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2011 年 10 月 第 19 卷第 5 期 中国实验动物学报 ACTA LABORATORIUM ANIMALIS SCIENTIA SINICA October 2011 Vol 19No 5 基金项目 国家科技重大新药创制项目 编号 2009ZX09502 017 国家科技重大新药创制项目 编号 2009ZX09301 003 15 12 作者简介 王忆杭 1981 女 博士生 研究方向 中药神经药理 E mail Vicky star w hotmail com 通讯作者 刘新民 E mail 檵檵檵檵 檵 檵檵檵檵 檵 殝 殝 殝 殝 liuxinmin hotmail com 研究报告 连翘酯苷对拟 AD 复合动物模型小鼠学习记忆的 改善作用及其机制研究 王忆杭 肖培根 刘新民 中国医学科学院 北京协和医学院药用植物研究所 北京100193 摘要 目的以 淀粉样蛋白损伤自然衰老小鼠建立一种新的复合式老年痴呆 AD 小鼠模型 观察连翘 酯苷对复合模型学习记忆障碍的改善作用 并对其机制进行初步探讨 方法采用 14 月龄 C57BL 6 小鼠侧脑室 注射 A 25 35形成拟 AD 复合模型 Morris 水迷宫实验观察小鼠学习记忆能力 实验结束取小鼠脑组织用放射免疫分 析法检测 TNF 及 IL 1 的含量 Western blot 方法检测 GFAP 蛋白表达 化学比色法测定 ChAT AchE SOD 酶活性 及 MDA 的含量 结果水迷宫实验中连翘酯苷组可显著改善小鼠的学习记忆能力 P 0 05 作用机制研究发 现 连翘酯苷能降低 TNF IL 1 的含量 P 0 05 抑制 GFAP 蛋白表达 提高 ChAT SOD 酶活力 降低 AchE 活 性及 MDA 的含量 P 0 05 P 0 01 结论连翘酯苷对拟 AD 复合动物模型学习记忆的改善作用可能与抑制 脑内炎症反应 调节胆碱能系统 抗氧化作用等有关 关键词 连翘酯苷 拟 AD 复合动物模型小鼠 炎症因子 抗氧化 淀粉样蛋白 中图分类号 Q95 33 文献标识码 A 文章编号 1005 4847 2011 05 0423 05 Doi 10 3969 j issn 1005 4847 2011 05 014 Nootropic effect of forsythiaside on a novel complex mouse model of Alzheimer disease and its mechanism WANG Yi hang XIAO Pei gen LIU Xin min Institute of Medicinal Plant Development Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College Beijing 100193 China Abstract ObjectiveTo establish a novel complex mouse model of Alzheimer disease AD induced by amyloid protein in aged mice and to investigate the nootropic effect of forsythiaside on the disease Methods14 months old C57BL 6 mice were injected amyloid 25 35 A 25 35 into lateral ventricles to establish a mouse model of Alzheimer disease Morris water maze test was used to evaluate the mouse learning and memory function The concentrations of interleukin 1 IL 1 and tumor necrosis factor TNF in the hippocampus were determined by radioimmunoassay Glial fibrillary acidic protein GFAP in hippocampal astrocytes was determined by Western blot electrophoresis Acetylcholine esterase AchE choline acetyltransferase ChAT superoxide dismutase SOD activity and oxidation products malondialdehyde MDA content were assayed by chemical colorimetry ResultsForsythiaside improved the learning and memory capacity of AD model mice significantly Forsythiaside significantly decreased the concentrations of IL 1 and TNF in the hippocampus and inhibited the expression of GFAP in AD model mice Forsythiaside improved the activity of SOD and ChAT decreased the activity of AchE and inhibited the formation of MDA ConclusionsThe nootropic effect of forsythiaside on amyloid induced complex mice model of Alzheimer disease may be related with the inhibition of inflammation adjustment of central cholinergic nerve transmitter activity and antioxidative effect Key words Forsythiaside Complex mouse model of Alzheimer disease Inflammation Antioxidation amyloid 中国实验动物学报 2011 年 10 月第 19 卷第 5 期Acta Lab Anim Sci Sin October 2011 Vol 19 No 5 老年性痴呆 Alzheimer disease AD 作为一种 常见的 老 年 性 脑 神 经 退 行 性 病 变 发 病 率 较 高 2050 年预计将达到 1 14 亿人 1 研究证实 2 3 AD 的发生 发展与 A 在脑内异常沉积密切相关 A 具有神经毒性作用 能激发炎症反应 损伤胆碱 能神经元 产生过氧化损伤 引起神经细胞凋亡等 A 异常沉积可持续激活炎症修复机制 将正常情 况下的急性反应转变为慢性炎症损伤可能是 AD 发 病的关键原因之一 4 由于 AD 的成因相当复杂 目前尚无针对其病 因的特效药 该病的西药治疗目前仍以胆碱酯酶抑 制剂占主导地位 绝大部分药物尚处于基础研究及 临床试验阶段 中药在延缓衰老及衰老相关疾病的 防治方面有着丰富的理论和实践经验 具有多靶 点 多途径 毒副作用小 协同效果好等优势 药物 治疗作用靶位的多样化已成为药物开发新趋势 从 中药及有效成分中寻找治疗 AD 药物已成为研究热 点 连翘酯苷 forsythiaside 是中药连翘的主要活 性成分 具有抗菌 抗炎及体外抗氧化等药理作用 前期研究通过对大量单体化合物活性的筛选及动物 实验发现 连翘酯苷对抗多种神经细胞损伤模型 具 有潜在的体外神经细胞保护作用 并且有效改善东 莨菪碱损伤所致的小鼠学习记忆障碍 5 鉴于上述原因 本文结合目前老年痴呆症的发 病机制假说 采用 淀粉样蛋白损伤自然衰老小鼠 的拟 AD 复合模型 研究连翘酯苷对小鼠学习记忆 的改善作用 并从抑制脑内炎症反应 调节乙酰胆碱 能系统及抗氧化作用三方面探讨其作用机制 1材料方法 1 1实验动物 清洁级 C57BL 6 小鼠 14 月龄 体重 28 32 g 由中国 医 学 科 学 院 实 验 动 物 研 究 所 提 供 SCXK 京 2004 0001 实验在中国医学科学院 北京协 和医学院药用植物研究所 SYXK 京 2008 0019 进行 自由进食给水 实验室温度 22 25 明暗 周期 12 h 12 h 1 2药品 连翘酯苷由中国医学科学院药用植物研究所化 学室制备 安理申 盐酸多奈哌齐 PFIZER PGM 公 司 制 造 批 号 No 6109803 淀 粉 样 蛋 白 amyloid peptide A 25 35 为 Sigma 公司的产品 批号 108K4691 1 3主要试剂 单 克 隆GFAP抗 体 购 于CellSignaling Biotechnology 公司 脑组织 TNF 及 IL 1 测定试 剂盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供 脑组 织 ChAT AchE SOD MDA 测定试剂盒由南京建成 生物工程研究所提供 生产批号 20081028 1 4主要仪器 小鼠圆形水迷宫计算机图像实时检测分析处理 系统由中国医学科学院药用植物研究所 中国航天 员科研训练中心 北京鑫海华仪科技公司联合研制 1 5AD 动物模型的建立 用 0 2 mL 0 4 戊巴比妥钠麻醉小鼠 将小鼠 固定在定位仪上 剪开头顶部皮肤 酒精棉擦拭 暴 露出前囟 采用右侧脑室定位 自前囟向后 2 mm 矢状缝旁开 1 5 mm 处 即为侧脑室的体表部位 用微量注射器在此位置穿一小孔 深度为颅骨表面 向下 2 mm 处 每只小鼠以 2 L min 恒速注射 3 L 老化的 A 25 35 2 mmol L 空白对照组小鼠注入 3 L 生理盐水代替 A 25 35 1 6动物分组及给药剂量 C57BL 6 小鼠 80 只 雌雄各半 28 32 g 随 机分为 5 组 对照组 复合模型组 多奈哌齐组 连 翘酯 苷 高 低剂 量 组 每组 16 只 侧脑 室 注 射 A 25 35 24 h 后 各组分别给予药物治疗 连翘酯苷 高 低剂量组分别灌胃给予连翘酯苷 200 100 mg kg d 多奈哌齐组灌胃给予多奈哌齐 3 mg kg d 空白对照组和模型组则给予相等体积的蒸馏水 1 7行为学测试 6 8 连续给药 14 d 后进行 Morris 水迷宫测试 水 迷宫水温 25 1 水池外有固定参照物如门 窗 挂件等 每次试验位置保持不变 测试分为两个 阶段进行 1 7 1定位航行试验 place navigation test 训练 开始时 将平台置于固定象限 从对角象限起始点将 动物面向池壁放入水池 自动录像记录系统记录动 物找到平台的时间和游泳路径 动物找到平台后或 120 s 内找不到平台则将其放置平台 在平台上休息 30 s 再进行下次实验 记录其在 120 s 内寻找到平 台的时间 即为逃避潜伏期 escape latency 120 s 内未游出者按 120 s 计 以逃避潜伏期作为反应小 鼠学习记忆障碍的指标 1 7 2空间探索试验 spatial probe test 在第 5 424 中国实验动物学报 2011 年 10 月第 19 卷第 5 期Acta Lab Anim Sci Sin October 2011 Vol 19 No 5 天撤除平台后 对角象限起始点将动物面向池壁放 入水中 记录动物在 120 s 内的目标象限游泳时间 及目标象限游程 1 8小鼠脑组织酶活性及 MDA TNF 和 IL 1 含 量测定 9 10 Morris 水迷宫实验结束后第 2 天 灌胃给药 30 min 后断颈处死小鼠 立即取脑 置于冰上迅速分离 海马和皮层 分别用冰冷生理盐水冲洗后称重 于 0 9 冰冷生理盐水中进行匀浆 制成 10 脑组织 匀浆液 4 3000 r min 离心 10 min 取上清液 用 化学比色法测定酶活性 测定方法按南京建成生物 研究所试剂盒说明操作 用放射免疫分析法测定脑 组织 TNF IL 1 测定方法按北京普尔伟业生物科 技有限公司试剂盒说明操作 1 9Western blot 方法检测海马星形胶质细胞原 纤维酸性蛋白 GFAP 蛋白表达 按照试剂盒操作说明书进行脑 GFAP Western blot 电泳 1 10统计分析 Morris 水迷宫行为学数据以均数 标准误 珋x sem 其他数据均以均数 标准差 珋x s 表示 各 组间差异显著性统计采用 SPSS 13 0 统计软件进行 分析 各组之间参数比较采用 One way ANOVA 检 验 P 0 05 为差异有显著性 2实验结果 2 1Morris 水迷宫测试 2 1 1定位航行试验 实验结果见表 1 与对照组 相比 复合模型组小鼠逃避潜伏期显著延长 P 0 05 P 0 01 用连翘酯苷预处理后 和复合模型 组相比 连翘酯苷 200 mg kg 组逃避潜伏期明显缩 短 P 0 05 多奈哌齐组与模型组比 逃避潜伏 期明显缩短 P 0 05 表 1连翘酯苷和多奈哌齐对拟 AD 复合模型小鼠逃避潜伏期的影响 珋 x sem n 16 Tab 1Effect of forsythiaside and donepezil on the escape latency of complex mice model of Alzheimer disease 珋x sem n 16 组别 Groups 剂量 Dose mg kg 潜伏期 Latency s 第 1 天 Day 1 第 2 天 Day 2 第 3 天 Day 3 第 4 天 Day 4 对照组 Control group 86 29 6 5188 24 6 8376 84 6 7142 64 5 64 复合模型组 Complex model group 119 31 1 66 113 43 4 28 96 46 6 29 81 55 6 86 多奈哌齐组 Donepezil group3 98 21 6 48 98 52 5 92 84 67 6 78 57 93 6 66 连翘酯苷高剂量组 Forsythiaside group200105 02 6 23 90 57 6 22 63 55 6 41 64 27 7 01 连翘酯苷低剂量组 Forsythiaside group100116 10 3 37101 53 5 6785 44 6 44 77 64 6 61 注 P 0 05 与复合模型组比较 P 0 05 P 0 01 与对照组比较 Note P 0 05 vs complex model group P 0 05 P 0 01 vs control group 2 1 2空间探索试验 spatial probe test 实验结 果见表 2 结果表明 与对照组相比 复合模型组目 标象限 游 程 目 标 象 限 时 间 显 著 降 低 连 翘 酯 苷 200mg kg 预处理后 和复合模型组相比能显著增加 目标 象 限 游 程 P 0 05 目 标 象 限 时 间 P 0 05 说明对目标象限有明显的倾向性 表 2连翘酯苷和多奈哌齐对拟 AD 复合模型小鼠在目标象限游程及时间的影响 珋 x sem n 16 Tab 2Effect of forsythiaside and donepezil on the swimming time in target quadrant of complex mice model of Alzheimer disease 珋x sem n 16 组别 Group 剂量 Dose mg kg 目标象限游程 Swimming distance in target quadrant cm 目标象限时间 Swimming time in target quadrant s 对照组 Control group 558 57 13 6324 57 2 76 复合模型组 Complex model group 510 81 11 87 23 93 2 30 多奈哌齐组 Donepezil group3 578 94 9 98 26 53 2 44 连翘酯苷高剂量组 Forsythiaside group200 585 16 11 61 26 83 2 39 连翘酯苷低剂量组 Forsythiaside group100501 30 10 35 23 32 2 34 注 P 0 05 与复合模型组比较 P 0 05 与对照组比较 Note P 0 05 vs complex model group P 0 05 vs control group 524 中国实验动物学报 2011 年 10 月第 19 卷第 5 期Acta Lab Anim Sci Sin October 2011 Vol 19 No 5 2 2连翘酯苷对脑内炎症反应的影响 2 2 1连翘酯苷对 GFAP 表达的影响 Western blot 电泳检测连翘酯苷对 GFAP 表达的影响 结果显 示 拟 AD 复合模型组小鼠海马组织 GFAP 蛋白表 达显著高于对照组 连翘酯苷组小鼠 GFAP 蛋白表 达显著低于拟 AD 复合模型组 说明连翘酯苷可下 调 GFAP 蛋白表达 抑制星形胶质细胞激活 结果 见图 1 注 P 0 05 与复合模型组比较 P 0 05 与对照组比较 图 1Western blot 电泳检测连翘酯苷对 GFAP 蛋白表 达 Note P 0 05 vs complex model group P 0 05 vs control group Fig 1Detection of GFAP expression by Western blot electrophoresis 2 2 2放射免疫分析法测定小鼠海马组织 TNF 及 IL 1 含量 连翘酯苷对拟 AD 复合模型海马组织 TNF 及 IL 1 的影响实验结果见表 3 结果表明 与对照组相比 拟 AD 复合模型组小鼠海马组织炎 症因子 TNF 及 IL 1 含量显著提高 P 0 05 用 连翘酯苷 100 200 mg kg 处理后 和拟 AD 复合模 型组相比 小鼠海马组织炎症因子 TNF 及 IL 1 含 量显著降低 P 0 05 2 3连翘酯苷对拟 AD 复合模型小鼠海马组织 ChAT AchE 活性的影响 连翘酯苷对拟 AD 复合模型海马组织 ChAT AchE 活性的影响实验结果见表 4 结果表明 与对 照组相比 拟 AD 复合模型组小鼠海马组织 ChAT 活性显著降低 P 0 05 AchE 活性显著提高 P 0 05 用连翘酯苷 100 200 mg kg 预处理后 与 拟 AD 复合模型组相比 连翘酯苷两个剂量组的小 鼠海 马 组 织 ChAT 活性 均 显著增加 P 0 05 AchE 活性显著降低 P 0 05 表 3连翘酯苷和多奈哌齐对拟 AD 复合模型小鼠海马 组织 TNF 及 IL 1 的影响 珋x s n 6 Tab 3Effectofforsythiasideanddonepezilon hippocampus TNF andIL 1ofcomplexmice modelof Alzheimer disease 珋x s n 6 组别 Groups 剂量 Dose mg kg 肿瘤坏死因子 TNF ng mL 白细胞介素 1 IL 1 ng mL 对照组 Control group1 62 0 220 21 0 04 复 合 模 型 组 Complex model group 2 08 0 32 0 28 0 06 多奈 哌 齐 组 Donepezil group 31 96 0 160 22 0 04 连 翘 酯 苷 高 剂 量 组 Forsythiaside group 2001 64 0 21 0 22 0 03 连 翘 酯 苷 低 剂 量 组 Forsythiaside group 1001 75 0 23 0 21 0 04 注 P 0 05 与复合模型组比较 P 0 05 与对照组比较 Note P 0 05 vs complex model group P 0 05 vs control group 表 4连翘酯苷和多奈哌齐对拟 AD 复合模型小鼠海马 组织 ChAT AchE 活力的影响 珋x s n 6 Tab 4Effectofforsythiasideanddonepezilon hippocampus ChAT and AchE activities of complex mice model of Alzheimer disease 珋x s n 6 组别 Groups 剂量 Dose mg kg ChAT 活力 IU g AchE 活力 U mgprot 对照组 Control group134 81 18 492 67 0 29 复 合 模 型 组Complex model group 100 53 13 24 3 89 0 34 多 奈 哌 齐 组Donepezil group 3131 26 22 34 2 41 0 43 连翘酯 苷 高 剂 量 组 High dose forsythiaside group 200129 07 21 99 2 38 0 39 连 翘 酯 苷 低 剂 量 组 Low dose forsythiaside group 100128 99 27 77 2 58 0 41 注 P 0 05 与复合模型组比较 P 0 05 与对照组比较 Note P 0 05 vs complex model group P 0 05 vs control group 2 4连翘酯苷对拟 AD 复合模型的抗氧化作用 连翘酯苷对拟 AD 复合模型小鼠大脑皮层 SOD 活性及 MDA 含量的影响实验结果见表 5 结果表 明 与对照组相比 拟 AD 复合模型组小鼠大脑皮层 SOD 活力显著降低 P 0 01 MDA 含量显著提高 P 0 05 用连翘酯苷 100 200 mg kg 处理后 与拟 AD 复合模型组相比 小鼠大脑皮层 SOD 活力 624 中国实验动物学报 2011 年 10 月第 19 卷第 5 期Acta Lab Anim Sci Sin October 2011 Vol 19 No 5 能显著提高 P 0 05 P 0 01 MDA 含量显著降 低 P 0 05 P 0 01 表 5连翘酯苷和多奈哌齐对拟 AD 复合模型小鼠大脑 皮层 SOD 活力及 MDA 含量的影响 珋x s n 6 Tab 5Effect of forsythiaside and donepezil on cortex SOD activitiesandMDAlevel of complexmicemodelof Alzheimer disease 珋x s n 6 组别 Groups 剂量 Dose mg kg SOD 活力 U mgprot MDA 含量 nmol mgprot 对照组 Control group355 25 28 651 50 0 22 复 合 模 型 组Complex model group 243 69 14 65 1 96 0 22 多奈 哌 齐 组 Donepezil group 3363 98 29 83 1 53 0 30 连 翘 酯 苷 高 剂 量 组 Highdoseforsythiaside group 200381 82 21 32 1 30 0 26 连翘酯苷低剂量组 Low dose forsythiaside group 100312 30 26 30 1 43 0 36 注 P 0 05 P 0 01 与复合模型 组 比 较 P 0 05 P 0 01 与对照组比较 Note P 0 05 P 0 01 vs complex model group P 0 05 P 0 01 vs control group 3讨论 AD 动物模型的建立是研究 AD 的基础 自然 衰老动物模型在很多方面模拟了 AD 患者 但不同 于一般的衰老 AD 在衰老的基础上发生了实质性 的病理变化 众多报道显示脑内注射 淀粉样蛋 白可以模拟 AD 的学习记忆障碍 炎症反应和神经 元损伤等行为学和病理学方面的特征 11 因此 本 研究采用自然衰老小鼠 A 25 35侧脑室注射建立 AD 模型 比传统的 AD 模型更贴近 AD 复杂的病因 病 理和生化变化过程 结果显示 拟 AD 复合模型小 鼠 Morris 水迷宫测试时出现学习记忆障碍 逃避潜 伏期明显延长 目标象限游程和目标象限时间显著 降低 连翘酯苷 200 mg kg 组小鼠在 Morris 水迷 宫测试第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天逃避潜伏期 均明显短于复合模型组小鼠 并且在空间探索试验 中 目标象限游程和目标象限时间显著高于复合模 型组小鼠 说明连翘酯苷具有改善复合模型小鼠的 学习记忆功能的作用 淀粉样蛋白 A 斑块的形成伴随中枢神经炎 性损害是 AD 的主要病理特点 A 沉积激活小胶质 细胞 星形胶质细胞导致的炎症反应在 AD 早期病理 机制中起着重要的作用 12 炎症过程产生的白细胞 介素 1 IL 1 和肿瘤坏死因子 TNF 等细胞因 子和补体蛋白 进一步活化胶质细胞释放细胞因子或 毒性物质 13 最终导致神经元变性坏死 从而出现痴 呆症状 Western blot 结果显示 拟 AD 复合模型小鼠 海马星形胶质细胞 GFAP 含量明显增加 GFAP 是星 形胶质细胞合成的重要骨架蛋白和主要的中间丝蛋 白 是星形胶质细胞的特征性标志 GFAP 含量增加 表明星形胶质细胞被活化 表明脑内炎症反应与星形 胶质细胞激活有关 拟 AD 复合模型小鼠海马组织 中 TNF 及 IL 1 含量明显增高 说明拟 AD 复合模 型较好地模拟了 AD 的脑内炎症反应 连翘酯苷显 著降低拟 AD 复合模型小鼠海马组织 TNF 及 IL 1 含量 海马星形胶质细胞 GFAP 含量亦明显下降 提 示连翘酯苷可通过抑制星形胶质细胞的过度激活 抑制 TNF 及 IL 1 的过量产生 进而抑制中枢慢性 炎症级联反应对神经元的损伤 海马与大脑皮质投射的基底前区脑胆碱能系统 神经元及突触的大量损伤 丧失是 AD 患者记忆 认 知能力减退的主要原因 AChE 和 ChAT 是反映中 枢胆碱能系统代谢的一对特异性酶 两者活性直接 影响脑内兴奋性递质 Ach 的含量 实验结果表明 与拟 AD 复合模型组比较 多奈哌齐组和连翘酯苷 组小鼠海马 AChE 活性显著降低 ChAT 活性显著升 高 从而使乙酰胆碱的消耗减少合成增加 提高胆碱 能神经元的兴奋性 提高了学习记忆能力 多种研究证实 A 引起神经毒性的主要机制 之一是活性氧的产生 使氧自由基生成过多 引发链 式脂质 过 氧 化 反 应 损 伤 细 胞 膜 进 而 使 细 胞 凋 亡 14 SOD 是机体清除自由基的重要酶类 其作用 主要是催化生物氧化产生超氧自由基 清除并阻止 由氧自由基引发的自由基连锁反应 MDA 是自由 基对生物细胞膜损伤的主要代谢产物 能使生物膜 变性 坏死 使 DNA 发生突变 交链 同时使 SOD 活 性降低 而造成自由基连锁反应的恶性循环 15 实 验结果显示 复合模型小鼠大脑皮层脑组织 SOD 活 性显著降低 MDA 含量显著升高 连翘酯苷能显著 提高拟 AD 复合模型小鼠皮层脑组织中 SOD 的活 力 显著降低 MDA 含量 提示连翘酯苷可能通过 抑制氧自由基的形成发挥改善学习记忆的作用 综上所述 本研究采用 淀粉样蛋白损伤自然 衰老小鼠成功建立了一种新的复合式老年痴呆小鼠 模型 并运用行为学放射免疫分析 蛋白质电泳 生 物化学等方法对拟 AD 复合模型小鼠脑组织进行了 一系列观察 发现连翘酯苷对拟 AD 复合动物模型 学习记忆障碍具有明显改善作用 提示其作用机理 下转 445 页 724 中国实验动物学报 2011 年 10 月第 19 卷第 5 期Acta Lab Anim Sci Sin October 2011 Vol 19 No 5 consolidation J Neuron 2004 42 6 961 972 12 Fischer A Sananbenesi F Mungenast A et al Targeting the correct HDAC s to treat cognitive disorders J Trends Pharmacol Sci 2010 31 12 605 617 13 Oliveira AM Wood MA McDonough CB et al Transgenic mice expressing an inhibitory truncated form of p300 exhibit long term memory deficits J Learn Mem 2007 14 9 564 572 14 Guan JS Haggarty SJ Giacometti E et al HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity J Nature 2009 459 7243 55 60 15 盛树力 表观遗传学与阿尔茨海默病研究趋势 J 中国神 经免疫学和神经病学杂志 2010 17 6 395 398 16 Gao J Wang WY Mao YW et al A novel pathway regulates memory and plasticity via SIRT1 and miR 134 J Nature 2010 466 7310 1105 1109 17 Brooks CL GuW HowdoesSIRT1affectmetabolism senescence and cancer J Nat Rev Cancer 2009 9 2 123 128 18 Rajasethupathy P FiumaraF SheridanR etal Characterization of small RNAs in Aplysia reveals a role for miR 124 in constraining synaptic plasticity through CREB J Neuron 2009 63 6 803 817 19 Ashraf SI McLoon AL Sclarsic SM et al Synaptic protein synthesis associated with memory is regulated by the RISC pathway in Drosophila J Cell 2006 124 1 191 205 20 Schratt GM Tuebing F Nigh EA et al A brain specific microRNA regulates dendritic spine development J Nature 2006 439 7074 283 289 21 Konopka W Kiryk A Novak M et al MicroRNA loss enhances learning and memory in mice J J Neurosci 2010 30 44 14835 14842 22 Miller CA Campbell SL Sweatt JD DNA methylation and histone acetylation work in concert to regulate memory formation and synaptic plasticity J Neurobiol Learn Mem 2008 89 4 599 603 23 Fischer A Sananbenesi F Pang PT et al Opposing roles of transient and prolonged expression of p25 in synaptic plasticity and hippocampus dependent memory J Neuron 2005 48 5 825 838 收稿日期 2011 03 01 上接 427 页 可能是连翘酯苷抑制脑内炎症反应 调节胆碱能系 统和抗氧化作用的综合效应 本研究为进一步研究 连翘酯苷的神经药理作用 发现一类新的改善学习 记忆药物提供了实验依据 参考文献 1 Squire LR Zola Morgan S Memory brain system and behavior J Trends in Neuro Science 1998 11 170 175 2 Lee HG ZhuX Castellani RJ et al Amyloidbeta in Alzheimer disease the null versus the alternate hypotheses J J Pharmacol

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