线粒体炫的发现历程及其启迪.docx

线粒体炫的研究历程及其启迪2016年5月12日晚上，北京大学分子医学研究所创始人之一程和平院士主讲了才斋讲堂第119讲，他向我们介绍了“线粒体炫”的发现过程、分子机理以及生物学意义。虽然，程和平老师的研究领域和我并不相同，但是他讲述的研究经历却令人收益匪浅，严谨的研究态度与作风也都发人深省，他的讲座使我深受启迪。因此，本文将首先回顾程和平院士发现“线粒体炫”以及研究其分子机理和生物学意义的过程，然后谈论程和平院士的研究经历对我的启迪。1. 线粒体炫的研究历程1.1线粒体炫现象的发现线粒体的研究是从19世纪50年代末开始的。线粒体是几乎所有真核细胞都具备的一种独特且重要的细胞器，是细胞进行有氧呼吸的主要场所，负责制造能量，因此也被称为细胞的“动力车间”。线粒体的结构很特别，有外膜、内膜两层膜，内膜折叠形成内嵴。此外，线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系，但其基因组大小有限，是一种半自主细胞器。在20世纪50-70年代，生命科学界对线粒体的认识是线粒体是生命的“能量工厂”，90年代，发现线粒体还是细胞的信号中枢。除了为细胞供能外，线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。线粒体对细胞钙信号的转导也有重要作用。程和平院士早年的研究兴趣就是线粒体中的钙信号，他于1993年发现了细胞内钙释放的最小单位，并命名为“钙火花”。在做线粒体“钙火花”研究的时候，他们本想运用cpYFP（黄色荧光蛋白）来探测线粒体的钙信号，却意外且幸运地发现cpYFP是非常好的超氧阴离子的探针，即超氧阴离子浓度越大，氧化态越强，cpYFP的荧光强度越强。而且cpYFP是基因手段编码的，因此可以用基因工程合成。更为惊喜的是，程和平和他的研究团队用实时、原位探测线粒体定位的超氧荧光探针cpYFP，观察到了在活体心肌细胞的单个线粒体中存在局部、间歇性、量子化超氧生成事件，这些现象一般持续10秒左右，且与细胞呼吸代谢时持续产生的活性氧现象完全不一样，他们将之命名为“超氧炫”。当看到一种新现象的时候，最基本的问题就是：这是什么？如何产生的？有何种意义？因此，研究这一问题前，需要先弄清楚“超氧炫”这一现象的本质，即是什么。弄清楚“超氧炫”这一现象，看似简单，实则不易。长期的研究发现，“超氧炫”是一种包括ROS活性氧增加、pH增加、氧还电势增加、线粒体膜电势突然丢失等多个层次变化的复合现象。因此，他们重新命名这一现象为“线粒体炫”，简称“炫”。这个新发现引起了程和平及其团队的研究兴趣，他们开始探索这一现象的普遍性，这决定了这一现象的意义有多大。为了探究“炫”是一种普遍的生理现象还只是偶然出现的现象，程和平完成了一系列实验与研究。他和他的研究团队分别观察了转基因探针小鼠跳动的心脏、活体老鼠的骨骼肌以及斑马鱼中的线粒体，均发现了“炫”的存在。考虑到，线粒体内共生起源的假说，程和平团队还检测了大肠杆菌（原核生物）和酿酒酵母（真核生物），都发现了超氧炫的现象。从古老的原核生物到真核生物，从单个细胞到整个动物，从恒温动物到变温动物，都存在超氧炫的现象，这说明“线粒体炫”是一种普遍存在且高度保守的生理现象。此外，他们还发现，机体血糖水平变化、胰岛素水平变化对炫的发放频率有重要的调节作用。1.2线粒体炫的分子学机理认识清楚“线粒体炫”这一现象之后，我们对产生这一现象的分子学机理也充满好奇。程和平老师介绍了“线粒体炫”的触发机制，目前的假说认mPTP的开放触发线粒体炫。膜电势陡降、线粒体物质流失、mPTP药理反应、敲除CypD则会使“线粒体炫”频率减半的现象都在一定程度上支持了这个假说。此外，“线粒体炫”的发生依赖于ETC的完整性。不过程和平教授说，目前对线粒体炫的分子学机理研究还不够充分，未来将继续研究。1.3线粒体炫的生物学意义 “线粒体炫”是一种普遍存在且高度保守的生理现象，因此在许多重大生理学和病理学过程中至为重要。研究“线粒体炫”的在医学上的应用，以线粒体炫为靶点，发展有效的策略调控生理病理过程，是下一步的工作重点。线粒体炫与新陈代谢之间有着密切的联系。程和平院士指出，就像压力锅有安全阀一样，线粒体的“超氧炫”现象就是细胞代谢的安全阀，控制细胞内新陈代谢，使新陈代谢底物与产物（如ADP与ATP）维持在一定的平衡状态。例如，肥胖-糖尿病患者的线粒体炫显示出与正常人不同的特性。“线粒体炫”的频率能够指示心肌缺血-再灌注损伤。通过研究在衰老过程中“线粒体炫”现象的发生频率，为预测寿命提供了一种有效的方式。“线粒体炫”在突触长时记忆形成中也起着至关重要的作用。程和平老师还发现“线粒体炫”与他的另一研究专长“钙火花”具有协同性。2. 对科学研究的启迪程和平院士讲述的“线粒体炫”的研究历程，生动地展示了科学研究的步骤。正如程和平院士所说“当看到一种新现象的时候，最基本的问题就是：这是什么？如何产生的？有何种意义？也就是我们常说的what，how，why三要素”。程和平院士早年研究细胞钙信号，在检测细胞钙信号的过程中，偶然发现了“线粒体炫”现象，这一发现是意外的幸运，但也得益于他们团队对于生命本质现象的孜孜追求，使得他们没有忽略这一偶然现象，而是进行更多的研究，发现了“线粒体炫”是一种普遍存在且高度保守的生理现象，并对其背后的分子学机制和生物学意义也进行了深入的探究。从现象，到机制，最后到应用，是研究的一般思路，也是对研究意义的升华。反观，我目前的研究仅仅停留在对实验数据的处理上，繁琐而重复性的实验处理工作使得人忘记了实验的本意，如何解释好实验现象背后的机制，以及探索意义是我下一步准备做的工作。科学研究的创新性精神。程和平院士在讲座结束的时候，说道目前他们的团队主要精力是在线粒体炫的机制和生物学意义的研究上，几年内不会做其他项目，将专注研究“线粒体炫”，等到把“线粒体炫”的生物学意义研究得更充分，使之成为热点，使得更多的团队开始进入“线粒体炫”的研究之后，他们团队就会停止对“线粒体炫”的研究。程和平老师的这段话很触动我，他们不是盲目地跟随热点，而是自己去研究，去创造“研究热点”。目前国内很多研究的情况是，从外国人那里得到题目，然后从国外买来仪器，最后再到外国人那里去发表，特点就是自己不出题目，而只是搜集数据、提供数据。从培养独立思考的学术人才而非技术专家的角度来说，我们除了需要拥有一双巧手，做好自己的专长外，更需要的是能够自己发现最核心的问题，具备俯瞰全局的眼界。而这就是现在我们需要考虑的科学转型。交叉学科与跨学科合作的重要性。程和平老师还认为，学科间交叉交融的过程中蕴含着众多的科研机遇，例如他在数学、力学、生物学、无线电电子学等领域的扎实基础为他科研创新提供的不竭动力。在研究“线粒体炫”的生物学意义时，程和平院士也强调了与他人合作进行跨领域研究的重要性。例如，程和平院士团队与北京生命科学研究所董梦秋课题组合作发现了3日龄秀丽线虫中线粒体“超氧炫”频率可以预测其寿命长短，这就是跨专业合作的结果。未来的趋势应该是进一步的学科融合，需要有传统的学科人才，更需要有跨学科工作和研究能力的新型研究者；需要在原有学科深入挖掘，更需要融合现有各学科知识体系以挖掘出更大的科学潜力。这几年Cell, Nature, Science等期刊上最热门的领域如系统生物学，生物信息学，结构生物学，正是跨学科合作的结果。因为每个人的时间有限，专精的领域必然有限。为了更高效地利用时间，跨学科合作是一个非常好的选择。但跨学科合作与单打独斗的科研有很多细节上的区别，研究团队由不同学科背景的研究者组成。如何建立交叉学科团队并保证有效运行是非常重要的。合作进行中的难点常常是项目管理。合作中的另一个难点是不同领域之间的沟通。才斋讲堂第120讲的郁彬教授在讲述基因空间表达的研究经历时也强调了跨学科合作的重要性，并对跨学科团队建设提出了许多重要性建议。团队建设最重要的就是要交流。尤其强调面对面交流的重