第七章 群体遗传学.ppt

医学遗传学 第七章群体遗传学 本章节重点 基因频率和基因型频率及计算遗传平衡定律影响群体遗传平衡的因素 突变 选择 遗传漂变 迁移近婚系数的计算 前言 任何一个通过有性生殖的物种的个体都不可能孤立的存在 总是依附于某个有一群可相互交配的个体所组成的群体 所以 关于群体的遗传学结构 组成及其相关理论的诸多问题是无法仅仅从个体水平的遗传结构来解释的 所有决定群体的遗传组成及其随时间和空间而变化的规律性问题都属于群体遗传学的研究范畴 遗传变异是群体遗传学研究中最基本的研究对象 医学群体遗传学 主要是探讨遗传病的发病率 遗传方式及致病基因频率和变化的规律 以求了解遗传病在群体中的发生和散布的规律 为预防 监测和治疗遗传病提供重要信息和措施 因此也被称为遗传流行病学 群体 指一个物种生活在某一地区内的 能相互杂交的个体群 也称为孟德尔式群体 Mendelianpopulation 第一节群体中的遗传平衡 基因库 genepool 一个群体所具有的全部遗传信息 一 基因频率和基因型频率 基因频率 genefrequency 指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例 基因型频率 genotypefrequency 指群体中某一基因型个体占群体总体基因型数的比例 任何基因座位上全部基因频率的总和等于1 任何群体各个基因型频率的总和等于1 二 基因频率和基因型频率的计算 对于共显性和不完全显性性状 以1对等位基因为例 有一对等位基因A和a p q 1 基因A的频率为p基因a的频率为q D H R 1 基因型AA的频率为D 基因型Aa的频率为H基因型aa的频率为R p D 1 2H q R 1 2H 基因频率 公式推导方法 MN血型定位于4q28 q31 有人在一个地区调查747人M血型基因型为MM223人占31 2 N血型基因型为NN129人占17 3 MN血型基因型为MN485人占51 5 设M的基因频率为p N的基因频率为q p q 1P MM十1 2MN 0 312 0 515 2 0 57q NN 1 2MN 0 173 0 515 2 0 43 例如 三 Hardy Weinberg定律 遗传平衡定律 lawofgeneticequilibrium DH Hardy W Weinberg 在一定条件下 群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变 如果一个群体达到了这种状态 就是一个遗传平衡的群体 群体很大或者无限大 随机婚配 没有突变 没有选择 没有大规模的个体迁移和漂变 Hardy Weinberg定律内容 每个世代基因频率保持不变 基因型频率按下列分布展开 Hardy Weinberg定律 每个世代基因频率保持不变 基因型频率按下列分布展开 p2 基因型AA的频率 2pq 基因型Aa的频率 q2 基因型aa的频率 Hardy Weinberg定律 一个不平衡的群体只要经过一个世代随机婚配就可以达到遗传平衡 每个世代基因频率保持不变 基因型频率按下列分布展开 Hardy Weinberg定律 四 Hardy Weinberg定律的应用 判断一个群体是否为平衡群体一个群体100人 AA60人 Aa20人 aa20人 这是一个遗传平衡群体吗 假定A P a q p q lP2 2pq q2 l P2 AA q2 aa 2pq Aa Hardy Weinberg定律的应用 基因型数量频率AA600 60Aa200 20aa200 20总计1001 0 先计算基因型频率 AA D 0 6Aa H 0 2aa R 0 2 判断一个群体是否为平衡群体 再计算基因频率 根据公式p D 1 2H q R 1 2HA p 0 60 0 20 2 0 70a q 0 20 0 20 2 0 30如果是遗传平衡的群体 它应当符合 p2 2pq q2 1 p2 0 492pq 0 42q2 0 09 理论值 即0 49 0 42 0 09 1 上述群体基因型频率的实际值 p2 0 6 2pq 0 2 q2 0 2故群体是一个遗传不平衡的群体 再次随机交配 因此 一个遗传不平衡的群体 只要是进行随机交配 一代以后即可达到遗传平衡 Hardy Weinberg定律的应用 当实际值 观察值 和平衡状态下的理论值不一致时 SignificanceLevel 0 05 基因频率的计算 隐性表型频率 发病率 隐性致病基因型频率 A基因频率p 1 qAa 2pq 1 常染色体隐性遗传病 AR Hardy Weinberg定律的应用 例如 一个群体中白化病的发病率为1 20000 求致病基因频率 携带者频率 按遗传平衡定律计算 aa q2 1 20000a q 1 20000 0 007A p 1 q 1 0 007 0 993Aa 2pq 2 0 007 0 993 1 70在这个群体中 致病基因a的频率为0 007 携带者的频率约为1 70 Hardy Weinberg定律的应用基因 2 常染色体显性遗传病 AD A基因频率p 1 q D H p2 2pq H 2pq 2p 1 p 2p p2 2p p 1 2H 3 X连锁基因 1 男性表型频率 男性相应的基因型频率 男性群体基因频率 2 女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方 3 XD中 男女发病比例为p p2 2pq 因p很小 4 XR中 男女发病比例为q q2 1 q Hardy Weinberg定律的应用 例如 XR等位基因位于X染色体上 男性只有一条X染色体男性的发病率 致病基因频率女性的发病率 致病基因频率 2红绿色盲在男性中占7 致病基因频率q 0 07 女性红绿色盲发病率预期应为q2 0 07 2 0 0049 这与实际观察到的数值0 5 是很相近的女性携带者频率2pq 2 1 q q 2q 2q2 2q 2 0 07 0 14 4 复等位基因 IA IB i 基因频率的计算 复等位基因 IA IB i 基因频率的计算 第二节影响遗传平衡的因素 Hardy Weinberg平衡定律仅适用于无选择 无突变 随即婚配 无限大的理想群体 但是 严格的理想群体在自然界是不存在的 我们可以从这个理想群体出发 将这些使用条件逐个取消 使理论分析逐渐接近于客观真实群体的情况 最终获得真实群体的遗传结构及其变化的一般规律 29 影响群体遗传平衡的因素 遗传平衡 突变 迁移 近亲婚配 30 突变基因通过突变可成为另外的等位基因 这无疑将影响到基因的频率及群体的遗传平衡 由突变引起群体的基因频率改变十分缓慢 每个基因每代的突变率大约为10 5 10 7 2 选择 selection 指由于基因型的差别而导致个体生存能力和生育能力的差别 常用适合度和选择系数来表示 适合度 fitness 是指一定环境条件下 某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力 用 表示 一般用相对生育率 relativefertility 来衡量 选择系数 选择的作用常用选择系数 selectioncoefficient S 来表示 S代表在选择作用下 降低的适合度 S 1 f 例如 根据在丹麦的一项调查发现 108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子 这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子 如以正常人的生育率为1 侏儒患者的相对生育率 f 则为 f 27 108 582 457 0 20 例如 软骨发育不全性侏儒的选择系数S 1 f 1 0 20 0 80 迁移 又称基因流 geneflow 迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体中 如血型B基因 起源于亚洲 逐渐向西流动 导致B型血在亚洲高频率 跨越欧洲而逐步降低 4 遗传漂变 randomgeneticdrift 在一个小的群体中 由于所生育的子女数目少 导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象 遗传漂变没有确定的方向 世代群体间基因频率变化是随机的 因此又称为随机遗传漂变 randomgeneticdrift 5 近亲婚配 一 亲缘系数 亲缘系数 relationshipcoefficient r 由于继承的关系 亲属间具有相同基因的可能性 表明近亲个体之间的血缘程度或血缘关系的远近 r m 1 2 n1 n2m 近亲个体具有共同祖先的个数 n1 n2 分别表示共同祖先将其基因传给近亲的两个个体的传递步骤 兄妹 一级亲属 亲缘系数 一级亲属的亲缘系数 r 2 1 2 1 1 1 2 近婚系数 inbreedingcoefficient F 是指近亲婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因 有可能把同一基因传给他们的子女 子女得到这样一对来源相同且纯合的概率为近婚系数 一 近婚系数 F 4 1 2 n或 F 2 1 2 n A1A1A2A2A3A3A4A4 A1A1A1从P1 B1 S 1 2 2A1从P1 B2 S 1 2 2 同理A2A2 1 2 4 A3A3A3从P2 B1 S 1 2 2A3从P2 B2 S 1 2 2 同理A4A4 1 2 4 F 4 1 2 4 1 44 表示基因数目 共同祖先 4 表示路经数 1 2 3 4 常染色体基因 兄妹婚配 一级亲属 A1A2 A3A4 A1A1A2A2A3A3A4A4 一级亲属的近婚系数 F 4 1 2 4 1 4 舅甥女婚配 二级亲属 A1A1A2A2A3A3A4A4 二级亲属的近婚系数 F 4 1 2 1 8 半同胞婚配 A1A2 A3A4 A1A1A2A2 A5A6 半同胞的近婚系数 F 1 2 4 1 8 X连锁的基因 女性有两条X染色体 可形成纯合子 男性只有一条X染色体 是个半合子 所以 只需计算女性的近婚系数F 由于交叉遗传 1 男性的X连锁基因一定传给女儿 传递概率为1 不计算父亲向女儿的传递 2 男性的X连锁基因不会传给儿子 传递概率为0 基因传递在此中断 姨表兄妹婚配 三级亲属 X1Y X2X3 X1X1X2X2X3X3 姨表兄妹的近婚系数 F 1 2 1 2 3 16 舅表兄妹婚配 三级亲属 舅表兄妹的近婚系数 F 1 2 1 8 姑表兄妹婚配 三级亲属 姑表兄妹的近婚系数F为0 堂表兄妹婚配 三级亲属 堂表兄妹的近婚系数F为0 45 因此 仅就X连锁基因来看 危害性 姨表兄妹婚配 舅表兄妹婚配 姑表兄妹或堂表兄妹婚配 46 平均近婚系数 averageinbreedingcoefficient 评估近亲婚配对群体的危害时 平均近婚系数 a 有重要的意义 从群体角度探讨近亲婚配基因纯合的可能性的大小 Mi 某型近亲婚配数 Fi 某型近亲婚配的近婚系数 N 总婚配数 若一个群体的平均近婚系数 a 超过0 01即为高值 a Mi N Fi 47 例 李村 107对夫妇中 有6对属于表兄妹婚配 8对为二级表兄妹婚配 此群体平均近婚系数 此群体平均近婚系数 表兄妹近婚系数F 1 16 二级表兄妹近婚系数F 1 64 a 6 107 1