枸橼酸喷托维林片工艺验证方案.doc

延边益侨生化制药有限公司企 业 标 准枸橼酸喷托维林片工艺验证方案VB09227A（F）2004-06-18批准 2004-07-28实施延边益侨生化制药有限公司企业标准验证方案审批表文 件 名枸橼酸喷托维林片工艺验证方案文 件 编 号VB.09-227-A（F）内容程序部 门签 名日 期备 注起 草审 核部门负责人签名日期备注生产工程部中心检验室质量保证部批 准验证领导小组组长备注： 延边益侨生化制药有限公司企业标准枸橼酸喷托维林片工艺验证方案目 录1.概述-12.验证目的-13.验证标准及要求-14.验证过程-34.1生产前准备-34.2验证内容-34.2.1验证依据-34.2.2生产计划的验证-34.2.3粉碎过筛的工艺验证-34.2.4湿法制粒的工艺验证-44.2.5干燥的工艺验证-54.2.6整粒总混的工艺验证-64.2.7压片的工艺验证-74.2.8包衣的工艺验证-104.2.9铝塑包装的工艺验证-114.2.10外包装的工艺验证-124.2.11成品质量的检验-135.最终评价和批准-146.建议再验证的周期-14VB09227A 共14页第1页枸橼酸喷托维林片工艺验证方案文件编号：VB09227A（F）1概述：片剂是药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的异形片状的固体制剂。枸橼酸喷托维林片工艺是本公司根据药品生产质量管理规范（98修订版）以及附录，和GMP实施指南（2001年版）的要求结合本公司的实际工艺条件而编制的，能与厂房各种硬件设施相吻合，能确保生产出来的产品质量合格。2验证目的：此验证是在厂房、空气洁净度、工艺用水、设备（设施）等已验证并验证符合要求基础上展开的。通过连续三批产品的生产，证明该厂房、设备（设施）等符合本产品生产工艺规程条件和要求，保证在此条件环境下生产出高质量的产品。3验证标准及要求：3.1本验证样品的取样均采用B、M、E方法，即begin(开始)、middle(中间)、end(结束)。将生产的产品分成三个部分：在每个部分中取样，开始的部分称为B，中间的部分称为M，结束的部分称为E。3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。3.3主要参数3.3.1粉碎过筛后细粉全部过80目筛。3.3.2颗粒烘干后水分控制在1.0-3.0%之间。3.3.3片厚：B、M、E各50片测量在1.52.5之间。3.3.4片重：B、M、E各50片称量在平均片重6.5%之间。3.3.5硬度：B、M、E各50片检测应4/mm2。3.3.6脆碎度：B、M、每部分各取样各取二个样3.3.7含量：每片含主药有效成份应为标示量的91.0109.0%之间。3.3.8崩解时限：B、M、E各二组，每组6片应55min。3.3.9.成品按质量标准进行检验。VB09227A 共14页第2页附：枸橼酸喷托维林片生产工艺流程图图例300000级洁净区入库外包材材料包装内包材材料铝塑包装包衣材料包衣精筛湿法制粒沸腾（床）干燥 粘合剂润湿剂润滑剂崩解剂原辅料压片总混整粒配料粉碎粗筛VB09227A 共14页第3页4验证过程：4.1生产前准备4.1.1对生产线进行全面清洁、消毒。4.1.2原辅材料、包装材料检验合格。4.1.3所有的标准、岗位，标准操作规程应批准。4.2验证内容4.2.1验证依据：4.2.1.1各岗位标准操作规程。4.2.1.2各设备标准操作规程。4.2.2生产计划的验证。批 号规 格生产任务100万片生产日期原辅料名称枸橼酸喷托维林淀粉蔗糖滑石粉明胶硬脂酸镁制成1000片的法定处方（g）25重量（）评 价评价人（专业组组长）日 期4.2.3粉碎过筛的工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.3.1环境条件项 目标准要求时 间检查结果温 度1826相对湿度45%65%净化级别30万级VB09227A 共14页第4页4.2.3.2粉碎过筛试验记录原辅料投料量（）标准要求检查情况重量收得率检查结果BME枸橼酸喷托维林过80目筛无异物淀粉蔗糖滑石粉明胶硬脂酸镁工作时间衡器评 价平价人（专业组组长）日期4.2.4湿法制粒的工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.4.1环境条件项 目标准要求时 间检查结果温 度1826相对湿度45%65%净化级别30万级4.2.4.2润湿剂制备试验记录品 名数量(kg)浓度检查情况检查结果纯 化 水95%乙醇工作时间衡 器VB09227A 共14页第5页4.2.4.3制备试验记录原料（重量）润湿剂（重量）干粉混合时间加润湿剂混合时间标准要求检查情况检查结果BME湿颗粒应粒度均匀，过20目筛工作时间衡器评 价评价人（专业组组长）日 期4.2.5 高效沸腾干燥工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.5.1环境条件项 目标准要求时 间检查结果温 度1826相对湿度45%65%净化级别30万级4.2.5.2干燥试验记录项目标准要求检查情况检查结果上部中间下部温度控制60干燥后水分1.0%3.0%干燥后重量衡器工作时间VB09227A 共14页第6页评 价评价人（专业组组长）日 期4.2.6整粒总混的工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.6.1环境条件项 目标准要求时 间检查结果温 度1826相对湿度45%65%净化级别30万级4.2.6.2整粒试验记录项目标准要求检查情况检查结果BME整粒后颗粒过20目筛无异物整粒后重量收得率工作时间衡器4.2.6.3总混试验记录品 名重 量 检查情况检查结果干颗粒滑石粉硬脂酸镁混合时间（60min）混合后重量衡器VB09227A 共14页第7页4.2.6.4总混质量情况项目含量检查情况检查结果出料过程取样BME含量数据偏差1%才证明混合均匀偏差说明：B、M、E每部位取二个样检测含量评 价评价人（专业组组长）日 期4.2.7压片工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.7.1环境条件项 目标准要求时 间检查结果温 度1826相对湿度45%65%净化级别30万级4.2.7.2压片试验记录开始时间结束时间压片速度片厚控制片重控制硬度控制压片总重量废弃物重量收 得 率衡 器VB09227A 共14页第8页4.2.7.3片重差异检测记录(片重应在平均片重6.5%之间)取样部位BME每部位各取样50片，称取每片片重（g）平均片重（g）最大片重（g）最小片重（g）相对标准偏差含量VB09227A 共14页第9页4.2.7.2片厚检测记录(片厚应在1.502.50mm之间)取样部位BME每部位各取样50片，测量每片片厚（）平均片厚（）最大片厚（）最小片厚（）相对标准偏差评 价评价人（专业组组长）日 期VB09227A 共14页第10页4.2.7.5脆碎度检测记录（B、M、E每个部位取2个样检测）,脆碎度1.0%取样部位BME取样量（g）样品净重（g）脆碎时间（min）脆碎量脆碎度4.2.7.6崩解时限检测记录（B、M、E每个部位取2个样检测），崩解时限10min取样部位BME取样量（片数）崩解时间（分钟）7.2.8.糖衣工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部7.2.8.1环境条件项 目标准要求时 间检查结果温 度1826相对湿度45%65%净化级别30万级4.2.8.2糖衣试验记录项目标准要求检查情况检查结果待包片水份3.5%糖衣锅转速1525转/分锅内温度4045糖衣时间69小时气源压力0.20.4MPa滴浆速度75110g/分VB09227A 共14页第11页4.2.8.3糖衣质量情况项目标准要求检查情况检查结果BME待包片外观崩解时限片重控制片厚控制评 价评价人（专业组组长）日 期4.2.9铝塑包装工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.9.1环境条件项 目标准要求时 间检查结果温 度1826相对湿度45%65%净化级别30万级4.2.9.2铝塑包装试验记录项目标准要求检查情况结果吹泡成型温度100110热封成型温度140160VB09227A 共14页第12页4.2.9.3铝塑包装质量检查记录取样部位数量（版）铝塑包装后板片的质量情况无空缺板网纹清晰热封平整光洁批号清晰冲切整洁密封性好BME评 价评价人（专业组组长）日 期4.2.10外包装工艺验证部 门验证人员日 期固体制剂车间生产工程部质量保证部4.2.10外包装试验记录项目要求检查情况检查结果批号、有效期、生产日期、合格证的印字应清晰每盒应放有说明书每箱应放有装箱单每箱装箱数量应正确4.2.10.1物料平衡计算根据投料量计算理论成品数量实际成品数量成品收得率评 价评价人（专业组组长）日 期VB09227A 共14页第13页4.2.11成品质量的检查品 名规 格复方产品批号生产日期有 效 期取样日期取 样 量报告日期标准依据中国药典2000年版二部检验项目法定标准内控标准检验结果【性状】白色片；完整光洁，色泽均匀白色片；完整光洁，色泽均匀【鉴别】呈正反应呈正反应重量差异7.5%7.0%脆碎度减失重量1%；并不得检出断裂、龟裂及粉碎片减失重量1%；并不得检出断裂、龟裂及粉碎片微生物限度细菌总数1000个/g；霉菌总数100个/g；大肠杆菌