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Robinson增环反应摘要：Robinson增环反应是构建六元环的经典反应，该反应在有机合成特别是萜类的合成中具有很重要的应用。本文对Robinson增环反应进行了详细的介绍，同时介绍了该反应的机理、发展、改进，以及其在天然产物、药物合成中的应用。关键词：增环反应 Michael加成 Aldol缩合Robinson增环反应是一种重要的构筑六元环的反应，环酮与,-不饱和酮在碱性条件下(常用的碱如氨基钠，乙醇钠，叔丁醇钾等)缩合、环化生成二环,-不饱和酮。该反应由英国著名化学家Sir Robert Robinson于1935年发现1-2： R=烷基，C6H5，COOC2H5，OOCCH3等该反应最大的特点就是在一环上形成了一个新的六元环，形成二环结构。除此特点之外，该反应还可以在两个环相稠合的碳原子上引入角甲基，角甲基是指两个环共用碳上的甲基，这个甲基很难用其它方法引入，很多药物如睾丸酮激素（下图）等有角甲基结构，可通过此法引入。Robinson增环反应的机理：从现代有机合成的观点来看，Robinson增环反应实际上是一种串联反应，它是由一个Michael加成反应和分子内Aldol缩合反应串联而成。在反应开始时，由一个环己酮及其衍生物在碱的作用下生成烯醇盐，烯醇盐亲核进攻一个,-不饱和酮，发生Michael加成，得到的Michael加成产物不经分离通过异构化随即进行分子内Aldol缩合，脱去一分子水，最终得到Robinson增环产物。一、 Robinson增环反应的发展与改进自从1935年Sir Robert Robinson发现Robinson增环反应以后，该反应受到科研人员的密切关注，研究发现原始的Robinson增环反应过程意义深远，但是它在应用过程中受到一些限制3：（1）,-不饱和酮（最常用的是甲基乙烯基酮）作为Michael加成反应的亲电试剂在反应过程中容易发生自聚；（2）烷基化反应通常会发生在高活性的-碳上；（3）反应过程中会发生双烷基化。针对这些选择性差，出现副反应的问题，研究人员尝试克服这些限制。事实上，最初所有的尝试都集中在合成Michael加成产物上，主要是寻找其功能化取代物，或者通过采取一些方式在温和的条件下增加收率，减少副产。这些不同的方法，归纳起来可分为两类：（a）Michael加成反应受体与亲核试剂的反应；（b）亲核试剂与卤代烷反应，但无论是哪种类型，都包含着羰基或者潜在的羰基官能团。为了防止烷基化或双烷基化通常的做法就是在环己酮及其衍生物的邻位引入保护基，当选用合适的保护基时，这类基团不仅可以起到防止烷基化的作用，而且还可以作为活化基团。而后期的发展中，Robinson增环反应逐渐应用到不对称合成中，并且取得了非常可观的成果。所以， Robinson增环反应的发展与改进主要是解决选择性差和提高立体选择性这方面的问题：（1）Robinson最初使用一系列的取代型,-不饱和酮作为亲电试剂实现增环过程（见表1）1-2： 表1：Robinson增环反应序号亲和试剂亲电试剂产物收率%143234346442525-40660但是对于甲基乙烯基酮却没有成功得到成环产物。在后期研究过程中Robinson和其他研究人员发现4-5，当有曼尼希碱在原位形成甲基乙烯基酮时，才可实现此成环过程。在此过程中首先是曼尼希碱发生热消除原位生成,-不饱和酮，然后和环酮发生Michael加成，紧接着再发生分子内的Aldol缩合，形成新的六元环。（2）为了改进甲基乙烯基酮的自聚现象，1948年，Wichterle6-7用1,3-二氯-cis-2-丁烯代替甲基乙烯基酮，实现增环过程得到成环产物，同时人们也称其为Wichterle反应。（3）1971年，Healthcock等8发现，当在温和的酸催化剂如硫酸存在下可以高产率的得到单萜酮类，收率达49%，但研究发现如果使用碱性催化剂，此过程不能够实现。(4)同时，研究人员发现当Michael受体的位引入硅基团时，可以提高生成的碳负离子的稳定性的同时，抑制了烯基酮的自聚合，从而提高Robinson环化反应的产率。（5）近些年随着研究的深入，研究人员将Robinson增环反应逐渐应用到不对称合成当中,1974年，Weichert,Hajos等9-10以甲基乙烯酮，2-甲基环戊二酮为原料，在（S）-（-）-脯氨酸催化下实现不对称的Robinson增环反应，ee值达到93.4%。这类反应也叫做Hajos- Weichert反应或者不对称Robinson增环反应。反应机理：首先环戊二酮的烯醇盐与甲基乙烯酮发生Michael加成，Michael加成反应产物与（S）-（-）-脯氨酸反应生成烯胺，然后发生不对称的烯胺Aldol反应，经亚胺盐水解，分子内脱水，最终获得不对称产物。Robinson增环反应自从发现至今，经过后期的不断修正和改进，已经成为一种广泛应用的有机合成工具。二、Robinson增环反应在药物和天然产物合成中的应用Robinson成环反应在萜类化合物的人工合成中有很重要的意义，最有代表性的应用就是合成维兰德-米歇尔酮（WielandMiescher ketone）。这类反应是在脯氨酸的催化作用下、可以大量制备具有光学活性的维兰德-米歇尔酮。 49% yield 76% ee维兰德-米歇尔酮是甾体，类萜类天然产物合成的及其重要的起始物，具有广泛的应用。如：Elias James Corey采用逆合成分析原理合成长叶烯就是以维兰德-米歇尔酮为起始原料。1996年，Samuel J.Danishefsky11也以维兰德-米歇尔酮为起始原料合成抗癌药物紫杉醇。2005年，Heedong等12以三甲基（3-异丙基-2-甲基-环戊烯-1-氧基）硅烷为原料，以Robinson增环反应为模型，提出合成天然产物Guanacastepene A的新思路。Guanacastepene A是一种天然产物，是三环骨架构成的二萜类分子，该分子有一个醛，酮和两个不饱和双键构成的超共轭体系，以及两个手性季碳，且五元环上有三个连续的手性中心。该类化合物最初是由康奈尔大学的Clardy教授于2000年从澳大利亚Costa Rican的真菌（CR115）中分离得到。Guanacastepene A 表现出具有抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 和耐万古霉素肠球菌(VRE) 的活性。但该分子干扰血红蛋白的功能影响该类化合物直接作为药物。 在Heedong提出的Guanacastepene A的合成路线中，他以三甲基（3-异丙基-2-甲基-环戊烯-1-氧基）硅烷为起始原料，在酸催化下与丁烯酮发生Miclael加成反应得到产物 1，然后进行经典的Aldol反应得到增环产物 2，正是此过程运用了Robinson增环反应。然后通过环丙烷化，氧化开环，脱卤化氢反应，使用Wilkinson催化剂进行催化加氢等反应历程，最终获得目标产物13-14。三、结论 Robinson增环反应由于其独特的特点，经过几十年的发展与改进，已经成为一种广泛应用的构筑六元环的经典反应。近些年来手性药物和不对称合成的发展受到人们的广泛关注，将会使Robinson增环反应的应用与发展拥有更广泛的空间。参考文献1 Rapson W S, Robinson R J.Chem.Soc.,1935, 1285.2 DuFeu E C, McQuilli F J, Robinson R J. Chem.Soc.,1937, 53-60.3 Cawley R E, Synthesis,1976,777-794.4Nunn J R, Rapso W S.Chem.Soc.,1949,824.5 McQuillin F J, Robinson R .Chem.Soc.,1938,1097.6 Wichterle O. Collect. Czech. Chem. Commun.1948,13, 300.7 Review: Hudlicky M, Collect. Czech. Chem. Commun.,1993,58, 2229.8 Heathcock C H, Ellis J E, McMurry J E. Coppolino,Tetrahedron Lett.,1971,4995.9Eder U,Sauer G ,Wiechert R.Angew.Chem.,Int.Ed,1971,10,496-497.10Hajos Z G,Parrish D R.Org.Chem.,1974,39,1615-1621.11Danishefsky S J,Masters et al.Angew.Chem.Iut.Ed.Eng.1995.34.1723.12Yun H, Danis