DSC的应用.doc

.2复方制剂中的相互作用考察及处方研究陈振江等34较全面地介绍了热分析技术在药剂学中的应用。倪维骅35用DSC考察了处方中各赋形剂的相互作用，并将各常见辅料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC图谱，原始数据存入微机，编制出检索程序。为中药制剂的赋形剂筛选提供了参考。文献36用差热分析研究了生脉散、四逆汤、参附汤等复方中药提取物成份间的相互作用，并用DTA曲线峰形与峰位的变化“三点法”规则分析各处方药材提取物相互配伍的DTA曲线，从而探讨了用DTA研究复方中药提取物相互作用的方法。综上所述，热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善，热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库37等，均为该技术的应用创造了条件，使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别，合成药物中间体的控制，熔点、晶型和光学活性的测定，结晶水的确定，处方和辅料的筛选，药物的稳定性，包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班，为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发，保证药品质量，提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。热分析技术在药物分析中的应用进展medstar 热分析技术是研究物质在加热或冷却过程中产生某些物理变化和化学变化的技术。自1887年Lechatelier提出差热分析至今已发展成为一门专门的热分析技术。因其具有方法灵敏、快速、准确等优点，该技术及其分析仪器也得到快速发展。不久Sadtler的DTA标准图谱集，热分析专著Thermal analysis也相继面世。热分析技术在药物分析领域也广泛应用，如化学药品的鉴别、理化常数测定、纯度考查、稳定性考察以及近年来对中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、中药制剂质量分析等1。目前，一些发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法之一，美国药典23版2与英国药典1993年版3均已收载了热分析方法。1热分析技术的方法分类1.1差热分析(differential thermal analysis,DTA)DTA是最先发展起来的热分析技术。当给予被测物和参比物同等热量时，因二者对热的性质不同，其升温情况必然不同，通过测定二者的温度差达到分析目的。以参比物与样品间温度差为纵座标，以温度为横座标所得的曲线，称为DTA曲线。1.2差示扫描量热法(differential scanning calorimentry, DSC)DSC是在DTA基础上发展起来的一种热分析方法46。由于被测物与参比物对热的性质不同，要维持二者相同的升温，必然要给予不同的热量，通过测定被测物吸收(吸热峰)或放出(放热峰)热量的变化，达到分析目的。以每秒钟的热量变化为纵座标，温度为横座标所得的曲线，称为DSC曲线，与DTA曲线形状相似，但峰向相反。1.3热重分析(thermogravimetry,TGA)TGA是一种通过测量被分析样品在加热过程中重量变化而达到分析目的的方法7。即将样品置于具有一定加热程序的称量体系中，测定记录样品随温度变化而发生的重量变化。以被分析物重量(%)为纵座标，温度为横座标的所得的曲线即TGA曲线。其它尚有导数热重量分析、热机械分析(TMA)、质谱差示分析等。2热分析技术在药物分析中的应用热分析技术常用于新药研究中。药物分析中应用最多的是将TGA与DSC联合使用。热分析技术可用于判断药物的熔点，确定药物的结晶水，测定药物的纯度，处方及辅料筛选等。2.1药品熔点的判断熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点，再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管测定法，很难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定，则可对其作出准确的判断。80年代初重庆市药品检验所曾用DSC和TGA确定磷酸氯喹的熔点，1986年杨腊虎又用DSC测定九种熔点标准品物质的熔点。2.2药品的纯度测定利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程，即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比。采用逐步加热程序技术(step heating programming technique)可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间8。但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解，并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时，可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线，通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。文献9，10报道了用热分析技术测定药物的纯度和用DSC测定硝苯地平的纯度。2.3药物的多晶型分析不同晶型的药物具有不同的生物利用度，因而具不同疗效。区别药物的晶型，过去通常采用红外分光光度法和X-射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型，而且还可提供其热力学变化过程，为选择转晶条件提供依据11。如对甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、头孢新酯等1214的多晶型研究。徐坚等15还用热分析技术研究了甲氧氯普胺两种晶型的互变条件及各自的溶解热。2.4差向异构体的分析不少的药物存在差向异构体，同一药物不同的差向异构体之间，其生物利用度不同。侯美琴等16报导了用DTA和DSC分析双炔失碳的差向异构体，测定出其中体的纯度，并为其制剂的剂量调整提供依据。2.5药物中结晶水与吸附水的确定确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数，过去常用卡氏水份测定法或在一定条件下测定干燥失重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。采用DSC-TG技术则可解决此问题17。2.6药物制剂中活性成份分析热分析技术可用于药物制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药物与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药物以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有文献1824报道用DSC考察了制剂中，活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应，即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异，发现是否出现新峰，以达到考察它们间是否相容，可否进行配伍的目的。2.8药物的稳定性研究汤启昭25利用热分析技术研究了葡萄糖酸亚铁固体的稳定性，并与气相色谱分析结合，提高了热分析的研究水平；武凤兰26用热分析技术研究了固体药物对乙酰氨基酚的分解动力学。3中药材及中成药的分析热分析技术用于药材及中成药的鉴别、纯度测定、药物与赋形剂的筛选和组分分析和矿物药的分析已有报道1，27。3.1药材鉴别用差热分析对国产的五种商品类药材进行鉴别2833；对关黄柏与川黄柏进行鉴别；对九种(SONG)木属的药材进行研究，从而为(SONG)木属药材的鉴别提供了一种新的方法；用热分析鉴别马宝、花鹿茸、女真子及其混淆品等。3.2复方制剂中的相互作用考察及处方研究陈振江等34较全面地介绍了热分析技术在药剂学中的应用。倪维骅35用DSC考察了处方中各赋形剂的相互作用，并将各常见辅料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC图谱，原始数据存入微机，编制出检索程序。为中药制剂的赋形剂筛选提供了参考。文献36用差热分析研究了生脉散、四逆汤、参附汤等复方中药提取物成份间的相互作用，并用DTA曲线峰形与峰位的变化“三点法”规则分析各处方药材提取物相互配伍的DTA曲线，从而探讨了用DTA研究复方中药提取物相互作用的方法。综上所述，热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善，热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库37等，均为该技术的应用创造了条件，使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别，合成药物中间体的控制，熔点、晶型和光学活性的测定，结晶水的确定，处方和辅料的筛选，药物的稳定性，包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班，为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发，保证药品质量，提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。4热分析法在中国药典2000年版凡例与附录(草案)中收载情况介绍附录将热分析法定义为热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化，用以对该物质进行物理常数熔点和沸点的确定以及鉴别和纯度检验的方法。收载了热重分析，差热分析法，差示扫描量热法等三种方法。热分析技术在药物分析中的应用进展medstar 热分析技术是研究物质在加热或冷却过程中产生某些物理变化和化学变化的技术。自1887年Lechatelier提出差热分析至今已发展成为一门专门的热分析技术。因其具有方法灵敏、快速、准确等优点，该技术及其分析仪器也得到快速发展。不久Sadtler的DTA标准图谱集，热分析专著Thermal analysis也相继面世。热分析技术在药物分析领域也广泛应用，如化学药品的鉴别、理化常数测定、纯度考查、稳定性考察以及近年来对中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、中药制剂质量分析等1。目前，一些发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法之一，美国药典23版2与英国药典1993年版3均已收载了热分析方法。1热分析技术的方法分类1.1差热分析(differential thermal analysis,DTA)DTA是最先发展起来的热分析技术。当给予被测物和参比物同等热量时，因二者对热的性质不同，其升温情况必然不同，通过测定二者的温度差达到分析目的。以参比物与样品间温度差为纵座标，以温度为横座标所得的曲线，称为DTA曲线。1.2差示扫描量热法(differential scanning calorimentry, DSC)DSC是在DTA基础上发展起来的一种热分析方法46。由于被测物与参比物对热的性质不同，要维持二者相同的升温，必然要给予不同的热量，通过测定被测物吸收(吸热峰)或放出(放热峰)热量的变化，达到分析目的。以每秒钟的热量变化为纵座标，温度为横座标所得的曲线，称为DSC曲线，与DTA曲线形状相似，但峰向相反。1.3热重分析(thermogravimetry,TGA)TGA是一种通过测量被分析样品在加热过程中重量变化而达到分析目的的方法7。即将样品置于具有一定加热程序的称量体系中，测定记录样品随温度变化而发生的重量变化。以被分析物重量(%)为纵座标，温度为横座标的所得的曲线即TGA曲线。其它尚有导数热重量分析、热机械分析(TMA)、质谱差示分析等。2热分析技术在药物分析中的应用热分析技术常用于新药研究中。药物分析中应用最多的是将TGA与DSC联合使用。热分析技术可用于判断药物的熔点，确定药物的结晶水，测定药物的纯度，处方及辅料筛选等。2.1药品熔点的判断熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点，再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管测定法，很难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定，则可对其作出准确的判断。80年代初重庆市药品检验所曾用DSC和TGA确定磷酸氯喹的熔点，1986年杨腊虎又用DSC测定九种熔点标准品物质的熔点。2.2药品的纯度测定利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程，即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比。采用逐步加热程序技术(step heating programming technique)可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间8。但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解，并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时，可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线，通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。文献9，10报道了用热分析技术测定药物的纯度和用DSC测定硝苯地平的纯度。2.3药物的多晶型分析不同晶型的药物具有不同的生物利用度，因而具不同疗效。区别药物的晶型，过去通常采用红外分光光度法和X-射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型，而且还可提供其热力学变化过程，为选择转晶条件提供依据11。如对甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、头孢新酯等1214的多晶型研究。徐坚等15还用热分析技术研究了甲氧氯普胺两种晶型的互变条件及各自的溶解热。2.4差向异构体的分析不少的药物存在差向异构体，同一药物不同的差向异构体之间，其生物利用度不同。侯美琴等16报导了用DTA和DSC分析双炔失碳的差向异构体，测定出其中体的纯度，并为其制剂的剂量调整提供依据。2.5药物中结晶水与吸附水的确定确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数，过去常用卡氏水份测定法或在一定条件下测定干燥失重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。采用DSC-TG技术则可解决此问题17。2.6药物制剂中活性成份分析热分析技术可用于药物制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药物与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药物以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有文献1824报道用DSC考察了制剂中，活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应，即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异，发现是否出现新峰，以达到考察它们间是否相容，可否进行配伍的目的。2.8药物的稳定性研究汤启昭25利用热分析技术研究了葡萄糖酸亚铁固体的稳定性，并与气相色谱分析结合，提高了热分析的研究水平；武凤兰26用热分析技术研究了固体药物对乙酰氨基酚的分解动力学。3中药材及中成药的分析热分析技术用于药材及中成药的鉴别、纯度测定、药物与赋形剂的筛选和组分分析和矿物药的分析已有报道1，27。3.1药材鉴别用差热分析对国产的五种商品类药材进行鉴别2833；对关黄柏与川黄柏进行鉴别；对九种(SONG)木属的药材进行研究，从而为(SONG)木属药材的鉴别提供了一种新的方法；用热分析鉴别马宝、花鹿茸、女真子及其混淆品等。3.2复方制剂中的相互作用考察及处方研究陈振江等34较全面地介绍了热分析技术在药剂学中的应用。倪维骅35用DSC考察了处方中各赋形剂的相互作用，并将各常见辅料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC图谱，原始数据存入微机，编制出检索程序。为中药制剂的赋形剂筛选提供了参考。文献36用差热分析研究了生脉散、四逆汤、参附汤等复方中药提取物成份间的相互作用，并用DTA曲线峰形与峰位的变化“三点法”规则分析各处方药材提取物相互配伍的DTA曲线，从而探讨了用DTA研究复方中药提取物相互作用的方法。综上所述，热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善，热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库37等，均为该技术的应用创造了条件，使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别，合成药物中间体的控制，熔点、晶型和光学活性的测定，结晶水的确定，处方和辅料的筛选，药物的稳定性，包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班，为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发，保证药品质量，提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。4热分析法在中国药典2000年版凡例与附录(草案)中收载情况介绍附录将热分析法定义为热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化，用以对该物质进行物理常数熔点和沸点的确定以及鉴别和纯度检验的方法。收载了热重分析，差热分析法，差示扫描量热法等三种方法。热分析(Thermalanalysis)简称TA，在药品 检验中，最常用的是差示扫描量热法(DSC)和热 重分析法(TG)。目前，发达国家已把热分析方 法作为控制药品质量的主要方法。美国要点第2 3版（1995年版）、英国药典（1993年版），均 收载了热分析方法。 热分析具有用量少、方法灵敏、快 速，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长 期研究才能得到的各种信息。目前，在我国申 报新药中，热分析列为控制药品质量的重要分 析方法之一。热分析在药品检验中应用，分述 如下： （一）药品熔点的测定在药品检验中，药 物的熔点是衡量其质量优劣的重要指标。用DSC 或DTA测定，可了解被测样品熔融全过程，可提 供有关多晶型、纯度等信息，对那些熔融伴随 分解、熔距较长，用毛细管法测定较困难的供 试品，则能取得较理想的结果。 （二）药品的纯度测定药品的纯度不同，D SC谱图曲线也不同。一般来说，纯度越高，峰 形越敏锐。 （三）药品多晶型的测定在鉴别和描述药 物多晶型特征时，目前常用FTIR、X-ray和热分 析法。用热分析方法不但可测定药品多晶型， 而且可测得其晶型是否为可塑型或单向转变 型。药品多晶型的形成复杂多变，改变温度、 湿度、压强等都会引起晶型的转变。用热分析 方法，可进行晶型转变的动力学计算，用Kissi nger方程可计算出活化能和转化速率。 （四）药品溶剂化物、水分的测定药品溶 剂化物可能是在合成过程中引入的残留溶剂或 者在药物纯化中导致的，可直接用DSC或TG方法 进行检测。用热分析方法可测定药物的吸附 水、结合水和结晶水，特别是TG方法，可定量 测定水分或其它挥发物质。 （五）药品的相容性、稳定性测定测定药 品制剂中的主成分与赋形剂之间是否相容，这 是一个长期的稳定性试验课题。用热分析方 法，大大加速了这一进程。热分析技术可用于 很多反应动力学研究，从而来考察药品的稳定 性。同时，还可以用于检查药物与赋形剂有无 相互化学反应，有无化学吸着、共熔及晶型转 变等物理作用。DTA和DSC可有效地检测到药品 与赋形剂之间是否发生化学反应或物理作用。 此外，可利用DTA或DSC技术来绘制相图，测二 元组分的熔点。而TG热失重法是评价药品热稳 定性最直观有效的方法。 综上所述，热分析技术在药品检验中有着广泛 的应用。在新药研制、中间体检测、处方最佳 配方的选择、药物稳定性的预测、药物质量优 劣的评价等方面，起着举足轻重的作用。 刘晓晴张罗红李波 提要综述了热分析技术的基本原理，方法分类，在中、西药分析鉴定中的应用情况，并对热分析技术与其它分析仪器及计算机联合使用的情况作了介绍。 热分析技术是研究物质在加热或冷却过程中产生某些物理变化和化学变化的技术。自1887年Lechatelier提出差热分析至今已发展成为一门专门的热分析技术。因其具有方法灵敏、快速、准确等优点，该技术及其分析仪器也得到快速发展。不久Sadtler的DTA标准图谱集，热分析专著Thermal analysis也相继面世。热分析技术在药物分析领域也广泛应用，如化学药品的鉴别、理化常数测定、纯度考查、稳定性考察以及近年来对中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、中药制剂质量分析等1。目前，一些发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法之一，美国药典23版2与英国药典1993年版3均已收载了热分析方法。 1热分析技术的方法分类 1.1差热分析(differential thermal analysis,DTA) DTA是最先发展起来的热分析技术。当给予被测物和参比物同等热量时，因二者对热的性质不同，其升温情况必然不同，通过测定二者的温度差达到分析目的。以参比物与样品间温度差为纵座标，以温度为横座标所得的曲线，称为DTA曲线。 1.2差示扫描量热法(differential scanning calorimentry, DSC) DSC是在DTA基础上发展起来的一种热分析方法46。由于被测物与参比物对热的性质不同，要维持二者相同的升温，必然要给予不同的热量，通过测定被测物吸收(吸热峰)或放出(放热峰)热量的变化，达到分析目的。以每秒钟的热量变化为纵座标，温度为横座标所得的曲线，称为DSC曲线，与DTA曲线形状相似，但峰向相反。 1.3热重分析(thermogravimetry,TGA) TGA是一种通过测量被分析样品在加热过程中重量变化而达到分析目的的方法7。即将样品置于具有一定加热程序的称量体系中，测定记录样品随温度变化而发生的重量变化。以被分析物重量(%)为纵座标，温度为横座标的所得的曲线即TGA曲线。其它尚有导数热重量分析、热机械分析(TMA)、质谱差示分析等。 2热分析技术在药物分析中的应用 热分析技术常用于新药研究中。药物分析中应用最多的是将TGA与DSC联合使用。热分析技术可用于判断药物的熔点，确定药物的结晶水，测定药物的纯度，处方及辅料筛选等。 2.1药品熔点的判断 熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点，再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管测定法，很难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定，则可对其作出准确的判断。80年代初重庆市药品检验所曾用DSC和TGA确定磷酸氯喹的熔点，1986年杨腊虎又用DSC测定九种熔点标准品物质的熔点。 2.2药品的纯度测定 利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程，即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比。采用逐步加热程序技术(step heating programming technique)可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间8。但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解，并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时，可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线，通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。文献9，10报道了用热分析技术测定药物的纯度和用DSC测定硝苯地平的纯度。 2.3药物的多晶型分析 不同晶型的药物具有不同的生物利用度，因而具不同疗效。区别药物的晶型，过去通常采用红外分光光度法和X-射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型，而且还可提供其热力学变化过程，为选择转晶条件提供依据11。如对甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、头孢新酯等1214的多晶型研究。徐坚等15还用热分析技术研究了甲氧氯普胺两种晶型的互变条件及各自的溶解热。 2.4差向异构体的分析 不少的药物存在差向异构体，同一药物不同的差向异构体之间，其生物利用度不同。侯美琴等16报导了用DTA和DSC分析双炔失碳的差向异构体，测定出其中体的纯度，并为其制剂的剂量调整提供依据。 2.5药物中结晶水与吸附水的确定 确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数，过去常用卡氏水份测定法或在一定条件下测定干燥失重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。采用DSC-TG技术则可解决此问题17。 2.6药物制剂中活性成份分析 热分析技术可用于药物制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药物与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药物以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有文献1824报道用DSC考察了制剂中，活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应，即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异，发现是否出现新峰，以达到考察它们间是否相容，可否进行配伍的目的。 2.8药物的稳定性研究 汤启昭25利用热分析技术研究了葡萄糖酸亚铁固体的稳定性，并与气相色谱分析结合，提高了热分析的研究水平；武凤兰26用热分析技术研究了固体药物对乙酰氨基酚的分解动力学。 3中药材及中成药的分析 热分析技术用于药材及中成药的鉴别、纯度测定、药物与赋形剂的筛选和组分分析和矿物药的分析已有报道1，27。 3.1药材鉴别 用差热分析对国产的五种商品类药材进行鉴别2833；对关黄柏与川黄柏进行鉴别；对九种(SONG)木属的药材进行研究，从而为(SONG)木属药材的鉴别提供了一种新的方法；用热分析鉴别马宝、花鹿茸、女真子及其混淆品等。 3.2复方制剂中的相互作用考察及处方研究 陈振江等34较全面地介绍了热分析技术在药剂学中的应用。倪维骅35用DSC考察了处方中各赋形剂的相互作用，并将各常见辅料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC图谱，原始数据存入微机，编制出检索程序。为中药制剂的赋形剂筛选提供了参考。 文献36用差热分析研究了生脉散、四逆汤、参附汤等复方中药提取物成份间的相互作用，并用DTA曲线峰形与峰位的变化三点法规则分析各处方药材提取物相互配伍的DTA曲线，从而探讨了用DTA研究复方中药提取物相互作用的方法。 综上所述，热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善，热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库37等，均为该技术的应用创造了条件，使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别，合成药物中间体的控制，熔点、晶型和光学活性的测定，结晶水的确定，处方和辅料的筛选，药物的稳定性，包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班，为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发，保证药品质量，提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。 4热分析法在中国药典2000年版凡例与附录(草案)中收载情况介绍 附录将热分析法定义为热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化，用以对该物质进行物理常数熔点和沸点的确定以及鉴别和纯度检验的方法。收载了热重分析，差热分析法，差示扫描量热法等三种方法。 作者单位：刘晓晴张罗红四川省药品检验所成都 610036 李波四川省抗菌素研究所成都 610051 参考文献 1陈振江，许腊英，毛维伦等.热分析技术在中药及其制剂质控中的应用.中草药，1994，25(9)493 2USP XX 3BP 1993 4Watson ES, Oneill MJ, Justin J, et al. A differential scanning calorimeter for quantitative differential thermal analysis. Anal Chem, 1964, 36(7)1233 5Reubke R, Mollica JA. Application of differencial scanning calorimetry in pharmaceutical analysis. J Pharm Sci, 1967, 56(7)822 6Plato C, Glasgow AR. Differential scanning calorimetry as general method for determing the purity and heat of fussion of high-purity organic chemicals. Application to 95 compounds. Anal Chem, 1969, 41(2)330 7Brandley WS, Wendlandt WW. Automated ther-moanalytical techniques:an automated thermobalance.Anal Chem, 1971, 43(2)223 8Staub H, Perron W. New method of purity dtermination by means of calorimetric differential thermal analysis. Anal Chem, 1974, 46(2)128 9杨腊虎.差示扫描量热法测定药物纯度.药物分析杂志，1988，8(6)345 10郑俊民，杨丽，何有清等.应用DSC测定硝苯地平的纯度.沈阳药科大学学报，1995，1291)10 11Grandy LT, Hays SE, King RH, et al. Drug purity profiles. J Pharm Sci, 1973, 62(3)456 12徐莉英，苏德森，李绍顺.多沙唑嗪的多晶型研究.中国药物化学杂志，1995，5(4)266 13程卯生，王敏伟，缪锦来等.法莫替丁的多晶型与生物利用度.中国药物化学杂志，1994，4(2)110 14李振华，平其能，朱颖等.头孢呋新酯的多晶型研究.中国药科大学学报，1997，28(1)23 15徐坚，平其能，刘国杰.甲氧氯普胺多晶型特性研究.中国药科大学学报，1996，27(12)722 16侯美琴，曹小斐.双炔失碳酯差向异构体的分析.中国药学杂志，1994，29(11)682 17郑俊民.多相脂质体(139)液晶态的物理特性观察.药学学报，1982，17(1)942 18何平.用差热分析和漫反射分析考查核黄素、烟酰胺与片剂辅料的相互作用.中国药学杂志，1993，(11)665 19曹劲松，彭志英.-环状糊精与胆固醇的包合物结构研究.食品与发酵工业，1996，25(3)8 20武风兰.热分析法在氨酚待因片剂型设计中的应用.沈阳药学院学报，1992，(2)84 21郭颉，张建芳.用差热分析法直接测定菲诺贝特片剂的含量.药物分析杂志，1988，8(2)89 22钟健辉.热分析在药物合成中的一些应用.白云医药信息，1990，(5/6)25，22 23苗华，陆彬.热分析法研究白障明片的处方组成.中国药学杂志，1994，29(10)616 24林锦明，傅崇东，赵长文.硝苯啶缓释微球的差热分析鉴定.第二军医大学学报，1995，16(5)482 25汤启昭，王祚凤，陈颂仪等.热分析法研究葡萄糖酸亚铁固体的稳定性().中国药科大学学报，1987，18(1)16 26武风兰，艾立成，苏德森.热分析法对固体药物对乙酰氨基酚分解动力学的研究.沈阳药学院学报，1990(1)36，49 27张贞丽.差热分析在中药矿物药分析中的应用.山东医药工业，1985，(2)13 28林锦明，郑汉臣，张剑春等.差热分析鉴别商陆类药材及其误用品.中药材，1995，18(12)611 29林锦明，张汉明，赵长文.关黄柏与川黄柏的差热分析法鉴别.中国中药杂志，1995，20(8)457 30林锦明，王忠壮，郑汉臣.差热分析法用于SONG木属药材的鉴别.中药材，1995，18(11)558 31吴德康，吴启南，陈建伟等.马宝生药分析鉴定.中草药，1995，26(11)600 32郑俊民，张连珠，周晖.用热分析技术和红外光谱法鉴别花鹿茸的研究.沈阳药科大学学报，1996，13(3)196 33林锦明，密鹤鸣，赵长文.女贞子及其混淆品的差热分析鉴别.第二军医大学学报，1996，17(3)293 34陈振江，陈贻山.热分析技术在药剂学中的应用.中成药，1995，17(9)43 35倪维骅，唐颖.差示扫描量法热法用作药物制剂的配方筛选和组分分析.药物分析杂志，1989，9(1)41 36何琴，侯世祥，贺英菊等.复方中药提取物相互作用的差示热分析研究初探.中草药，1995，26(11)576 37倪维骅，唐颖.差示扫描量热法与微机数据库在药物制剂分析中的应用.医药工业，1988，19(5)209 热分析技术在药物研究中的应用冯雅琳(浙江济民制药有限公司，318020)摘 要 本文简要介绍了热分析技术在药学各领域中的重要性及其应用。由于热分析技术具有试样微量化、快速简便、不用分离试样、不用溶剂、适用范围广、曲线易于解析等优点，在药学研究和药品质量检验等方面，热分析技术将发挥更重要的作用。关键词 热分析；差热分析；差示扫描量热；热重分析The Application of Thermal Analysis to Research on MedicineFu Limin(Applied biology department, Material medica quality inspection technology , Class 6, Material medical, D02).Abstract The paper introduces bridfly the application of thermal analysis to all kinds of fields of pharmacy and its importance. Thermal analysis has many advantage : using trace amount of sample ,operation is quick and easy, no need to separation, no need of solvent, wild fields fit to, curve are easy to be analysised and so on. So it may play a more important role in medicine-researching and qualitytesting of drug.Keywords Thermal analysis；DTA；DSC；TG热分析法逐步被推广到药物科学及其生产领域。热分析是指在程序控温下测量物质的物理化学性质与温度关系的一类技术。作为热分析三大方法：差热分析(DTA)、差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)在药物科学中应用最为广泛。DTA为最早的热分析方法之一，其原理基于样品的温度Ts与参比物温度Ti之差T的测定。 用DTA法可研究较短时间内样品的比热发生较大变化的反应，或是体系与环境有较大热交换的反应。DSC法为60年代初建立和发展的一种热分析法。DSC法在定量分析方面比DTA法具有更多优势，能直接测量物质在程序控温下所发生的热量变化，其定量和重现性都很好，故在各领域中受到普遍重视和应用。TG法也是最常用的热分析法之一。TG法即是应用热天平在程序控温下测量物质质量与温度关系的一种热分析技术，主要特点为定量性强，能准确测定物质质量变化的速率。由于热分析法是研究物质在程序升、降温过程中所发生的各种物理和化学变化过程，且具有仪器操作简便、准确度高、灵敏快速、不须作预处理以及试样微量化等优点，将其与先进的检测仪器及计算机系统联用，可获得大量可靠和广泛的信息，因此它是一类多学科通用的分析测试技术1。近年来热分析技术与生命科学越来越紧密的结合，在药学科学等领域中逐渐得到广泛应用。如热分析法在药学研究中的应用，制药技术中药物的配方设计和药物的研制、药物成分的分析和质量检验，热分析技术在研究药物的作用方面具有其创新和实用的科学意义。1 热分析法在药学研究中的应用1. 1热重法在药学研究中的应用1.1.1 考察药物和辅料的脱水过程 药物原料或辅料所含水分，一般可分为吸附水和结晶水。通常情况下，热重法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或空气中易氧化药物的水分测定。同干燥失重法一样，该方法也是利用加热使样品失重，只是利用程序控制温度，优点在于其测定时所需样品量较小，分析时间较短，数据处理更方便，获得信息量大。 a例如，硫酸长春新碱为昂贵的抗癌新药。美国药典242版采用热重法测定水分。试样只需10mg，温度范围从室温至200，升温速率为5min，而中国药典2000年版3采用105干燥2小时，试样用量大，约需lg，且费时。 b文献4报道了热重法用于测定l 5种无机化合物和7种有机酸盐类药物的结晶水，并将实验结果与理论值相比较。称样量约10mg，升温速率为l0min，氮气流量50m1min。实验结果表明，热重法可用于测定无机化合物和有机酸盐类药物的结晶水，不适于测定室温易风化或潮解的样品及脱水温度与分解温度接近的样品的结晶水。c当结晶水与药物分子结合紧密时，结晶水在药物熔融分解时才释放，测定结果易造成样品中不合结晶水的假象。袁耀佐等人5报道了采用多种方法(卡氏水分法、干燥失重法、差示扫描量热法、单晶x射线衍射法)测定他哩巴坦中的结晶水。1.1.2 药物制剂的分析 热重法用于定量分析的优点是不需分离辅料，试样用量少，比常规检验方法速度快，但有局限性。即其只适用于有热效应和重量变化的样品，且待定量组分含量须占制剂的10以上，也不适于复方制剂的测定。热重法在挥发性中药药材的定量方面可望有推广应用的前景。1.1.3 固体药物热稳定性及其热分解动力学的研究 张健等人6报道了采用热重法研究头孢氨苄热分解非等温动力学和头孢氨苄与其制剂的稳定性差异。用红外光谱法表征了第二步热分解的组成和结构。推断第二步热分解过程为三级化学反应。实验表明，头孢氨苄具有很高的活化能，稳定性好，其制剂的活化能更高，稳定性优于原料。1.2差示扫描量热法在药学中的应用1.2.1 产品鉴定药物及其制剂同样有热特征曲线，其熔点测定时的DSC曲线可用于鉴别药物真伪。虽然试样的熔融范围会随其它因素变化，但其熔点仍是唯一具有象指纹一样的特征。 倪维弊等报道了用差示扫描量热法测定中国药典用九种熔点标准品的熔点。中国药典采用毛细管法测定熔点，设备简单，操作方便，但存在加热速度难以控制，人为视觉误差及有时初熔不易判断等缺点。而采用差示扫描量热法取得了较好的准确和精度。1.2.2 纯度测定 对于理想药物可用DSC法测定其纯度。理想药物是指：样品纯度在98.0以上杂质不与主成分反应 杂质不与主成分形成共晶或固熔体 杂质与熔融试样有化学相似性 药物在熔融过程中化学性稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型 杨腊虎报道了采用差示扫描量热法测定12种化学药物的纯度。其中大部分是化学药品对照品。DSC法测得结果与其他定量分析结果基本一致，相对误差均小于0.1。该方法具有用量少、快速、准确等优点。在样品测试过程中，为了尽可能减小热阻，必须注意到：升温速度不益太快，一般在2.5k/min以下样品量1.54mg样品颗粒大小应均匀，并使其充分与测试皿底部接触。样品在铝质小皿中应具有较好的密闭性。 倪维弊等报道了用差示扫描量热法测定甲苯磺丁脲片中主药的含量。用DSC法测定多组分药物中某一成分的含量仍具有其它分析方法所不具备的某些特点，尤其对新制剂处方的筛选、大量药物的稳定性试验、工厂的快速常规分析等都将起到一定的积极作用。3.1 差热分析在药学研究中的应用 在药物制剂处方研究中，采用差热分析法测定固体药物热转变温度是获取许多重要物理性质的有效方法。对于固体药物热分解稳定性的研究，采用化学分析法比较费时，且样品量大，不易得到准确的结果和动力学参数，而应用差热分析法预测它们的热降解稳定性具有简便，快速，样品用量少，数据重现性好等优点。国内外有关采用差热法研究热分解动力学的报道较多。2 热分析技术在药物制剂中的应用 现代热分析仪器能够在程序控温条件下，快速研究药物原辅料的某些物理量的变化，从这些物理量的变化，进一步推知药物的某些特性、构成及纯度等。美国药典从19版开始已将热分析作为法定的药物检测手段。热分析方法已被作为质量控制方法和测试手段，广泛地应用于药物的原辅料配伍禁忌，药丸形态各成分之间相容性的评估，药物的动力学参数和稳定性研究等诸方面。112.1药物配方的研究 药物的配方涉及到很多内容:(1)配方中各原料的稳定性及彼此之间能否起反应;(2)药理上各原料药之间的互补和增强作用;(3)药物副作用的减少或去除及控制作用等。其中尤以第一点最为重要。而热分析方法则是对这方面研究和监测最简便、省时和有效的方法。科学家用DTA法对硬脂酸等常用固体赋形剂与青霉素G钾盐混合后的稳定性进行了研究，指出二者不可配伍使用，否则会使药物的稳定性下降。常用的口服药苯唑青霉素钠在医疗上有时用胶囊剂或考虑制成片剂，郑领12在用DSC法对苯唑青霉素钠和硬脂酸及硬脂酸镁等常用赋形剂之间的相容性进行研究后，证明二者均能使苯唑青霉素钠药物分解，故不能放在一起配伍使用。林木良13用DSC法对两种新药VE和QE配方的可行性问题进行了研究，将各原料药及按配方组成的混合药品用DSC在45 m L/m in空气气氛中以10 /m in的升温速率进行测定，并将此测定结果与用化学分析法测定所得结果进行比较，结论一样。Botha1等用DSC考察在胶囊剂中扑热息痛，苯海拉明、苯肾上腺素、抗坏血酸及硬脂酸镁的配伍变化，测试结果表示除扑热息痛与硬脂酸镁的物理混合物的DSC曲线仍保留各自的特征峰外，其它如扑热息痛与抗坏血酸、抗坏血酸与苯海拉明、盐酸苯海拉明与扑热息痛等混合后其DSC曲线都有显著变化，属于配伍禁忌。说明热分析方法在制药配方的筛选研究上为一种简便有效的好方法。近年来，人们将差示扫描量热法与微机数据库系统相联，建立起DSC图谱库检索系统。由于每一物质有其特定的熔化、分解等热行为，因此在一定条件下，每个物质的DSC图谱具有其一定特征性。将一些制剂中的常用辅料(如淀粉、乳糖、硬脂酸镁、PVP等)和有关药物的DSC曲线按一定形式存入数据库，对药物制剂的分析带来很大方便，对分析制剂中的组分，研究制剂的稳定性以及药物之间、药物辅料之间的相互作用等有较好的研究价值。 利用此法还可比较国产药和进口药的原料纯度差异。如对国产环扁桃脂与进口药中的成分进行研究，由于国产药物的曲线上多一个熔化峰，可见国产药物中所加的辅料在进口药物中不存在。对胃溶性的药物如丙烯酸树脂、达那唑、甲砜霉素、东莨菪碱等根据此法作测试后，都取得了满意结果。3 热分析技术在药物分析中的应用 药物作用于人体，包括了一系列复杂的生物过程，其中既有物理过程，又有化学过程。热分析方法可测量这些过程中的热焓值等物理量，因而在近几十年来，热分析法在药物的熔化特性，药物晶型的研究，药物纯度的定量分析等方面得到较多的应用。3.1药物成分的定量分析药物成分的定量分析包括较多内容，如药物成分的鉴定、干燥后的损失、灰分和药物含量的测定、微生物化验等。常见热分析技术如DTA、DSC和TG法都可进行上述内容的测定。如通过比较药剂配方与实际标准化合物的DTA、TG、DTG曲线上峰的温度、面积和形状，可以很便利地鉴定药物中组分的含量，对高含量药物的定量分析更方便。因为从它的TG和DTG曲线中，更易区分其热分解过程。又因DSC是在程序控温下测量供试品与参比品之间单位时间内吸收或放出能量的差值(即功率差)随温度变化的一种技术，故如一药物加热时发生熔化，则熔化时所需热量与该物质的量成正比，表现在DSC曲线上其熔化峰面积与物质的量成正比，只需求出峰面积，即可算出被测物质的量。倪维骤用DSC法测定甲苯碘丁脲(D-860)片中不同配比的主药的含量，测定各试样在熔化时D-860的DSC曲线上的熔化峰面积，求出H值(每克样品的熔化热)。从实验可得到H与药品含量之间有较好的线性关系，其相关系数:r=0. 9993。对成品D-860测定的结果为标示量0. 5 g的98. 2%，而按中国药典方法测得的结果为97. 5%，可认为符合制剂分析的要求。4 趋势和展望 热分析方法在药学各领域的应用虽较其它学科为