 纳入迭代设计和纳入迭代设计和 研发过程时研发过程时 纠纠 正和预防措施方正和预防措施方 法学是有用的法学是有用的 纠正和预防措纠正和预防措 施可用于反馈施可用于反馈 前馈和持续改前馈和持续改 进的有效措施进的有效措施 应当利用纠正应当利用纠正 和预防措施和预防措施 并对措施的有并对措施的有 效性进行评估效性进行评估 产品终止后产品终止后 纠正和预防措纠正和预防措 施应继续施应继续 应应 当考虑对市场当考虑对市场 上剩余产品的上剩余产品的 影响以及其他影响以及其他 可能受影响的可能受影响的 产品产品 54 药品认证管理中心药品认证管理中心 纠正和预防的来源纠正和预防的来源 55 药品认证管理中心药品认证管理中心 实施实施CAPACAPA的职责的职责 1 1 企业所有员工企业所有员工 正确理解纠正和预防措施正确理解纠正和预防措施 CAPA CAPA 规程的要求 规程的要求 在不合格问题发生时 按要求采取适当的措施 并报在不合格问题发生时 按要求采取适当的措施 并报 告主管或直接领导 告主管或直接领导 2 2 CAPACAPA措施负责人措施负责人 应根据批准的计划应根据批准的计划 在规定期限内完成相应的整改措在规定期限内完成相应的整改措 施施 定期检查计划的进展 直到所有的整改措施均已完成定期检查计划的进展 直到所有的整改措施均已完成 并最终得到质量管理人员的确认 批准 并最终得到质量管理人员的确认 批准 因特殊原因 整改措施计划需要进行变更或延长因特殊原因 整改措施计划需要进行变更或延长时时 在原计划完成日之前提出申请 并得到部门负责人 在原计划完成日之前提出申请 并得到部门负责人 质量管理部负责人的批准 质量管理部负责人的批准 56 药品认证管理中心药品认证管理中心 实施实施CAPACAPA的职责的职责 3 3 质量部质量部 负责建立和维护纠正和预防措施负责建立和维护纠正和预防措施 CAPA CAPA 系统 系统 批准批准CAPACAPA的执行 的执行 确保确保CAPACAPA的合理性 有效性和充分性 的合理性 有效性和充分性 批准批准CAPACAPA的变更 包括完成期限的延长 的变更 包括完成期限的延长 跟踪跟踪CAPACAPA实施进展情况 实施进展情况 4 4 企业企业质量质量责任责任人人 批准涉及产品召回 药品监督管理部门检查发现批准涉及产品召回 药品监督管理部门检查发现 等风险级别较高问题的整改措施 等风险级别较高问题的整改措施 57 药品认证管理中心药品认证管理中心 纠纠 正正 和和 预预 防防 措措 施施 流流 程程 58 药品认证管理中心药品认证管理中心 59 发现超标数据发现超标数据 来料 来料 与供应商联系发生的原因 以及需要采取与供应商联系发生的原因 以及需要采取 的措施的措施 加工的半成品 成品 加工的半成品 成品 首先在试验室进行调查 首先在试验室进行调查 是否试验室错误造成 如不是 与生产部 工程部是否试验室错误造成 如不是 与生产部 工程部 一起调查产生的原因 确定可以对当批采取的补救一起调查产生的原因 确定可以对当批采取的补救 措施和避免今后再次发生的预防措施 如需要培训员措施和避免今后再次发生的预防措施 如需要培训员 工 工 修订修订SOPSOP等等 监测数据超标 监测数据超标 设施运行异常 监测前的状态异常 设施运行异常 监测前的状态异常 或者水源的数值异常或者水源的数值异常 药品认证管理中心药品认证管理中心 60 消费者投诉消费者投诉 第一次投诉 第一次投诉 调查原因 但是 可能找不到原因 调查原因 但是 可能找不到原因 给员工警觉的信息 是否需要修订制度 需引起高给员工警觉的信息 是否需要修订制度 需引起高 度重视度重视 重复的投诉 重复的投诉 供应商的来料异常 来料质量下降 供应商的来料异常 来料质量下降 生产设备运行异常 生产设备需要升级 生产设备运行异常 生产设备需要升级 最终措施 最终措施 修订现有的制度 修订现有的制度 对现有设备改造 升对现有设备改造 升 级在线监测设备 密切注视来料质量或质量趋势级在线监测设备 密切注视来料质量或质量趋势 药品认证管理中心药品认证管理中心 61 自查或自查或政府政府检查检查 个别缺陷 个别缺陷 一般采取纠正措施就可以了 如加强一般采取纠正措施就可以了 如加强 对员工的培训 但对员工的培训 但 是是 多次 多处出现的缺陷 多次 多处出现的缺陷 反思是否需要编制 修改反思是否需要编制 修改 现行的现行的SOPSOP 如对偏差报告中提到的措施落实不及 如对偏差报告中提到的措施落实不及 时时 例子 例子 建立定期质量会议制度建立定期质量会议制度 1 1 小时的质量小时的质量 会议 讨论跟踪不及时 长期悬而不决的问题会议 讨论跟踪不及时 长期悬而不决的问题 药品认证管理中心药品认证管理中心 62 出现报废批 返工批出现报废批 返工批 经济损失 经济损失 产品昂贵 有时不能进行返工产品昂贵 有时不能进行返工 调查原因 调查原因 在原因调查清楚前 不能盲目进行返工 在原因调查清楚前 不能盲目进行返工 否则 返工后也不能保证返工的产品能合格否则 返工后也不能保证返工的产品能合格 可能的原因 可能的原因 1 1 是否试验室的分析错误是否试验室的分析错误 2 2 是否生产设备有问题是否生产设备有问题 检查设备日志检查设备日志 3 3 是否工艺本身或参数设置有问题 多批批生是否工艺本身或参数设置有问题 多批批生 产记录的比较产记录的比较 4 4 是否员工操作有问题 是否员工操作有问题 检查批生产记录 检查批生产记录 5 5 是否在线计量仪器有问题是否在线计量仪器有问题 批返工 批返工 把产品带回到合格状态把产品带回到合格状态 长期方案 长期方案 修改工艺修改工艺 药品认证管理中心药品认证管理中心 63 验证 确认失败验证 确认失败 确认失败 确认失败 对设备做改进 或更改设备的对设备做改进 或更改设备的 某一个部件某一个部件 验证失败 验证失败 对工艺做调整 或放弃该工艺对工艺做调整 或放弃该工艺 药品认证管理中心药品认证管理中心 64 风险评估风险评估 硬件 硬件 增加硬件设备 或对现有设备进行升级增加硬件设备 或对现有设备进行升级 制定或修订制度 制定或修订制度 建立新建立新SOPSOP或修订现有的或修订现有的SOPSOP 人员 人员 培训员工培训员工 药品认证管理中心药品认证管理中心 65 纠正措施有效性的评估 纠正措施有效性的评估 调查的有效性调查的有效性 可以提供在采取纠正措施前的证据可以提供在采取纠正措施前的证据 真实的 真实的 数据 数据 采用了合适的方式和手段 确定发生问题的采用了合适的方式和手段 确定发生问题的 根本原因根本原因 拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始 数据的基础上的数据的基础上的 对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详 细地记录细地记录 药品认证管理中心药品认证管理中心 66 纠正措施有效性的评估 纠正措施有效性的评估 执行的执行的有效性 有效性 1 1 当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行 考虑了所需要的投入 产出 资源和控制 以保考虑了所需要的投