多糖对辐射损伤的保护作用.doc

齐齐哈尔医学院本科学位论文 多糖对辐射损伤的保护作用 目 录中文摘要 2英文摘要 3前 言 4文献综述 5-10一、辐射损伤产生机理5-6二、多糖对辐射损伤的保护作用6-10参考文献 11-13致 谢 14中文摘要 目的:恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一组疾病。近年来恶性肿瘤的发病率逐年升高，在城市死亡率已占疾病总死亡率的首位。手术、放疗、化疗是治疗恶性肿瘤的常用的有效手段，它们的共同目的就在于攻击肿瘤病变，杀死癌细胞。然而这些手段往往在杀伤癌细胞的同时，也对人体的正常组织产生毒性，造成许多严重的副作用，比如骨髓抑制而出现白细胞下降、免疫功能下降而出现各种各样的感染、肿瘤的复发以及第二原发肿瘤的发生等。在肿瘤患者放疗抑制和消除肿瘤的同时, 亟待解决放射线辐射对机体造成的毒副作用一直是临床的难题。方法：应用计算机在CNKI电子期刊全文数据库查阅，检索时间段为不限，检索内容为辐射损伤保护方面的文章，中文检索词“抗辐射”、“保护”“多糖”，检出相关文献。将文献中实验综合成综述。内容:研究辐射损伤的机制。探讨多糖抗辐射作用的机理。意义:辐射损伤的自然修复是一个漫长的过程,若能给予适当的药物辅助以预防和促进恢复是很有必要的。目前为止，辐射防护剂多为巯基类化合物，这些药物在有效剂量时普遍毒性较大，从而限制了其使用价值。多糖为一大类天然产物,具有能量储存、结构支持、防御和抗原决定性等多方面的生物功能,有些多糖或其衍生物还有多种药理活性。在研究中发现多种多糖具有明显的抗辐射作用。因此多糖正受到越来越多学者的关注，多糖是非常有前景的天然辐射防护剂。在肿瘤患者放疗抑制和消除肿瘤的同时, 期待多糖能解决放射线辐射对机体造成的毒副作用。关键词:多糖；保护作用；抗辐射Abstract Malignant tumor is a serious threat to human health, a group of diseases. In recent years, increasing incidence of malignant tumor, in the city of total mortality rate has the disease. Surgery, radiotherapy of malignant tumor therapy, is the effective means, they used the common purpose is to attack lesions, kill cancer cells. However, these methods in the destruction of cells tend to human body, but also the normal tissue toxicity, caused many serious side effects, such as white bone marrow and decline, inhibit the immune function decline and a wide variety of tumor recurrence of infection, and second primary tumors etc, in recent years, a large number of clinical research shows that, in the process of healing, and kill cancer tumor cells and decreased side-effects, protect the immune function are equally important. Biological reaction regulator and biological therapy is adapted to the development trend of the proposed a novel antineoplastic therapy. The treatment is to kill cancer killer human and adjust the immune function organically, and mobilize human itself from the cancer ability, strengthen the body through natural anti-cancer mechanism, improving immunity surveillance and inhibiting tumor cell death and tumor, cured. Because the bodys immune system cells and humoral factor regulating is in a kind of delicate regulation, when the body appear tumor, makes the delicate balance of regulation, so that the outside of the reaction and response capability significantly affected, and use of biological reaction regulator is to balance the body can resume normal state. Currently, polysaccharide is a kind of important biological reaction regulator, many LABS are engaged in the study of anti-tumor medicine polysaccharide, also have some more, are used to evade clinical cancer immunotherapy. Actively explore the radiation protection mechanism of immune function, and this is the main contents, this article emphatically from the following aspects are discussed and studied. (1) The research of radiation damage mechanism. (2) Discusses polysaccharide resist radiation mechanism. Key words: Polysaccharide, Protection, Resist radiation前 言恶性肿瘤是严重威胁人类生命和健康的常见病、多发病。全球恶性肿瘤发病率呈明显的上升趋势，人类长期以来一直对肿瘤研究予以高度重视，目前已取得了重大进展。外科手术、放疗和化疗是治疗恶性肿瘤的基本疗法。目前，大约70的肿瘤患者在病程的不同时期，因不同目的而进行放射治疗，但放疗也有其局限性。从理论上讲，无论何时给予治疗剂量的放射治疗都存在着对正常组织损伤的风险，并随着照射剂量的增大而加大。放疗对机体造成的损害在很大的程度上影响了它的治疗效果，限制了临床应用。目前已知的一些具有辐射防护作用的药物，多数毒性比较大，所以人们从天然的药物入手以期待开发高效低毒的放射辅助药物，增强临床肿瘤治疗的效果，为提高恶性肿瘤的治愈率及减少肿瘤复发带来了新的希望。多糖广泛分布于多种生物体中，尤其是动物细胞膜、植物和微生物细胞壁中，是一类由醛糖或酮糖通过糖苷键连接而成的天然高分子多聚物，是构成生命的四大基础物质之一。多糖生物学是生命科学的新前沿，多糖的生物信息量比蛋白质和核酸还要高一个数量级以上。多糖作为一类具有生物活性的天然物质，具有广泛的药理活性。多糖的抗肿瘤作用、抗辐射损伤的作用受到越来越多学者的关注。目前已发现300多种多糖具有抗辐射的作用。文献综述 恶性肿瘤严重危害人类的生命和健康，据世界卫生组织统计在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。预计到2020年全世界肿瘤发病率将比现在增加50。在过去的30年间，我国癌症死亡率呈明显上升趋势。据统计新发肿瘤病例200万，死亡150万，死因构成比为17.94，位居第二位。手术、放疗、化疗是治疗恶性肿瘤的常用的有效手段。放射治疗是用高能X射线、电子束或放射性同位素，通过离子化过程起作用杀死癌细胞而达到其治疗目的。放射治疗在医学领域的应用越来越普遍，在疾病的诊断和治疗方面发挥了积极的作用。适用范围广，几乎可以治疗一切部位的任何肿瘤，而且治疗效果确实、治疗方法可靠。但是，放射诊疗方法杀伤癌细胞的同时也给机体带来了多方面的损伤，可引起突变、诱发肿瘤，造成衰老和缩短寿命等。特别是大剂量放射治疗过程中，在杀伤癌细胞的同时也导致人体白细胞显著降低，免疫功能减退，脱发等严重不良反应，甚至有时其损伤程度已超过了治疗作用，成为临床治疗恶性肿瘤的一大难题。一、辐射损伤产生机理（一）产生自由基 电离辐射作用于机体内水分子产生氧化活性很强的自由基H2O2等物质。这此物质攻击生物大分子而产生新的自由基，引起脂质过氧化反应，从而引起一系列的辐射损伤1。（二）造血系统损伤造血组织是高放射敏感组织，造血干细胞、粒系祖细胞、红系祖细胞是辐射攻击的主要靶细胞。照射剂量越大，外周血细胞减少越甚。血细胞除有数量上减少外，形态上、功能上也都发生了某些改变。进而引起骨髓抑制、微循环障碍、外周血血细胞减少，由此引发机体出血感染等放射综合征2。（三）免疫系统损伤放射所致的免疫功能改变是放射损伤的主要表现之一。实验研究证明，0.5Gy以上的剂量全身照射数小时，免疫学参数均发生改变3。长期的免疫功能障碍，使患者对于细菌，病毒及损伤因子高度敏感，严重影响了生活质量，促进了衰老和死亡。（四）DNA损伤DNA是放射作用最基本的靶分子，放射生物学效应很多是通过DNA损伤表现出来的。DNA不但受放射高能粒子束的直接攻击，而且还受放射所致自由基的间接攻击，引起DNA链断裂、基因突变、染色体重组、细胞转化和死亡。（五）端粒酶活性的改变电离辐射可诱导细胞内端粒酶活性升高。电离辐射诱导端粒酶活性增高有两种可能的机理:(1)电离辐射导致端粒酶成分的转录和合成的增加；(2)电离辐射诱导端粒酶活性上调因子的转录4。电离辐射不仅可诱导端粒酶活性，还可抑制其活性。电离辐射抑制端粒酶活性的机理可能是由于靶向端粒酶催化亚单位基因片段表达受到抑制。同一细胞受到较低剂量辐射照射时，诱导端粒酶活性上升；当照射剂量较高时，则抑制端粒酶活性。一、多糖对辐射损伤的保护作用放射诊疗技术在医学领域的应用越来越普遍，在疾病的诊断和治疗方面发挥了积极的作用，但是放疗也有其局限性。从理论上讲，无论何时给予治疗剂量的放射治疗都存在着对正常组织损伤的风险，并随着照射剂量的增大而加大。可引起突变、诱发肿瘤，造成衰老和缩短寿命等等。特别是在对恶性肿瘤患者大剂量放射治疗过程中，在杀伤癌细胞的同时也导致人体白细胞显著降低，免疫功能减退，脱发等严重不良反应，成为临床治疗恶性肿瘤的一大难题。放疗对机体造成的损害在很大的程度上影响了它的治疗效果，限制了临床应用。而目前已知的一些具有辐射防护作用的药物，多为巯基类化合物，这些药物在有效剂量时普遍毒性较大，从而限制了其使用价值。所以人们从天然的药物入手以期待开发高效低毒的放射辅助药物，增强临床肿瘤治疗的效果，多糖为一大类天然产物，广泛存在于动物、植物、微生物等有机体中。是一类由醛糖或酮糖通过糖苷键连接而成的天然高分子多聚物，是构成生命的四大基础物质之一。多糖具有免疫调节、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降血糖、降血脂、保肝等多种功能。近年来，人们发现多糖类成分对放射所致的动物损伤具有明显的保护作用。因此，多糖抗辐射损伤作用的研究日益受到人们的重视，为提高恶性肿瘤的治愈率及减少肿瘤复发带来了新的希望。（一）多糖对免疫系统辐射损伤的保护作用脾、胸腺等免疫器官是辐射明感组织。射线作用于免疫细胞，不仅能造成机体的免疫功能低下，还能引起造血等其他系统功能的紊乱。电离辐射对机体特异性和非特异性免疫功能可产生抑制作用，是机体辐射损伤后导致感染和死亡的重要原因。因此，提高机体免疫功能是对抗辐射的重要手段。1激活网状内皮系统的吞噬功能绝大多数的真菌多糖能刺激动物机体网状内皮系统的吞噬功能，使之释放一些细胞因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素有效增强巨噬细胞吞噬活性。巨噬细胞周围粘附分子(ICAM-1)和功能相关抗原(LFA-l)表达升高，这些与辐射诱发的组织纤维化密切相关。云芝多糖可以提高巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的活性，并使巨噬细胞mRNA含量增加5。侯敢等在香菇多糖对巨噬细胞一氧化氮生成和细胞内还原型谷胱甘肽的影响，研究表明香菇多糖促进小鼠腹腔巨噬细胞NO生成并同时消耗细胞内GSH，细胞内GSH水平可能与NO的生成有密切关系。提示细胞内GSH可能起到调节巨噬细胞NO生成和保护宿主细胞免受NO介导的细胞毒作用6。李明春在灵芝多糖对小鼠巨噬细胞内三磷酸肌醇和二酰基甘油的作用研究表明：IP3/Ca2+和DAG/PKC两条信息途径均参与了灵芝多糖对巨噬细胞（M）的免疫调节7。杨玉秀用猪苓多糖脂质体能直接把猪苓多糖送到巨噬细胞胞浆中，局部浓度极大地提高。此外，脂质体还具有“仓库”功能，把包入的猪苓多糖缓慢释出，延长作用时间。故可使腹腔巨噬细胞活化效率大大提高8。茯苓多糖可提高荷瘤小鼠TNF和NK活性，TNF是巨噬细胞分泌的一种多肽，它不仅直接参与单核细胞对肿瘤细胞的杀伤，而且通过抑制基因转录活性，特异地降低myc基因mNRA的表达水平。2刺激或协助恢复T细胞，提高淋巴细胞转化率王玲等9研究发现枸杞多糖（MLR）对5Gy辐射小鼠的30d胸腺指数、脾细胞对ConA，LPS的增殖反应、MLR均较照射未用药组明显增强(P0.01)。表明MLR能使照射所造成小鼠的T、B淋巴细胞对有丝分裂原的反应性恢复，用药组小鼠对异型抗原的特异性反应以及对胸腺依赖抗原SRBC的特异性抗体反应都有明显的恢复。刘菊华等10报道枸杞多糖对放疗患者的免疫调节作用主要表现为可缓解由于放疗引起的白细胞减少，增加外周血T淋巴细胞数，调整患者机体免疫细胞比例。3诱导产生白介素及干扰素当归多糖能拮抗60CoY射线对受照小鼠红细胞免疫粘附功能的抑制，促进IL-2的产生，拮抗ConA诱导的胸腺T淋巴细胞增殖的抑制作用，促进细胞免疫功能11。己糖相关复合物对H-b2小鼠的血清IL-12有提高，但对H-d2小鼠无效。PSK与己糖相关复合物正相反。所以合适的不同真菌多糖的组合更能有效提高内源性IL-12的产生12。复合多糖作为免疫增强剂，可明显增强NK细胞活性，促进IL-2、IFN-的诱生水平13。白介素类细胞因子对辐射后免疫和造血重建作用报道较多14。4其他灵芝肽多糖可以提高红细胞C3b受体酵母菌花环率及红细胞免疫复合物花环率，激活补体，通过红细胞C3b受体与红细胞免疫粘附形成红细胞免疫复合物随血液进入固定吞噬系统，在固定吞噬系统中，红细胞本身不被破坏，发挥着保护性免疫缓冲作用，增强机体红细胞免疫功能15。赵祁等用不同剂量(250mg/kg，1250mg/kg，2500mg/kg)的阿魏菇对实验小鼠连续灌胃10d后，取其血清测定体液免疫功能;从外周血分离出淋巴细胞测定NK细胞活性;取腹腔巨噬细胞(M)测定非特异性免疫功能;取红细胞进行红细胞免疫功能测定。实验发现，与对照组比较，阿魏菇能有效增强小鼠的体液免疫功能，且有剂量依赖关系;红细胞C3bR花环率明显提高，CI花环率有所下降;但对非特异性免疫功能、细胞免疫功能无明显影响16。香菇多糖对60Co射线造成的小鼠造血功能损伤,所致急性肝细胞损伤有显著的保护作用，可能是通过调节机体免疫改善机体功能来实现的。台湾学者Lin -TH对ICR雄鼠进行射线照射后发现，食用云芝糖肽的老鼠的体重，脾脏重量，相对脾重，脾细胞DNA的合成均好于未食用的老鼠。说明云芝糖肽对射线所致脾损伤有修复作用17，18。（二）多糖对机体抗氧化系统辐射损伤的保护作用电离辐射作用于机体水分子产生大量的氧化性很强的自由基。自由基增多对人体的危害是多方面的，如对DNA和RNA结构和功能的影响；干扰蛋白质和氨基酸的氧化和交联；使脂质转化成过氧化脂质，从而干扰正常代谢，促进衰老和引起疾病；破坏生物膜，使细胞通透性升高、脆性增大、生物膜上的酶发生改变，引起正常细胞功能失控。因此，清除体内的自由基，就能有效地抵抗放射线辐射对机体的损害。机体中参与并清除自由基与防止脂质过氧化反应的主要酶类有超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等，GSH-PX可使已生成的脂质过氧化物(LPO)转化为低活性物质。SOD保护细胞免遭有氧代谢物的损伤，它可将超氧化物歧变为H2O2，而H2O2在CAT（过氧化氢酶）的作用下还原成H2O。这样就减少或防止原初氢氧自由基和单线态氧的产生，使细胞分裂发生抑制，导致肿瘤生长抑制19。姜世权等20报道经8.0Gy 射线照射后72h，小鼠肝组织中LPO含量明显升高，而SOD，GSH-PX和CAT活性显著下降。预防给予黄蘑多糖后可明显降低LPO含量，且使SOD，GSH-PX和CAT活性显著增强。其机理可能与促进自由基清除，抑制或阻断自由基引起的脂质过氧化反应有关。云芝多糖能够增强GSH-PX活性，促进H2O2清除，能使辐射引起的迟发型超敏感性反应低下和SOD活力下降明显恢复，过氧化水平降低，对受射线辐射的小鼠有明显的防护作用。实验表明灌喂阿魏菇多糖能提高衰老小鼠体内GSH-Px和SOD活性，从而可以清除过量的自由基，降低MDA含量，细胞膜脂质过氧化会使膜的通透性增加，引起膜内外物质的内流和外泻，促使红细胞溶血的发生，因而这些指标能反映机体的抗氧化能力和自由基水平21。另外，青牛胆多糖、人参多糖、石松多糖、石花多糖都被实验证实有抗辐射作用。（三）多糖对机体造血组织辐射损伤的保护作用骨髓是主要的造血组织，同时也是哺乳动物体内对辐射最敏感组织，骨髓幼稚细胞是辐射攻击的主要靶点。骨髓损伤导致的造血功能的衰竭是辐射致死的主要原因。骨髓接受损伤剂量射线照射后，会在细胞、分子水平上发生形态、数量以及生化等多方面的病理改变，从而造成DNA断裂、染色体畸变、造血细胞功能障碍甚至细胞坏死，引起骨髓抑制，微循环障碍，外周血血细胞减少22。机体造血功能不仅与造血干祖细胞微环境直接有关，而且还与免疫、神经内分泌、血液循环等造血器官外各系统相互关联。因此对造血功能的保护十分重要。研究表明，骨髓辐射损伤的自然修复是一个漫长的过程，因而给予适当的药物辅助以促进恢复很有必要23。实验证明多糖对造血系统有保护作用，能促进外周血象恢复，促进造血系统功能，改善造血微环境，抑制出血倾向。刘曙晨24等研究猴头菇多糖对受6.25Gy 60Co照射小鼠骨髓DNA含量的影响发现，猴头菇多糖组与对照组相比，骨髓DNA含量有明显的增加。汪维云25对60Co射线照射小鼠进行灰树花多糖灌胃发现，与对照组相比，骨髓DNA含量有明显的增加。灵芝多糖能减轻辐射引起的骨髓抑制，表现为外周血液白细胞上升、骨髓DNA含量回升26。郑秋红研究了冬灵菌丝体多糖对3.0 Gy60Co射线一次照射小鼠外周血白细胞的回升有一定的加速作用。在辐射前先给予一定剂量的冬灵菌丝体多糖，可能会加强白细胞对辐射的忍耐力或减低辐射的敏感性。张秀文27等对300cGy 60Co射线照射的小鼠行姬松茸多糖（ABPS）腹腔注射治疗，3d白细胞数开始回升，5d升至6.06109/L，还可提高血清造血因子活性，促进正常小鼠骨髓GM-CFU产率的增加。冬虫夏草多糖对射线照射所致小鼠脾脏萎缩和血小板数量减少及血小板超微结构的损伤均有一定的保护作用28。陈建济等29研究表明灵芝多糖对辐射受损小鼠有减轻骨髓抑制的作用。表现为外周白细胞上升，骨髓DNA含量回升、对60Co辐射引起的骨髓抑制及白细胞降低有防护作用。辐射导致造血细胞凋亡是引起辐射损伤的很重要方面，bcl-2重要的功能是抑制细胞凋亡，使细胞寿命延长并进行增殖，对骨髓造血细胞其功能与造血因子相似，可促进造血细胞增殖。研究证实:bcl-2在辐射诱导的骨髓造血细胞凋亡及修复中起重要作用。席亚明30研究发现，梁金菇多糖能使受5.5Gy60Co射线一次性全身照射损伤小鼠第7天的骨髓中粒-单系造血祖细胞(CFU-GM)、红系造血祖细胞(CFU-E)、骨髓基质细胞（CFU-F）数量增加，促进髓外造血，保护骨髓，使造血功能尽早恢复正常。还可通过抑制bcl-2蛋白表达下降，促进骨髓及髓外造血细胞增殖，抑制凋亡，提早恢复造血功能。对钝顶螺旋藻多糖进行实验研究发现，它对辐射损伤小鼠WBC的恢复有促进作用，尤其能显著提高骨髓有核细胞(BMC)，粒系CFU-GM和红系造血祖细胞(CFU-E,BFU-E)的数量。其作用机制可能是通过加强造血干细胞(CFU-S)的更新和向祖细胞分化而实现的，SPP能促进造血细胞的增殖与分化，参与造血祖细胞和造血干细胞的直接或间接的调控活动，并对造血和免疫组织有重要影响。贾勇士等31报道人参多糖对受照射小鼠骨髓CFU-GN的保护作用显著，且在照后第14d这种保护作用仍很明显(P0.05)。另外还观察到人参多糖对照射小鼠正常骨髓CFU-GM的增殖起促进作用。（四）其他保护作用凌笑梅等32研究了瞥甲粗多糖对辐射损伤小鼠淋巴细胞微核形成的影响。发现250mg/kg的瞥甲粗多糖可使6GyX 射线照射小鼠外周血淋巴细胞微核率由30%左右下降到4%左右。初步显示瞥甲粗多糖对辐射损伤细胞遗传效应的保护作用。叶飞等33用流式细胞术研究黄蘑多糖对受照小鼠胸腺细胞周期进程的影响。结果显示:给药组S期细胞明显高于对照组，而G0/G1期细胞则显著低于对照组，说明黄蘑多糖具有加速胸腺细胞从G0/G1期进入S期的作用，从而加速DNA合成，增强机体的免疫功能。有报道34小鼠全身照射14Gy前224h肠外给予脂多糖，照后3-4d测定克隆基因，评价存活的肠隐窝数目，比未给药照射组增加了2倍，联合使用选择性的环氧化酶抑制剂，可抵消辐射防护作用，脂多糖的肠外给药能增加肠中前列腺素的产生和诱导环氧化物酶，表明其辐射防护是通过前列腺素的依赖途径。虽然药理学研究初步显示出多糖具有良好的抗辐射功能,但需要深入研究的问题依然很多,如多糖作用的有效部位、作用靶点、作用机理等。此外,由于多糖提取方法的不同将会影响其结构直至生物学功能。因此,分离纯化工艺也是需要亟待探讨的课题。随着多糖抗辐射研究在生物学、药理学和化学等领域研究的不断深入，多糖作为新型辐射防护剂在放射生物学领域将发挥越来越大的作用。参考文献1 赵付安,朱崇梅.食(药)用菌多糖的研究及开发利用.高新技术,2001.6:20-212 李师鹏,安利国.真菌多糖免疫活性的研究进展.菌物系统,2001,20(4):581-5873 田庚元.天然多糖的研究和应用(上).上海化工.2000.10:29-314 张宪党,马驰,孙霞等.天然药物抗辐射作用机制的研究进展.中国辐射卫生.2004, 13(3)： 228-2305 庞战军,陈媛,周玫.云芝多糖增强巨噬细胞M-CSF的表达和分泌J.免疫学杂志,1999,15(4):237-2406 侯敢,黄迪南,祝其锋.香菇多糖对巨噬细胞一氧化氮生成和细胞内还原型谷肤甘肤的影响J中草药,2002,33(3) :154-1557 李明春，雷林生，王庆彪.灵芝多糖对小鼠巨噬细胞内三磷酸肌醇和二酞基甘油的作用研究J.中药药理与临床,1999,15(5):323-3278 杨玉秀,徐秋霞,李修岭.猪芬多糖脂质体激活肝癌患者腹腔巨噬细胞抗瘤作用J.中华肝脏病杂志,1998,0(4) :295-2959 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