抗惊厥药物在疼痛治疗中的应用.doc

抗惊厥药物在疼痛治疗中的应用从治疗学的观点来看，疼痛通常可分为伤害感受性疼痛和神经源性疼痛两大类，前者指因躯体或内脏组织受到损伤所产生的疼痛，后者指由于神经系统（中枢或者外周神经系统）受到损伤或功能障碍而产生的疼痛。伤害感受性疼痛通常对抗炎镇痛药和阿片类药物反应较好，神经源性疼痛对这两类药物反应较差，但对抗惊厥类药物却有很好的反应。卡马西平是一种被普遍接受了的抗惊厥类药物，1962年首次作为一种有效药物用来治疗三叉神经痛。但在过去的几十年里，抗惊厥类药物的作用机制与神经源性疼痛的内在關系一直未能阐明。随着神经病理模型研究发展和神经成形术的证实，以及中枢和外周神经系统的致敏机制（如异位、兴奋性增高和神经系统的自发放电）的明确，这种内在关系才得以阐明。癫痫和神经源性疼痛在病理生理学和生物化学机制方面有惊人的相似性，神经受损后产生的wind-up现象和癫痫患者中海马神经元“点燃”现象的病理生理过程非常相似。这两种情况的产生，部分原因是与NMDA受体被激活有关。在神经源性疼痛模型中，初级传入神经元和传导神经元对钠通道阻断剂的易感性已被公认，这与癫痫模型相类似。在所有的神经细胞中都能发现有钠通道的存在，其主要与神经冲动的传导有关。现已研究发现钠通道至少有9个亚型，可被分为TTX敏感型和TTX拮抗型两类。在癫痫模型中，抗惊厥药物在初级及传导神经元中能发挥钠通道阻断的作用，并能充当細胞膜稳定剂，改变神经细胞放电的阈值。PN3，一种TTX拮抗型钠通道亚型，存在于脊髓的背根神经节，在疼痛的传导中有特殊的重要功能。除了钠通道的改变，钙离子通道、GABA受体、P物质和NMDA系统都能部分地解释许多抗惊厥药物的作用机制。有这许多类似的机制，抗惊厥药物能被用来治疗神经源性疼痛就毫不奇怪了。具备了这种知识，一些更新的、更高效的且副反应更少的抗惊厥类药物正在被临床验证，以便用于治疗各类神经源性疼痛。遗憾的是，现在还缺少好的临床对照试验来证实这些新的抗惊厥类药物用于治疗神经源性疼痛的疗效，因此可能让目前这些新药的临床应用得不到良好结果。神经源性疼痛治疗药物的随机对照试验的困难在于神经源性疼痛不是单纯的一个疾病，而是一系列疾病的临床表现，因此，这些药物的随机对照实验主要集中在那些病因或临床表现已经明确的神经病理性紊乱的临床疾病，如三叉神经痛、疱疹后神经痛及糖尿病性神经病变。虽然抗惊厥药具有止痛作用，但它们与大多数其他传统的止痛药如阿片类药物和非甾体类抗炎镇痛药不同，抗惊厥药在临床治疗效果上是一样的，都能减少癫痫发作和神经性疼痛，但它们的作用机制却各自不同。而所有的阿片类药则一致地作用于阿片类受体，非甾体类镇痛药都作用于环氧化酶。理解这些药物的不同作用方式具有重要的临床意义：对一个患者用哪种抗惊厥药主要是凭经验，当遭遇治疗失败时，就有充足的理由更换另外一种抗惊厥药，因为不同的抗惊厥药的作用靶点是不同的受体或神经递质。多种抗惊厥药物使用的可能性能得到抗癫痫的治疗经验的支持，因为在治疗癫痫的过程中，不同抗惊厥药物的转换或复合应用是目前的通用作法。当一种抗惊厥药物不能控制癫痫发作时，另外一种抗惊厥药物或复合两到三种不同的抗惊厥药物通常能达到治疗效果，这在一定程度上解释了为什么能有那么多抗惊厥药物在临床上使用。虽然抗惊厥药物经常被应用于神经病理性疼痛以及有时也在其他情况的疼痛，但它们的作用机制始终还不是很清楚。尽管它们确实都能发挥抗癫痫的作用，但不同的抗惊厥药物仍可能有不同的作用机制，因此可以预料，每个药物在不同的神经病理性疼痛中有着各种不同的功效。另一方面，由于病理性神经痛的复杂性，一种抗惊厥药物不可能对所有的病理性神经痛都有效，即使对于具有相同疼痛症状的不同患者，药物效果也不一致。目前对于这些抗惊厥药物我们还没有明确它们的适应证，我们不清楚在某种疼痛状况下哪种抗惊厥药最有疗效，也不清楚哪种抗惊厥药对神经病理性疼痛的主要症状和体征能产生最深远的治疗效果。抗惊厥药物对射击痛最有效的看法仅是一个没有对照的判断，这听上去可能会让人灰心，但从另一个角度来看，这却为临床医师应用药理学专业知识提供可能。另外，神经病理症状包含了各种不同病因导致的病症，但在临床表现上却是相似的。当医师面对慢性疼痛时，他应该认识到这种正在经历的伤害感受性疼痛可能混杂了中枢和外周神经致敏现象，同时在很多疼痛障碍时可能有复合的疼痛维持机制，使用抗惊厥药可能仅是对部分患者有益，因此抗惊厥药只是作为整体治疗的一个组成部分，而不能作为单一的治疗方案。另外一个事实临床医师必须牢记，正如同抗惊厥药只是控制癫痫一样，抗惊厥药也只能缓解疼痛而不是根治疼痛，使用抗惊厥药治疗神经性疼痛可能需要很长时间（数月、数年甚至是终生）。以本人的经验，在中国必须长期服用药物来控制疼痛的观念很难被患者接受。以下将介绍的抗惊厥类药物都是那些在临床疼痛治疗中被证明有明确效果的或至少是有治疗前景的药物，不会讨论那些仍处于实验发展阶段的药物。因为篇幅的限制，我们有意省略了每个药物的实验数据，只是将这些药物在镇痛效果方面的临床数据提供给大家，把重点放在这些药物的临床应用上。第一节 卡马西平卡马西平（得理多，carbamazepine）是一种三环类抗抑郁剂的亚氨芪类化学衍生物，它能降低钠和钾通道的传导，它对神经性疼痛的主要作用机制是阻断电压依赖性钠通道。由于离子导电的阻断具有频率依赖的特点，卡马西平能抑制A-及C纤维的自发放电，及抑制神经细胞的过度兴奋状况但不影響运动及感觉神经的正常传导。另外，体外研究还发现，卡马西平还能阻断中枢神经系统腺嘌呤核苷受体A1及A2的活性。卡马西平口服给药后通常经48小时后达到血药峰浓度，半衰期为1020小时，生物利用度大约75%85%，血浆蛋白结合率约为75%，但随血浆-L酸糖蛋白浓度而变化。卡马西平的生物转换有40%是经环氧化作用实现，25%经羟基化作用，15%经糖脂化作用，5%经硫化作用，卡马西平通过细胞色素p4503A4以自身诱导方式进行代谢（卡马西平在多次重复给药后会诱发自身代谢），这种自身诱导作用能增加清除率，缩短半衰期及降低血浆浓度。卡马西平能和多种药物尤其是其他抗惊厥药发生药物反应。已有3个随机、双盲、交叉设计试验公开发表证实，用于治疗三叉神经痛时卡马西平要明显优于安慰剂。大量的非盲试验和病例也都支持卡马西平用于三叉神经痛的有效性。数据编译的荟萃分析也显示，卡马西平用于治疗三叉神经痛时NNT指数达到2.6。另有3个双盲试验也將其他药物与卡马西平作了比较，Vilming等人在一项为期3周的试验中发现，卡马西平的疗效要优于-2受体激动剂替扎尼定。Lindstrom 和 Lindblom在一项为期4周的试验中也报道，卡马西平在镇痛方面能和抗心律失常药妥卡尼产生同样的效果。在由Lechin等人实施的一项59例患者参与的试验中还发现，卡马西平的疗效要差于抗精神病药匹莫齐特，但匹莫齐特却有高达83%的令人难以接受的副作用。两项随机、双盲、交叉试验也证实，用于治疗糖尿病性神经病变时卡马西平明显优于安慰剂。另一项随机、双盲试验还把卡马西平与去甲替林复合氟奋乃静作了对比，研究发现，两种疗法在治疗糖尿病性神经痛都有显著的疗效，但两种疗法之间比较无差异。荟萃分析也显示，卡马西平用于治疗糖尿病性神经病变时NNT指数达到3.3。令人奇怪的是，很少有关于卡马西平来治疗疱疹后神经痛的试验。在一项有29位病例的开放试验中，Gerson等人发现卡马西平复合抗抑郁药氯丙咪嗪用来治疗疱疹后神经痛的效果要优于经皮神经电刺激。有试验表明，卡马西平用来治疗脑卒中后中枢痛的效果并不比安慰剂强。还有一些卡马西平治疗其他各种类型疼痛的病例报告，但结论还有待于大规模的对照试验来证实。70%的患者在服用卡马西平后会发生一些副反应，最常见的这些副作用包括：嗜睡、头晕和共济失调，然而这仅是造成约7%的患者退出治疗。因此，我们建议要逐步滴定药物的剂量，以便将副作用降到最低。皮疹有时也可能发生，严重者如Steven-Johnson综合征，但这相当少见。值得关注的是血液学方面的副作用，如粒白细胞缺乏症和再生障碍性贫血，但发生的几率也相当罕见（1：15 000暴露剂量）。作者通常的经验是建议长期服用卡马西平的患者每隔6个月做1次血液方面检查。卡马西平的初始剂量通常是100 mg，tid（每日300 mg），然后根据治疗效果，每周增加100 mg来逐步滴定剂量，直至300 mg，tid（每日900 mg），建议每日不超过1 200 mg。总之，卡马西平用于治疗三叉神经痛的NNT指数为2.6，治疗糖尿病性神经痛的NNT指数为3.3，它们的疗效是已被确认的，但用于其他类型的神经源性疼痛还有待于证实。第二节 奥卡西平奥卡西平（确乐多，oxcarbazepine)是卡马西平的衍生物，其酮基位于第10个碳原子，血浆蛋白的结合率为50%。奥卡西平主要是通过阻断电压依赖性钠通道，从而稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制神经元重复放电，减少神经冲动的突触传递。还有证据表明，奥卡西平还能通过阻断 N 型钙通道而起作用。奥卡西平首选转换为其活性代谢产物10羟基奥卡西平，其半衰期为810小时，大部分羟基奥卡西平以原型经尿液排出，在肝脏以糖脂化作用代谢，不存在自身诱导作用。与卡马西平相比，奥卡西平有更少的药物间相互作用，较少的蛋白结合，药动学有更好的线性关系。一些开放试验已证实，奥卡西平对三叉神经痛的治疗有效，这个结论也被后来一些用奥卡西平与卡马西平作的双盲对照试验得出的结论所支持。Lindstrom在一项随机、双盲、交叉试验中，使用奥卡西平9002 100 mg/d与卡马西平4001 200 mg/d进行对比用于治疗三叉神经痛，结果发现了两种药物有相同的治疗效果。Beydoun等人在一项多中心、双盲、随机试验中，对比了奥卡西平与卡马西平用于治疗三叉神经痛的疗效及药物耐受性，结果发现使用奥卡西平的疗效与卡马西平相似，但却具有更少的副作用，如头晕、疲乏和共济失调等，因此有更高的耐受性（62%的患者表示接受奥卡西平而只有48%患者接受卡马西平）。 奥卡西平对比卡马西平还具有以下优点：奥卡西平由于化学结构上的原因，它与卡马西平和苯妥英钠相比，更少的患者（几乎是罕见的）会发生皮疹或是过敏反应；奥卡西平不会伴随有严重的血液和肝脏方面的特异质反应，因此在患者的使用过程中，不需常规监测血液及肝功能；奥卡西平具有可预测的线性药动学和极少的药物间相互反应，因此它可充许每天两次的给药方案以及与其他药物复合的联合治疗；奥卡西平不会自动诱导自身代谢，因此在滴定和调整药物剂量时比较简便。奥卡西平还因为具有更少的副作用，因此它被建议为除了卡马西平之外能治疗三叉神经痛的一个可供选择。一些专家认为，如果不是出于经济上的考虑，奥卡西平是一个能治疗三叉神经痛而且疗效要优于卡马西平的一线用药。Beydoun等人在一项开放的、为期9周、共有30位糖尿病性神经痛患者参与的试验中证实，奥卡西平在平均剂量814 mg/d（1501 200 mg/d）时能显著改善疼痛评分（视觉模拟评分VAS），从基础值66.3降到了治疗结束时的34.3，同时，麦吉尔疼痛评分（McGill）和SF36生活质量评分也有显著改善。Dogra等人在随后的一项为期16周，共146位糖尿病性神经病变患者参与的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中报道，与安慰剂组对比，奥卡西平治疗组患者的VAS评分有显著降低 (p0.01)，大多数患者反映在治疗末期疼痛的缓解超过50%以上，NNT治疗指数达到了6.0，这项研究最后还指出，治疗糖尿病性神经痛时，单纯使用奥卡西平能产生有意义的临床治疗效果。奥卡西平还能用来治疗疱疹后神经痛。在一项开放试验中，共有24例对治疗剂量的加巴喷丁和卡马西平无效的难治性疱疹后神经痛患者參与，Criscuolo等人在该研究中指出，每日900mg维持剂量的奥卡西平能显著降低VAS评分，平均可减少5.3分(p0.0001)，治疗8周后生活质量也有显著的改善。最值得注意的是，奥卡西平还能减少异常性疼痛，治疗最快起效通常在用药1周以后。还有一些开放试验将奥卡西平用于治疗其他神经源性疼痛。Royal等人评估了用奥卡西平治疗的18例复杂性区域疼痛综合征（CRPS）患者，这些患者对加巴喷丁的治疗无效，结果发现，每日1502 000 mg的奥卡西平能显著将VAS从7.4分降低至3.3分，McGill的SF评分从28.1降低至9.3，恶心、头痛等副作用也有很好的耐受性，便秘的发生率为4/8（22%）。Ward 等人在另一项开放试验中报道，18例用加巴喷丁难以控制的根性神经痛患者，在使用每日150900 mg的奥卡西平后，83%的患者称对疼痛有极好的反应，主要的副作用有恶心、头晕和头痛，但反应较轻，通常都能忍受。在最近的一项开放试验中，Jenkins等人评估了每日9001500 mg的奥卡西平在治疗12例脊髓损伤后中枢痛的疗效性，研究发现全面性奥卡西平能产生中等程度的疼痛减轻作用（7/12.58%），但有7例患者的异常性疼痛却有完全的缓解，副作用如视力模糊、嗜睡、头晕和低钠血症等反应较轻而且是可逆的。在意大利，一项多中心的开放试验中，有136例各种神经源性疼痛患者参与，结果发现，在用奥卡西平（1501 800 mg/d）治疗8周后，VAS评分平均从77.13分降低至38.41分，最常见的副作用有嗜睡、眩晕、震颤、体重增加、浮肿和恶心，但这些患者都能很好地耐受。奥卡西平与卡马西平的交叉过敏的发生率为25%，因此，对卡马西平有过敏反应的患者，在应用奥卡西平时必须谨慎。奥卡西平的常用剂量通常从每日150 mg开始，每隔1周增加150 mg，直至每日1 800 mg，通常用法是每日2次（bid）。总的来说，奥卡西平是一个与卡马西平相类似的药物，很多可信的数据支持它能有效地用于治疗三叉神经痛和糖尿病性神经痛，它比卡马西平有更多的优点，因为它具有更少的副作用和更好的药动学特点。奥卡西平对其他神经源性疼痛的治疗也充满前景，尤其是那些异常性疼痛，甚至那些对加巴喷丁和卡马西平治疗无效的难治性疼痛，然而这需要大规模的对照试验来验证。第三节 苯妥英钠1942年，当Bergouignan报道苯妥英钠（大仑丁，phenytoin)用来治疗三叉神经痛时，苯妥英钠是当时被发现能治疗神经源性疼痛的第一个抗惊厥药物。苯妥英钠的镇痛效果是通过阻断钠通道，抑制突触前谷氨酸盐的释放，限制神经的自发放电。苯妥英钠口服给药吸收缓慢，血药峰浓度在单次给药312小时后出现，蛋白结合率高达90%，主要的代谢（约70%）是在肝脏进行生物转化成parahydroxyphenyl,这种产物没有生物活性。苯妥英钠的清除半衰期约624小时，它易与其他药物发生相互作用，同时易变的药动学需要经常监测血浆浓度，因此，这给苯妥英钠的使用带来了某些不便。已有5个随机临床试验公开发表了苯妥英納在疼痛上的应用，其中两个是用于糖尿病性神经痛，但结果有争论。Saudek等人在一项交叉试验中用苯妥英钠及安慰剂治疗30例糖尿病性神经痛患者，苯妥英钠每日300 mg，并根据血药浓度进行滴定，治疗23周后发现两组结果没有差异。而Chaddagn 与 Mathur在一项与Saudek同样设计的试验中 ,治疗两周后发现，74%用苯妥英钠治疗的患者有中等程度的改善，而安慰剂组只有26%。McQuay等人所作的荟萃分析计算苯妥英钠用于糖尿病性神经痛的NNT指数为2.1 。Yajnik等人在一项双盲、平行组试验中，每日200 mg的苯妥英钠复合每日0.4 mg的丁丙诺啡与单独使用两种药物进行分组比较，结果发现复合组的疗效要优于单独使用这两种药物。在一项随机、安慰剂对照试验中，20例不同类型的神经源性疼痛患者接受了治疗，McCleane 在这项研究中表明，连续静脉输注15 mg/kg的苯妥英钠5天后，能显著减轻闪电样发作的神经性疼痛尤其是射击样痛。Webb和Kamali在一项随机试验中，在健康志愿者中使用低温诱导的疼痛实验模型，对比研究了苯妥英钠和拉莫三嗪和双氢可待因,结果表明，单独使用每日300 mg的苯妥英钠与安慰剂相比能更为有效地减轻这种低温诱导的疼痛。苯妥英钠的主要副作用有共济失调、眼球震颤和言语不清等，发生率大约为10%，长期用药后可能出现牙龈增生和面部毛发增多。对苯妥英钠出现过敏反应时有可能出现如Steven-Johnson等严重的皮疹症状。通常苯妥英钠开始使用的剂量为100 mg，tid（每日300 mg），或缓释胶囊每日300 mg。总之，现有的实验证据表明，苯妥英钠对糖尿病性神经痛的治疗有效，但因为它易变的药动学和易与其他药物发生药物反应以及狭窄的治疗范畴，使得它在疼痛治疗方面的一些大规模试验难以开展。第四节 加巴喷丁加巴喷丁（诺立丁，gabapentin)可能是目前研究得最多的治疗神经源性疼痛的抗惊厥药。加巴喷丁因为有一个与GABA（-氨基丁酸）相类似的化学结构，因此命名为加巴喷丁。然而后来发现加巴喷丁既不作用于GABA受体，也不作用于与很多疼痛相关的受体，如阿片类受体、NMDA受体、受体、乙酰胆碱受体及腺苷受体。目前积累的证据指出，加巴喷丁的药理作用是多方面的：在中枢神经系统中主要与突触前神经元背角电压门控钙离子通道的N及PQ上的2-亚基相结合，抑制活性钙离子的兴奋串联；另外，加巴喷丁能增加中枢神经系统中GABA的容量，並且可能通过抑制AMPA受体而间接地抑制NMDA受体。加巴喷丁的生物利用度为60%，达到血浆峰浓度的时间为服药后23小时，血浆蛋白结合率小于3%，少量在体内代谢。抗酸药宜在2小时前给予，加巴喷丁摄入2小时后达到最大的生物利用度。血浆清除半衰期约9小时，通常在422小时之间。该药主要经肾排泄，在肾功能不全的患者中清除时间要延长，因此在这些患者中，药物使用必须减量。加巴喷丁容易通过血-脑脊液屏障，很少与其他药物发生相互作用。在使用加巴喷丁的患者中没有必要监测药物的血浆浓度和常规的肝功能检查，即使在长期使用的情况下也应如此。1993年，FDA首先批准加巴喷丁作为抗惊厥药临床用于癫痫小发作的治疗，然而它用于癫痫的治疗并不普遍，自从1996年后，许多病例报道了加巴喷丁能有效治疗一些神经源性疼痛如脊髓灰质炎后疼痛、反射性交感神经营养不良及复杂的神经病变，这引起了疼痛治疗专家对使用这个药物的莫大兴趣。一些好的对照研究的证据表明，加巴喷丁对疱疹后神经痛和糖尿病性神经痛的治疗有效，在1990年的末期这些研究结果公开发表了，这进一步推动了加巴喷丁在神经源性疼痛中的应用。据估计，到2000年，在美国有80%的加巴喷丁处方是用来治疗疼痛；在2002年的医疗补助计划中显示，有75%的加巴喷丁被用于疼痛的治疗。由于有足够的临床证据，在2002年的5月，美国FDA官方同意加巴喷丁能用于疱疹后神经痛的治疗，这是第一个抗惊厥药获得这项批准。两个规模较大的随机、双盲、安慰剂对照研究作为主要研究，证实了加巴喷丁用于缓解疱疹后神经痛的有效性。Rowbotham等实施的一项为期8周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验中，共有229例疱疹后神经痛患者参与了研究。加巴喷丁组113例，最后有89例完成试验；安慰剂组116例，最后有95例完成试验。研究最后发现，每日9003 600 mg 的加巴喷丁能显著降低VAS评分（6.3 vs 4.2，p0.01），而安慰剂组显示无明显改变（治疗8周后6.5 vs 治疗前6.0）。常见的一些副作用有嗜睡、头晕、共济失调和四肢浮肿，患者多数都能耐受。Rice等人在另外一项共有334例疱疹后神经痛患者参与、为期7周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，115例患者接受了每日1 800 mg的加巴喷丁治疗，另有108例患者接受每日2 400 mg的加巴喷丁治疗，还有111例患者接受安慰剂治疗。试验最后发现，加巴喷丁组在疼痛评分和睡眠的改善明显要优于安慰剂组，不同剂量的两个加巴喷丁组间无明显不同，嗜睡和头晕等常见的副作用都能较好地耐受。有了这两个重要的试验证据以及其他一些研究结果，在2002年，美国FDA官方批准，加巴喷丁被作为治疗疱疹后神经痛的指定药物。加巴喷丁还被验证用于治疗糖尿病性神经痛。到目前为止，最令人信服的是由Backonja等到人报道的试验，他们在一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照的试验中，共有165例糖尿病性神经痛患者参与了试验，其中84例加入了加巴喷丁组，完成试验的有70例；81例加入了安慰剂组，完成试验的有65例。研究发现，每日900 mg至3 600 mg的加巴喷丁能显著地降低疼痛评分（6.4降至3.9，p0.01），而安慰剂组用药后VAS由6.5分降至5.1分。睡眠干预评分、McGill疼痛问卷、患者总体满意度评分、SF-36生活质量调查表及情绪状况评估等方面，加巴喷丁组在统计学上也有明显改善。加巴喷丁最常见的副作用有头晕、嗜睡和思维混乱。在一项罕有的双盲、随机、平行试验中，Morello 等人使用加巴喷丁9001 800 mg/d和阿米替林2575 mg/d治疗糖尿病性神经痛，治疗13周后发现加巴喷丁组有53%的患者以及阿米替林组有68%的患者在疼痛方面有中等偏上程度的缓解，两治疗组之间没有显著性差异，但加巴喷丁治疗组却具有更少的副作用。众多的报道，主要是些开放试验和病例报告已经证实了加巴喷丁治疗多种神经性疼痛的疗效。Serpell和他的同事开展了一项为期8周的双盲、随机及安慰剂对照试验，所有的病例为各种神经源性疼痛综合征，其中153例接受每日3002 400 mg的加巴喷丁治疗，152例接受安慰剂治疗。试验最后发现，每日疼痛评分改善加巴喷丁组为1.5而安慰剂组为1.0（p0.05）。在总体印象评分及SF麦吉尔疼痛调查问卷方面的改善，加巴喷丁组与安慰剂组也有显著性差异。Levendoglu等人报道了一项为期18周的随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中，22例截瘫脊髓损伤后疼痛患者接受了加巴喷丁的治疗，加巴喷丁的使用剂量滴定为平均每日1 800 mg，研究发现加巴喷丁治疗后疼痛的程度及发作的频率有显著降低，生活质量指数也有明显改善。因为中枢性疼痛的治疗相当棘手，所以这项研究的结果听上去非常有发展前景。由于加巴喷丁具有相对较温和的副作用、良好的耐受性和已被证明的安全性（全世界已超过1000万剂量服用但未发现有严重不良反应），目前加巴喷丁曾有报告应用于以下多种的疼痛状况：反射性交感神经营养不良（现称CRPS）脊髓灰质炎后疼痛中枢痛脊髓损伤后疼痛疼痛性格林巴利综合征多发性硬化疼痛偏头痛防治丛集性头痛慢性每天性头痛SUNCT综合征三叉神经痛会咽神经痛口腔烧灼综合征面神经痛血透引起的瘙痒症眶周神经痛疼痛性Fabry疾病糖尿病多发神经病变周围神经病变狼疮性外周神经病变化疗引发的神经病变艾滋病引发的神经病变红斑性肢痛症不宁腿综合征Painful legs and moving toes syndrome （痛肢动趾症）幻肢痛疱疹后神经痛腰椎术后失败综合征开胸手术后疼痛综合征乳房切除术后疼痛综合征Vulvadynia（女性阴部痛）间质性膀胱炎性疼痛必须谨慎的是，以上大量的报道均是些开放试验或小型的病例报告，加巴喷丁治疗各种疼痛的有效性还需要更进一步大规模对照试验来验证。加巴喷丁最常见的副作用有嗜睡、头晕和恶心（发生率少于10%），这可根据疗效逐渐滴定加巴喷丁的剂量来将这些副作用降到最低。加巴喷丁的起始剂量为每日900 mg，通常第1天给予300 mg，晚间服用，第2天300 mg bid，第3天300 mg tid，然后将这个剂量维持1周。如果治疗1周后未达到治疗效果，可以按每周增加300 mg的量逐步递增，直至最后到每日3 600 mg，分开3次服用。最近有一项令人兴奋的研究是加巴喷丁用于治疗术后痛。在急性伤害感受性疼痛动物模型中，如角叉菜胶诱导的疼痛，发现加巴喷丁具有抗伤害感受性疼痛的治疗效果，这提示可以研究加巴喷丁用于治疗人类的急性疼痛。一些报道指出，加巴喷丁预先或手术后给药可以减少术后疼痛和（或）术后使用止痛药物的剂量。还有一些研究表明加巴喷丁能增强阿片类药物和非甾体类镇痛药物的止痛效果。总而言之，加巴喷丁已被清楚地证明了它能缓解疼痛以及改善疼痛带来的一些伴随症状，如睡眠障碍及生活质量的下降等。治疗疱疹后神经痛及糖尿病性病变时加巴喷丁的治疗剂量为每日9003 600 mg，分三次服用。在长期服用的情况下加巴喷丁在较少副作用方面也能提供一个相当可靠的安全保障。加巴喷丁能用于各种类型的疼痛，这一点看上去非常有发展前景，但还需要更进一步、更好的对照试验来论证。第五节 普瑞巴林普瑞巴林(S+3-异丁基-氨基丁酸) （pregabalin）是一个3-烷基化GABA同型体，从结构上讲与加巴喷丁相同。恰如加巴喷丁一样，它不作用于GABA受体，但它与电压门控钙通道上的2-亚基相结合，减少钙离子内流至突触前神经终板，钙通道的调节可以减少兴奋性神经传递介质如谷氨酸、P物质和去甲肾上腺素从突触前末梢的释放，从而使突触后更少的受体被激活，减少了神经元的过度兴奋性。普瑞巴林口服给药后能被迅速吸收，到达血浆峰浓度(Cmax)的时间为1.3小时，生物利用度约为90%，它的吸收不会因进食的关系而延缓。因其不与血浆蛋白结合以及很少的肝脏代谢，因此具有很少的药物间相互作用。肾脏排泄是主要的清除方式，98%的普瑞巴林以药物原型从尿中排出。消除半衰期约为6小时，肾脏的清除与肾功能如肌酐清除率有关。需透析的肾功能衰竭患者通过每4小时透析一次同时清除体内50%60%的药物的这种方式，可以有效清除血浆中的普瑞巴林。一些相当有说服力的用普瑞巴林治疗糖尿病性神经痛和疱疹后神经痛的对照试验已经完成。Lesser等人在一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，共有338例糖尿病神经病变患者参与了试验，结果表明，患者在疼痛、睡眠障碍、患者总体印象评分、SF麦吉尔疼痛调查评分及SF-36健康测量评分等方面的改善，普瑞巴林每日300 mg和600 mg的治疗效果要明显优于安慰剂组。在另外一项为期6周的随机、安慰剂对照、多中心的研究中，Richter等人对比了两组不同剂量的普瑞巴林（每日150 mg和每日600 mg）以及安慰剂治疗246例糖尿病性神经痛患者，研究发现，每日600 mg（非150 mg）的普瑞巴林治疗两周后能显著降低疼痛评分、改善睡眠障碍和提高SF-麦吉尔疼痛调查问卷的全部评分。另有3个对照试验报道了普瑞巴林治疗疱疹后神经痛的疗效，Dworkin等人在这项为期8周的多中心、双盲、安慰剂对照及平行组试验中，173例疱疹后神经痛患者接受普瑞巴林每日300 mg或600 mg（取决于肌酐清除率）和安慰剂治疗，作者发现，普瑞巴林治疗组患者疼痛评分明显降低、睡眠显著改善以及总体满意度都要好于安慰剂组。普瑞巴林常见的副作用有乏力（28%）、嗜睡（25%）以及四肢浮肿（19%），这些反应比较轻微，患者能很好地耐受。在另一项为期8周的多中心、双盲、安慰剂对照试验中，238例疱疹的后神经痛患者使用普瑞巴林每日150 mg和每日300 mg两组治疗，Sabatowski等人在这项试验中报道，两组普瑞巴林治疗都能显著降低疼痛评分，改善睡眠和提高生活质量( HRQoL and SF-36)。普瑞巴林治疗疱疹后神经痛的疗效被Rosentstock等人进一步证实了，他在这项为期8周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中，76例患者接受了每日300 mg的普瑞巴林治疗，70例接受安慰剂治疗。在治疗第1周后显示，普瑞巴林组患者在疼痛缓解和睡眠改善方面有显著的变化，而且这种疗效可以维持到试验结束，生活质量的评估在普瑞巴林组也有很大改善。最近，Freynhagen及其同事公开发表了一项试验，在这项为期12周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照、平行试验中，使用普瑞巴林和安慰剂治疗338例糖尿病性神经病变和疱疹后神经痛患者，普瑞巴林的剂量有两种：可变剂量（每日最多600 mg）或固定剂量（每日600 mg）。试验表明，可变剂量和固定剂量的普瑞巴林在减少疼痛评分和改善睡眠障碍方面都要与安慰剂组有显著不同。最常见的副作用为头晕、嗜睡、恶心和四肢浮肿，其中有18%的患者要中止治疗。基于以上资料，美国FDA同意普瑞巴林可以用于治疗糖尿病性神经痛和疱疹后神经痛。普瑞巴林比加巴喷丁具有更好的生物利用度和线性药动学，因此它能迅速起效（用药1天后即可起效，1周内即有治疗效果），缩短和简化了调整药物剂量的时间，且可以每天2次给药，这使临床应用更加方便。近来一些报道称普瑞巴林能治疗其他类型的疼痛，如纤维肌疼痛症、红斑性肢痛及术后痛等，但这需要更多的临床经验和更进一步的研究来确认。普瑞巴林的起始剂量为75 mg bid（每日150 mg），根据治疗反应，1周内可增加到150 mg bid（每日300 mg），然后逐步增加到每日450 mg，最大推荐剂量为600 mg（300 mg bid）。总之，普瑞巴林，这个更新一代的加巴喷丁在治疗糖尿病性神经痛和疱疹后神经痛方面已显示出了令人信服的治疗效果，而且提供了比加巴喷丁更多的临床适应证。因为它与加巴喷丁在结构和作用机制上相类似，可以预料，它将对更为广泛的神经性疼痛产生治疗效果。第六节 拉莫三嗪拉莫三嗪（利必通，lamotrigine)是phenyltriazine的衍生物，作用机制是阻断电压门控钠通道，抑制兴奋性氨基酸、谷氨酸和天冬氨酸的释放。它最初引进时是作为治疗癫痫部分发作的一个辅助性抗惊厥药。口服给药后14小时出现血浆峰浓度，血浆蛋白结合率适中（55%），清除半衰期非常长，因此给药方式可以bid或qd。必须牢记的是本药易与其他抗惊厥药物发生相互反应，例如，在与苯妥英钠或巴比妥类药物复合给药时会通过诱导酶作用缩短拉莫三嗪的半衰期；而丙戊酸盐由于可以减少拉莫三嗪的代谢，因此可以降低拉莫三嗪的药物需要量。当拉莫三嗪在复合给药时可以增加卡马西平的血浆浓度，因此可能发生临床中毒反应。治疗癫痫患者时，拉莫三嗪比卡马西平具有更少的副作用，如嗜睡、共济失调等。因此，当用于治疗三叉神经痛尤其是多发性硬化患者（其神经已经受损）时，拉莫三嗪作为卡马西平的替代品将有更多的益处。Lunardi等人报道用每日400 mg的拉莫三嗪治疗原发性三叉神经痛时，在治疗后随访38个月时15个患者中有11个能完全缓解疼痛。Solaro等人报道了如下的临床经验：11个不能耐受按卡马西平治疗量治疗的多发性硬化合并有三叉神经痛的患者，在使用小剂量的加巴喷丁（780 mg）加小量的拉莫三嗪（150 mg）或加巴喷丁（850 mg）加小量的卡马西平（400 mg）治疗后，其中10个患者的疼痛能控制。Leandri等人实施了一项研究，18个用卡马西平治疗后疼痛难以缓解或缓解不完全多发性硬化合并有三叉神经痛的患者，在转换为拉莫三嗪治疗（剂量滴定到每日300 mg）后发现，除一位患者外，其余所有患者的疼痛都可完全缓解，而且疲乏等副作用也更少。Zakrzewska等人报道了仅有的一项评估拉莫三嗪用于治疗三叉神经痛的对照试验。在这项有14例三叉神经痛患者参与的随机、双盲的交叉试验中发现，每日400 mg（而非200 mg）的拉莫三嗪治疗后，在止痛效果方面拉莫三嗪要明显优于安慰剂。除了治疗三叉神经痛外，在一些病例报告中还有报道拉莫三嗪对合并有烧灼样感觉异常性疼痛的多发性硬化患者的治疗有效。在一项有227例合并有痛性神经病变的HIV患者参与的随机、双盲、安慰剂对照的试验中，Simpson等人根据患者是否接受了抗病毒治疗而将其分层处理。研究发现，只有那些接受了抗病毒疗法的患者，用拉莫三嗪治疗后与安慰剂组相比，疼痛有显著的缓解（p0.02）。Eisenberg等人实施了一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验。59例糖尿病性神经痛患者在使用拉莫三嗪（剂量逐步缓慢增至每日400 mg）治疗8周后发现，与安慰剂组相比，拉莫三嗪治疗组能显著降低每天的疼痛评分，而且具有很好的耐受性。Vestergaard等人在一项30例脑卒中后中枢痛患者参与的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中报道，与安慰剂组对比，每日200 mg的拉莫三嗪治疗可以降低疼痛评分的均值而且具有更好的整体评价（pTopiramate is a structurally unique anticonvulsant being a sulfamate-substituted d-frutose and it is approved for adjunctive therapy in partial or general seizure in adult and children. Its mechanism of action are manifolds including blockade of voltage-dependent sodium channel, enhancement of GABA2 transmission/activity, and attenuation of kainate-induced response (blocking AMPA receptor) of the glutamate receptors.托吡酯（妥泰，topiramate）是一种由氨基磺酸盐替代d-frutose的结构独特的抗惊厥药，临床用于成人和儿童的癫痫部分或大发作的辅助治疗。它的作用机制是多重的，包括阻断电压依赖性钠通道，增强GABA2传递/活性,减弱谷氨酸受体红藻氨酸盐（kainate）诱导的反应（阻断AMPA 受体）。Topiramate is well absorbed when administered orally with bioavailability about 80% and protein binding around 15%.托吡酯通过口服能够很好的被吸收，生物利用率达80%，蛋白质结合率达15%，Peak plasma concentration is reached at approximately 2 hr and the mean plasma elimination half-life is 18-24 hr after single or multiple oral dose. Topiramate is mostly excreted unchanged in the urine with small amount of metabolism in the liver unless enzyme induction by other drugs which might increase its hepatic metabolism markedly ( by hydroxylation, hydrolysis, and glucuronidation).约2小时即达到血浆峰浓度，单次或多次口服给药后的血浆清除半衰期为1824小时。托吡酯大部分以原型从尿液中排出，只有少量在肝脏中代谢，但由于其他药物引起的酶诱导作用，可能会显著增加在肝脏中的代谢（通过羟基化反应、水解反应和糖脂化反应）。Concomitant administration of phenytoin, carbamazepine, or valproic acid would decrease the effect of topiramate.苯妥英钠、卡马西平或丙戊酸的同时将会降低托吡酯的治疗效果。Two randomized, double-blind, placebo-controlled studies of topiramate monotherapy had demonstrated its efficacy in the prevention of migraine headache. Storey et al studied 40 migraine patients with topiramate titrated up to 200 mg/day ( mean dose 125 mg/day) over 8 weeks and followed for another 8 weeks and found a significant reduction of migraine episodes than that of placebo.两个随机、双盲、安慰剂对照的研究证实了单纯托吡酯治疗在预防偏头痛的疗效性。Storey等研究了40个偏头痛患者，在8周中将托吡酯的用量逐渐滴定到200 mg/d（平均剂量125 mg/d），然后继续维持8周，发现偏头痛的发生率对比安慰剂组有显著的降低。In a similar design on 30 patients Edwards and coworkers reported that 7/15 patients on topiramate had a 50% reduction of headaches while only 1/15 on placebo reported so. Two multicenter, randomized, double-blind, plecabo-controlled studies were done and results had been presented.Edwards 和同事报道了一个类似设计的30例患者的研究，托吡酯组中15人中有7人的偏头痛发病机会降低了50%以上，而安慰剂组中15人只有1人有这个疗效。两个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究已经完成，其结果也已发布。In the first study Matthew et al reported that 487 migraine patients were randomized to receive topiramate 50/day (n=125), 100 mg/day (n=128),or 200 mg/day (n=117) or plaebo (n=117) and patients in all three treatment groups had significantly greater response than placebo with 100 mg/day and 200 mg/day having better results than the 50 mg/day.在第一个研究中，Matthew等人报道，487位偏头痛患者接受托吡酯治疗，按不同的剂量随机分为4组：50mg/d (n=125)、100 mg/d(n=128)、200 mg/d(n=117)、安慰剂(n=117)，结果显示，3个托吡酯治疗组都比安慰剂组有更好的反应，而且每日100 mg 和每日200 mg 的两个治疗组比每日50 mg的治疗组有更好的疗效。In the second study Brandes et al enrolled 483 patients with same methodology like the first one and found also a significantly better responses with the topiramate 100 mg/day and 200 mg/day than the placebo. There were more patients in the topiramate group (26%)dropped out due to adverse effects than the placebo (12%) and more patients in the placebo group (18%) dropped out due to lack of therapeutic effect than the topiramate (10%).在第二个研究中，Brandes等征集了483例偏头痛患者，用和第一个研究相同的处理方法，同样发现给以每日100 mg和每日200 mg的托吡酯治疗组的疗效要明显优于安慰剂组。在由于副作用而退出实验的患者数量上，托吡酯治疗组(26%)比安慰剂组(1