表面活性剂的安全性和温和性.doc

表面活性剂的安全性和温和性方云夏咏梅（无锡轻工大学化工系，无锡市，214036）摘要表面活性剂在与人体接触体系中的应用越来越广泛，因此对表面活性剂的安全性和温和性提出了越来越高的要求。本文介绍表面活性剂的安全性和温和性，相应的评价方法以及表面活性剂的结构与安全性温和性的关系。关键词表面活性剂安全性温和性温和型表面活性剂表面活性剂在与人体接触的体系如药物、食品、化妆品及个人卫生用品中的应用越来越广泛，随着人类生活水平的提高，人们对各类与人体接触配方中表面活性剂的毒副作用投入越来越多的关注。针对不同用途，对表面活性剂关注的重点主要集中在对粘膜的刺激性、对皮肤的致敏性、毒性、遗传性、致癌性、致畸性和溶血性、消化吸收性、生物降解性等方面。例如对化妆品而言，以前选取配料的原则以装扮靓丽为主，选择表面活性剂只是考虑如何达到最佳的第一功效或主功效，如净洗、发泡、乳化、分散等；其次才考虑到发挥其第二功效或辅助功效，很少或根本没有考虑到表面活性剂对皮肤、毛发等自然状态的影响。现在对表面活性剂的选取原则则逐渐趋向于在首先满足保护皮肤、毛发的正常、健康状态，对人体产生尽可能少的毒副作用的前提条件下，才考虑如何发挥表面活性剂的最佳主功效和辅助功效。这种发展趋势使得表面活性剂原料供应商、配方师和生产厂商都面临着一种挑战，即如何重新认识和评价表面活性剂的安全性及温和性，向消费者提供最安全、最温和又最有效的制品。因此，重新评价原有表面活性剂品种和新型表面活性剂的安全性和温和性是十分必要的。1表面活性剂的安全性表面活性剂及其代谢产物在机体内引起的生物学变化，亦即对机体可能造成的毒副作用包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、对生育繁殖的影响、胚胎毒性、致畸性、致突变性、致癌性、致敏性、溶血性等等。表面活性剂与人体不同部分以不同方式接触，对上述毒副作用会提出不同的要求。食品和医药行业中使用表面活性剂作为各种加工助剂或增效剂，因此增大了表商活性剂与人体消化道、血液系统的接触机会，这就对表面活性剂的经口毒性、溶血性、遗传性和致癌性、致畸性提出了严格要求。用于食品和口服药品如液剂、片剂、丸剂等中的表面活性剂必须是低毒或无毒类物质，如经静脉或肌肉注射，则必须注意表面活性剂的溶血性；长期使用则需考串由此可能引起的遗传性、癌变性、致畸性等问题。1.1毒性表面活性剂对人体的经口毒性分为急性、亚急性和慢性三种。毒性大小，特别是急性毒性大小一般用半致死量，也称致死中量LD50表示，即指使一群受试动物中毒死一半所需的最低剂量（mg/kg）。对鱼类用LT50（mg/kg）或LC50（mg/1）表示。由表1数据可见，阳离子表面活性剂有较高毒性，阴离子型居中，非离子型和两性离子型表面活性剂毒性普遍较低，甚至比乙醇的LD50（6,670mgkg）还低，因而是安全的。阳离子型表面活性剂常常用作消毒杀菌剂，对各类细菌、霉菌和真菌有较强的杀灭作用，但同时也有毒副作用。它们会使中枢神经系统和呼吸系统机能下降，并使胃部充血。阴离子型表面活性剂毒性较低，在通常应用浓度范围内，不会对人体造成急性毒性伤害，但口服后会使胃肠道产生不适感，有腹泻现象。非离子表面活性剂属于低毒或无毒类，经口服无毒。其中毒性最低的是PEG类，较次的是糖酯、AEO和Span、Tween类，烷基酚聚醚类毒性偏高。从表2所列数据看出，对水生动物而言，非离子表面活性剂的毒性总体上高于阴离子表面活性剂的毒性。表1一些表面活性剂对黑鼠的经口急性毒性表面活性剂LD50（mg/kg）阳离子类十六烷基氯化吡啶（CPC）200十六烷基三甲基氯化铵（CTMAB）400十二烷基咪唑啉阳离子3200阴离子类硬脂酸钠1000十二烷基硫酸钠（SDS）1300-烯烃磺酸盐（AOS）13002400十二烷基苯磺酸盐（LAS）13002500十二烷基聚氧乙烯（3）硫酸盐（AES）1800磺基琥珀酸二辛酯单钠盐（OT）1900烷烃磺酸盐（PAS）30000仲烷烃磺酸盐（SAS）20003000辛基酚聚氧乙烯醚硫酸盐（APES）37005400长链酰基-N-甲基牛磺酸钠（IgeponT）4000十二酰基肌氨酸钠5000十一烯基磺基琥珀酸单酯二钠10000醇醚型磺基琥珀酸单酯二钠盐390012000酰胺型磺基琥珀酸单酯二钠盐20000非离子类TX-101600A18EO201900A10EO6270065012700A18EO102900A12EO74100APG3505000APG5507500A12EO48600A12EO238600Tween20000A18EO225000脂肪酸聚氧乙烯酯25000蔗糖酯类30000（大鼠）A18EO853000Pluronic系列5000（大鼠）L44、L62、L6415000（小鼠）L68（对大鼠、兔、狗无急性毒性）实际无毒性两性离子性Tego-5113500十二酰基咪唑啉二乙酸1000015000表2几种表面活性剂对水生动物的急性霉性LC50（mg/L）表面活性剂鱼类无脊椎动物脂肪醇聚氧乙烯醚类（AEO）161100烷基酚聚氧乙烯醚类（APE）4121100烷基苯磺酸盐（LAS）1101100脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸盐（AES）l10520烷烃磺酸盐（PAS）210无数据-烯烃磺酸盐（AOS）1152烷基硫酸盐（AS）52127200仲烷基磺酸盐（SAS）1509300亚急性和慢性毒性试验一般耗时较长，由于采用实验动物和其它实验条件的差异，各种数据很难比较。但一般认为非离子型表面活性剂的亚急性和慢性毒性实验结果均为无毒类，长期服用不会造成病态反应，只是有些品种会增加人体对脂肪、维生素或其它物质的吸收，或在大剂量口服时引起某些脏器可逆性功能改变，因此非离子型表面活性剂可作为高安全性物质使用。食品中常将非离子型表面活性剂作为乳化剂使用，有时也需要用到表面活性剂的起泡、消泡、润湿、分散、防结晶、防老化、防返生、保水、杀菌、抗氧化等功能。作为食品乳化剂使用的表面活性剂是受到严格限制的，一般只批准几个品种可以使用，有些还受到日允许摄入量（ADI，mgkg）指数的限制，即人体对某种添加剂连续摄入，对单位重量人体不会产生侵害性影响的最大剂量。表3食品乳化剂的ADI值和允许最大使用量品种ADI值食品中最大使用量（g/kg）甘油单、二酸酯不限6.0乙酸甘油单、二酸酯不限乳酸甘油单、二酸酯不限柠檬酸甘油单、二酸酯不限卵磷脂不限脂肪酸盐不限Span系列0253.0（Span60）0.05（Span65）1.5（Span80）Tween系列0252.5（Tween60）1.01.5（Tween80）丙二醇酸酯025硬脂酰乳酸钙（钠）0202.0蔗糖酯0201.51.2溶血性药物注射液或营养注射液中常用非离子型表面活性剂作为增溶剂、乳化剂或悬浮剂使用，对于一次注射量较大的场合，特别是静脉注射时，表面活性剂的溶血性必须引起重视。阴离子型表面活性剂的溶血性最大，一般不在注射液中使用；阳离子型的溶血性次之，非离子型的溶血性最小。在非离子表面活性剂中，又以氢化蓖麻油酸PEG酯的溶血性作用为低，最适于静脉注射，但若其中PEG聚合度加大，则溶血性会超过Tween类。非离子型溶血性的排列次序为：TweenPEG脂肪酸酯PRG烷基酚AEO。在Tween系列中，溶血性次序为：Tween80Tween40Tween60Tween20。2表面活性剂的温和性表面活性剂对人体皮肤、眼睛、毛发，特别是对皮肤、眼睛的温和性是一个颇难定义的概念，截止目前为止仍然没有统一的标准。表面活性剂对粘膜产生的刺激性或致敏性主要由三个因素引起：（1）溶出性指表面活性剂对皮肤本身的保湿成分（如保湿因子NMF）、细胞间脂质及角质层中游离氨基酸和脂肪的溶出程度。这些成分的过分溶出将使皮肤油脂和表层受到破坏，皮肤保水能力下降，引起细胞成皮屑脱落，从而造成皮肤紧绷、刺痛或干燥感。更有甚者，表面活性剂除了对细胞有剥离作用外，还对细胞有溶解作用，如SDS就是生物膜的很有效的溶解剂。（2）渗入性指表面活性剂经皮渗透的能力，这种作用被认为是引发皮肤各种炎症的原因之一。表面活性剂渗入改变了皮肤的原始结构状态和相邻分子间的相容性，从而引发接触性皮炎、真皮皮炎，造成皮肤刺激作用甚至引起过敏反应，使皮肤上出现红斑和水肿现象。表面活性剂对皮肤粘膜的刺激作用以阳离子最甚，阴离子次之，非离子型和两性离子型最小。（3）反应性指表面活性剂对蛋白质的吸附，致使蛋白质变性以及改变皮肤pH条件等的作用。实验表明PEG非离子类的反应性较低，LAS等阴离子的反应性较大。2.1评价温和性的方法评价表面活性剂温和性的方法有多种，目前尚缺少统一标准。目前通用的温和性评价方法主要分为活体试验（invivotest）和离体，试验（invitrotest）两大类。出于安全性考虑和满足保护动物运动的需要，目前大力提倡采用离体试验方法，但大部分立法仍以活体试验结果为检验标准。2.1.1活体试验活体试验主要在人体皮肤和兔皮及兔眼粘膜上进行，两种较为常用的方法是Driaize兔皮试验和Draize兔眼试验。有时也采用Duhringchambertest或Cupshakingtest，即对人体前腕屈曲侧部进行贴斑试验，观察表面活性剂对人体间歇试验引起的红斑和浮肿等现象。也有采用手部浸渍法，即将人手浸泡在一定浓度的表面活性剂溶液中模拟搓洗动作或洗碗碟动作，一定时间后测试浸泡前后皮肤表面的皮脂脱落率或蛋白质溶出性。（1）Draize兔皮试验Draize兔皮试验主要以兔皮、有时也用大白鼠或荷兰猪皮肤作试验，以各种浓度试样对皮肤涂敷后观察红斑和浮肿程度综合给分（参见表4）。Draize兔皮试验可以作为一种独立试验，也可以作为人体皮肤试验的预备试验，一些兔皮试验结果列于表5。表4Draize试验和RBC试验的评价和比较Draize兔皮试验Draize兔眼试验RBC试验评价总刺激指数总刺激指数L/D值00.5100无刺激作用0.61.910轻微刺激2.05.91中等刺激500.1较强刺激6.0500.1强烈刺激（2）Draize兔眼试验将0.1mL受试液作用于白兔的角膜，间隔一定时间观察刺激结果并综合评例（参见表5）。从表6可以看出眼粘膜对表面活性剂的耐受程度也以阳离子为最低（0.51.0），阴离子型次之，对非离子表面活性剂的耐受程度最高。表5几种表面活性剂的Draize兔皮刺激指数表面活性剂Draize兔皮试验总刺激指数LAS（烷基苯磺酸盐）5.66.0AES（脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸盐）1.66.5AEO7（脂肪醇聚氧乙烯（7）醚）3.15.0AE09（脂肪醇聚氧乙烯（9）醚）5.16.1APG550（烷基葡糖苷）1.2表6兔眼粘膜对几种表面活性剂刺激的耐受度表面活性剂耐受刺激的最高浓度非离子类TritonX100（辛基酚聚氧乙烯（10）醚）5.0Neutronyx600（壬基酚聚氧乙烯（9.5）醚）15.0Nin012012（椰油酸二乙醇酰胺）20.0Span20（失水山梨醇单月桂）l00.0Span80（失水山梨醇单油酸酯）100.0Tween20（失水山梨醇聚氧乙烯（20）醚单月桂酸酯）100.0Tween80（失水山梨醇聚氧乙烯（20）醚单油酸酯）100.0ArlacelA（二缩甘露醇单油酸酯）100.0阴离子类NacconolNRSF（烷基芳基磺酸钠）5.0MiranolSM（单羧基化辛基咪唑啉钠盐）10.0AerosolOT（磺基琥珀酸二辛酯钠盐）15.0DuponolWA（月桂醇硫酸钠）20.0TritonX-200（烷基酚聚氧乙烯醚硫酸钠）28.0阳离子类BTC（N-烷基二甲基苄基氯化铵）0.5Hyamine1622（二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵）0.5Roccal（十四烷基苄基二甲基氯化铵）0.5IsothaneQ-75（烷基溴化异喹啉）0.8TritonX-400（十八烷基二甲基苄基氯化钠）1.02.1.2离体试验离体试验则以体外细胞或蛋白模拟生物体，观察表面活性剂对离体蛋白或细胞的作用，从而推断对活体组织的作用程度。最常用的两种离体试验方法为redbloodcorpuscletest（RBCtest）和Zeintest。（1）RBCtest一般认为刺激性物质若与活体蛋白质发生反应，则反应首先会发生在细胞膜。RBCtest即红血球细胞试验以离体红血球作为细胞替代物进行实验，观察各种表面活性剂对红血球细胞的作用情况。该试验中将表面活性剂对红血球细胞的溶血作用记作L值，对血红蛋白变性作用记作D值，用L/D表征综合指数来评价对细胞的刺激作用。下表列出了一些常见表面活性剂的RBC试验结果。表7一些表面活性剂的RBCtest结果表面活性剂RBCtest的L/D值阴离子型月桂醇硫酸钠(SDS)0.1月桂醇硫酸酯三乙醇胺盐(TEA-LS)0.l椰油酰基羟乙基磺酸钠(1geponA)0.4月桂醇醚硫酸钠(AES)0.5月桂醇磺基琥珀酸单酯二钠盐0.8月桂醇醚磺基琥珀酸单酯二钠盐8.5十一烯酸单乙醇酰胺基磺基琥珀酸单酯二钠盐120椰油单异丙醇酰胺聚氧乙烯(4)醚磺基琥珀酸单酯二钠盐200谷甾醇醚(14)磺基琥珀酸单酯二钠盐200月桂酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐200蓖麻油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐200柠檬酸月桂酯聚氧乙烯(5)磺基琥珀酸单酯二钠盐200两性离于型椰油酰胺丙基甜菜碱(CAPB)5椰油基两性二乙酸二钠盐(CADA)5椰油基两性丙酸钠(CAPR)11羟基磺基甜菜碱(HSB)70蓖麻油酰胺丙基甜菜碱(RAPB)200（2）ZeintestZein是一种特定的玉米蛋白质，其自身几乎是完全不溶于水的。如果zein与表面活性剂有较大的相互作用，则作用后zein的水溶性将加大。在Zeintest中，zein用于模拟活体蛋白质进行试验，通过测定与表面活性剂作用前后水溶液中氮含量的增大决定zein溶解度的变化，这种溶解度的变化反映了表面活性剂与zein相互作用的强弱，从而间接表征了表面活性剂对活体蛋白质的作用程度2.2表面活性剂结构对温和性的影响由于目前尚缺少统广的法定方法评价表面活性剂的刺激性，因此很难排出各种具体品种温和性的大小顺序，只能指出表面活性剂结构对温和性影响的一般规律。（1）分子大小一些表面活性剂zeintest结果，按照刺激性从高到低的顺序排列：1、十二烷基苯磺酸钠盐2、月桂醇硫酸钠盐3、C12C18醇硫酸酯钠盐4、仲烷基磺酸盐5、月桂醇硫酸酯单乙醇胺盐6、月桂醇硫酸酯铵盐7、月桂醇硫酸酯三乙醇胺盐8、月桂醇醚硫酸酯钠盐9、月桂醇醚（2）硫酸酯铵盐10、月桂醇醚（2）硫酸酯三乙醇胺盐11、十二/十四醇醚（3）硫酸酯钠盐12、月桂醇醚磺基琥珀酸单酯二钠盐13、特制月桂/油醇醚硫酸钠/镁混合物14、月桂醇醚硫酸镁盐15、酰胺醚硫酸盐16、月桂酰基多缩肽钾盐小分子表面活性剂容易造成经皮渗透，对皮肤刺激性大；而大分子表面活性剂不易发生本身经皮渗透问题，且由于大分子二。级、三级结构的影响，极性基团及疏水支链均不易与皮肤或毛发发生直接、强烈的作用，因而比较温和。目前化妆品和个人卫生用品中所用的表面活性剂、乳化剂有向大分子、高分子化方向发展的趋势，或对天然高分子进行改性，如采用淀粉、多肽、水解纤维素、树胶的改性物，或采用合成高分子，如用聚酰胺或聚丙烯酸作化妆品乳液的乳化剂和增稠剂，收到了高效、低刺激、具温和性的效果。（2）疏水基链长一般认为疏水基链越长，分支化程度越小，表面活性剂对人体越温和，这一点已经得到众多事实证明。但目前也发现存在例外，如P&G开发AGS（烷基甘油醚磺酸盐）时发现，并不是长链烷基的衍生物，而是八碳烷基的衍生物刺激性最低，起泡性亦好。（3）分子内引入PEG基团PEG型非离子表面活性剂无论在对皮肤粘膜或眼粘膜的刺激性方面都表现得比阴、阳离子型表面活性剂的低。增大分子中PEG长度，刺激性会进一步降低，既使是在离子型表面活性剂中引入PEG链，形成所谓掺合型（hybrid）表面活性剂，也会增大分子的温和性，SDS中引入PEG键形成AES便是一个很好的例证。分子中引入甘油或其它多元醇也会收到与引入PEG链相同的结果。（4）表面活性剂结构与皮肤的相似性本身结构比较复杂，与皮肤结构具有一定相似性或相近性的表面活性剂对皮肤比较温和。因此目前化妆品和个人卫生用品中新开发的一些温和型表面活性剂都具有比较复杂的结构，不再是长链烷基与亲水基的简单结合体，而是多分子缩合物型。如Witco推出SBCS（DisodiumPEG-5LaurylcitrateSulfosuccinate），将柠檬酸酯与磺基琥珀酸酯的结构合二为一，据称具有很低的皮肤刺激性和很好的应用性能。此外，分子中引入酰胺键或引入水解蛋白、氨基酸结构等，增加了表面活性剂分子与皮肤组织的相似性，亦有助于增加表面活性剂的温和性，如改性皂AM（N-酰基甲基牛黄酸钠）、酰基丙基甜菜碱、油酰多肽等。如将醇醚磺基琥珀酸酯钠盐改成醇酰胺磺基琥珀酸酯钠盐，其对皮肤和眼睛粘膜的刺激性均小于前者，且两者都比AES低。急性毒性试验表明LD50由前者的12000mg/kg提高到约20000mg/kg。酰基-丙氨酸的钾盐或铵盐，水溶性很好，又具有羧酸根的柔和结构，作为香波配料使用时，与水中的钙、镁离子形成的钙、镁改性皂，能在头发周围形成润滑性好的层状晶体，使头发得到温和调理和保护，不会产生一般皂垢带来的僵硬、发涩感。（5）离子基团的极性离子基团的极性愈小，对皮肤、毛发愈温和。在SDS结构中引入PEG基团形成的AES已大大降低了对皮肤、毛发的脱脂力；如果进一步将磺酸根改变为羧酸根，形成ECH（烷基醚醋酸盐），则形成更温和的一类表面活性剂乳化剂。更换离子化基团的反离子种类，即改变离子基团在水溶液中的离子化度也有助于改变表面活性剂分子的温和性。如将AES中的钠离子改变为铵离子，有助于减小分子的离子化度，因而AES铵盐的温和性增大，可作为香波和浴波的主表面活性剂。如将AES中钠离子改变为镁等二价离子，则可大大增加头发洗涤后的平滑性和柔和性。少量脂肪酸钙、镁皂与大量钠皂混合，可赋予皮肤浴后的光滑、洁净、爽快感，这是强亲水性基团磺酸根、硫酸根所不具备的。2.3配伍性和温和性开发结构特殊的新表面活性剂品种，追求温和性是一件耗时费资、永无止境的事，利用表面活性剂的复配协合性，或对原有表面活性剂品种进行工艺、化学结构方面的改进是提高产品温和性的另一条途径。（1）表面活性剂的纯化许多表面活性剂的纯品经检测都是刺激性低、温和性高的品种，但工业产品中由于原料、工艺、副反应等众多原因，会在产品中带进一些杂质，如未反应原料、副产物、有毒有色物质等，限制了这些表面活性剂作为高品质、温和性品种在化妆品和个人卫生用品中的应用。最为典型的例子是磺基琥珀酸单酯二钠盐品种，在温和性排列次序中它甚至名列咪唑啉和甜菜碱两性表面活性剂之前。但具有讽刺意味的是其工业产品对皮肤的刺激性颇大，不适于作为温和性表面耗性剂使用。另一个例子是甜菜碱型两性表面活性剂其温和性排名亦名列前矛，但工业品中由于含游离胺和过量氯乙酸钠等而带来刺激性。目前已有许多工作集中在对原有优秀温和性表面活性剂品种的工艺优化和产品纯化，以还其温和性的本业面目。由RHONE-POULENC制备的高纯无刺激咪唑啉两性表面活性剂，我们实验室制备的晶体甜菜碱两性表面活性剂、BALLESTRA用刮膜干燥法脱除二氧六五制备的AES等都是这样的品种。（2）表面活性剂复配几种常用大宗表面活性剂产品，如LAS、AES、SDS等存在着较为严重的刺激性问题，除了对其化学结构和生产工艺作出改进外，还可以与一些温和性好的表面活性剂复配，利用表面活性剂复配体系在刺激性方面的协合效应，增加复配体系的温和性，使低档原料升级。这一方面也已经作出了许多有益的尝试，如将酰胺型磺基琥珀酸钠盐与AES按3：1复配时刺激性降到比两性表面活性剂更低的水平，可以用于配制儿童香波和高档低刺激香波。再如在LAS，AES/烷醇酰胺常用餐具洗涤剂复配体系中配入少量APG（烷基葡糖苷），便可使配方的刺激性下降一个等级，达到基本无刺激的水平。25烷基多苷与75AES复配，可使AES的刺激性降低70以上。当然复配体系也有局限性，特别是对目前流行的浓缩型配方，其中使用大量的表面活性剂，此时靠复配不可能从根本上解决温和性问题，只有使用性能温和的主表面活性剂才能从根本上解决问题。因此，开发新型温和性表面活性剂和利用已有表面活性剂复配是提高产品温和性的两个方面，相辅相成，缺一不可。3表面活性剂的选取原则3.1药物（1）配伍变化和禁忌选择药物中使用的表面活性剂首先必须掌握表面活性剂与药物的配伍变化和禁忌知识，所选表面活性剂只能对药物起增效作用或与之不发生相互作用，不得使药物减效或失效，即不得影响药剂的稳定性，如晶型改变、分散稳定性、水解、氧化稳定性等。（2）口服药物口服药物如丸、片、乳液制剂等中使用的表面活性剂首先得满足食品乳化剂的ADI指标，并从动物经口急性毒性小的阴离子或非离子品种中挑选（参见表