抗癌靶向药物研究.doc

抗癌靶向药物研究摘要：抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。通过大量文献，从靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体及影响药物靶向性的因素等方面进行探讨。发现尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日，但它们对于克服肿瘤治疗中的毒副作用，从而提高疗效具有不可忽视的作用。关键词：药物靶向；靶向给药系统；癌症治疗；靶向药物载体前言化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，克服以上不足，药物靶向治疗在提高化疗药物疗效，降低毒副作用方面具有广阔前景1。大约一个世纪前Paul Ehrlich提出靶向治疗的概念，即在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官从而充分发挥治疗作用。这类药物载体系统被称为“神奇子弹”(magic bullet)2，它是由药物、导向和载体3部分构成。应用这种靶向制剂的主要优点有：减少用药剂量，降低对机体的毒副作用；持续产生药效，长时间保持靶目标的有效药物浓度。我们着重探讨了靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体、及影响药物靶向性的因素等。1、 靶向治疗设计模式靶向制剂系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。靶向药物的原理是，通过药物的主要成分选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布。理论上说，靶向药物系统通过以下一个或两个过程来提高化疗效果：1)尽可能使传递的药物分子部分特有地与癌细胞发生反应，而对正常的细胞仅有较小或没有毒副作用；2)使药物优先分布于癌细胞。在靶向药物的临床及实验研究中，主要研究的几种靶向设计模式有3：1) 靶向给药。将药物直接用于靶区，以提高靶组织的药物浓度。在脑部肿瘤的靶向治疗中，可以将药物直接注射人脑室，但是由于需要进行外科手术，使患者易受感染。这是最简单的靶向治疗方法，但是存在着技术困难使其应用受到很大限制。2)在泄漏的脉管，药物被动聚集。研究发现，在某些特定的环境中，血管壁会发生泄漏。在泄漏区，增加的血管渗透能力能使大小合适的微粒从脉管中渗出，并聚集在缝隙空间中。如果微球负载药物，则药物微球将被带至泄漏区，微球的载体经生物降解而释放药物。3)基于在靶区的反常pH值或温度的物理靶向，如在肿瘤或发炎组织。在发炎区域伴随有酸中毒和过高热，这使得利用某些在较低pH值或较高温度刺激响应的药物载体分解，释放药物成为可能。目前pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现，不同的pH敏感材料，其溶解度、衣膜厚度不同。Khan4等把一定比例德国Rohm公司生产的产品Eudragit S和Eudragit L制成共聚物，作为包衣材料，通过一定厚度衣膜的控制，达到了结肠靶向的目的。Weinstein5等证实，将抗癌药物甲氨碟呤热敏脂质体通过静脉注射注入移植肿瘤的大鼠静脉内，其药物在肿瘤的聚集速度是正常组织的几倍，特别在肿瘤区域外部加热，其药物浓度将更高。4) 在体外磁场作用下的磁性靶向给药。它是由药物、磁铁粒子及骨架材料组成。该药物可在外磁场引导下通过静脉，动脉导管，经口服给药或直接注射等途径选择性地到达并定位于肿瘤靶区。Widder6等人较早提出磁控靶向药物传递系统的概念，并率先开展了载药磁微球的制备和基础研究。结果表明，在足够强的体外磁场引导下，磁微球通过血管时可避免网状内皮系统的快速清除，选择性地到达并定位于肿瘤靶区，使药物在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平上发挥药效，而对正常组织无太大影响。具有高效、低毒、高滞留性的特点。5)利用对侵染部位抗原有高度特异性亲和能力的单克隆抗体(单抗)。由于单抗对相应的抗原具有高度特异性结合，可以针对特定的分子靶点，制备与之特异性结合的单抗。抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤的单抗，二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物，包括放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。新药Herceptin(何塞亭)是一种人化的单克隆抗体类药物，对于人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效。2、 靶向药物的分类靶向治疗是将治疗药物和一定的药物载体系统相结合，在特定的导向机制的作用下，将药物运输到特定的靶器官，发挥疗效。根据载体透过靶部位组织方式分类，可将靶向药物分为以下4种：1) 生物物理靶向给药制剂，是依据机体不同的组织部位的生理学特性对不同大小微粒的不同阻留性而建立的TDDSs(靶向药物传递系统)。2) 生物化学靶向给药制剂，是指利用生物体内某些部位或病变区的特殊生物化学环境而设计的靶向给药制剂。如研究发现，肿瘤病变部位的体温要比正常部位的体温高，药剂学家就设计了热敏感脂质体，如替加氟温度敏感性脂质体，通过电疗仪对肝脏局部加热后，促进药物在肝脏局部的释放。3) 生物免疫靶向给药制剂，它是利用生物的受体、免疫机能而设计的TDDSs。隋延仿7等用抗人肝细胞癌单克隆抗体(HAbl8，Hab25)制备HAb18-ADM，Hab25-ADM偶合物，应用胶体金技术，研究了肝癌免疫导向药物在肝癌细胞内化，结果表明HAbl8-ADM，Hab25-ADM的内化是有效内化。4) 双重和多重靶向给药制剂，是指利用上述多种机理制成的靶向性制剂，较利用以上单一机理制备的TDDSs，双重和多重靶向给药制剂具有更高的或可改变的靶向部位的靶向给药系统。国内周薇薇8等利用中性盐法分离纯化抗人T淋巴细胞单克隆抗体H酯，用磷二亚胺作为连接剂使血卟啉与H岱借肽链连接成化合物，在光能为13mW/cm2的低压钠灯源光照条件下，杀伤效力较单纯光敏药物HP作用提高9.5倍。Minamimura9等将热疗和动脉栓塞相结合应用于鼠肝癌模型的研究，研制了DM-MS动脉导管局部给药，结果表明DM-MS热疗和栓塞相结合的疗法是一种抗肿瘤的可行性疗法，具有重要的研究和应用前景。3、 靶向抗癌药物载体理想的靶向给药系统应具备定位蓄积、控制释药、无毒和可生物降解这4个要素。因此，靶向药物的载体系统至关重要，它应具备以下特点：颗粒小，能在循环中通过毛细血管到达靶部位；载体能够较好地负载药物，使药物的载药量足够高，以满足在靶区的治疗浓度；经过外包装的药物在靶位点释放，仍应具有足够的生物学活性；能够定位于靶位点；有足够的循环半衰期以确保到达靶部位；载体的生物相容性好，其降解产物能被机体清除或对机体无害；抗原性小，热源性小，不易形成血栓。目前国内外正在研究且取得一定进展的靶向抗癌药物载体系统主要有3种。1、 大分子载体系统大分子载体系统包括生物大分子、合成大分子载体以及抗体。如单克隆抗体可作为强细胞毒素和生物活性的物质专属性，使药物导向靶部位，从而提高药物的疗效。又如壳聚糖，由于肿瘤细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷，因此壳聚糖在酸性环境中对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用。此外壳聚糖还具有直接抑制肿瘤细胞的作用，通过活化免疫系统显示抗癌活性，与现有的抗癌药物合用可增强后者的抗癌效果。2、 微粒载体系统微粒载体系统包括脂质体、毫微粒(球)、微粒(球)、乳剂等系统，它们在体内主要是作为异物被吞噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、淋巴等部位。微粒载体系统可分为被动靶向微粒载体系统和主动靶向微粒载体系统及特殊靶向性微粒载体系统。被动靶向微粒载体一般利用其疏水性及静电作用等理化作用及载体的大小、质量等物理因素实现靶向给药；主动靶向载体系统是利用抗原一抗体结合及配体一受体结合等生物特异性相互作用来实现药物的靶向传递，它又可分为免疫毫微粒和免疫脂质体两种；特殊靶向性载体系统，如利用卟啉具有光敏化作用，可以在肿瘤组织中吸收和滞留，人们设计了光敏毫微粒；利用肿瘤病变部位的体温比正常部位的体温高，设计了热敏感脂质体。3、 磁性药物载体系统磁性药物微球是由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其它成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。Widder6是较早提出磁控靶向药物传递系统的概念，并率先开展了载药磁性微球的制备和应用研究，证实了磁性微球具有无可比拟的高效、低毒、高滞留性的特点。磁性导向给药系统为抗癌药物的靶向提供了一个新的途径，尤其对治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等已显示出特有的优越性。陶凯雄10等将磁性药物微球靶向给药，证实了靶向组组织及血液中的药物浓度明显高于非靶向组相应的组织和血液中的药物浓度。Good11等研究了阿霉素磁微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，建立了猪的肝癌模型。结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。4、 影响药物靶向性的因素1、 微球粒径的大小静脉、动脉或腹腔注射0.1-0.2m的微粒系统，很快被网状内皮系统(RES)的巨噬细胞从血液中清除，最终到达肝脏枯否氏(Kupfer)细胞的溶酶体中。小于100nm，或大于50nm的微粒能进入肝实质细胞中；小于50nm的微粒能透过肝脏内皮，或者通过淋巴传递到脾和骨髓，也可能到达肿瘤组织。因此需要根据不同的靶向目的来设计微球粒径大小。2、 表面特征微球的表面特征影响到其调理作用及其亲油/亲水性，通过改变其表面性质来改变RES对微球的摄取。如聚阳离子可通过静电作用吸附于肝实质细胞表面，使用阳离子化大分子载体可直接被动靶向给药至肝脏。3、 微球的给药方式如微球的混悬剂经静脉注射后，首先将与肺部毛细血管网接触，而肺部毛细血管网的直径为3-11m，因此大于3m的微球将被肺有效地截获。现已证实，大小合适的微球制剂静注后能产生可靠的肺部靶向作用；另外微球经口服给药，由于微球对药物的保护作用，使药物在胃肠道受到的破坏和损失减小，从而提高生物利用度，肽类药物的口服问题可通过制成微球制剂解决。5、 问题与展望靶向抗肿瘤药物的研究和发展很大程度上取决于相关研究领域的进展，如生物化学、免疫学、细胞及分子生物学、药动学、药理学及材料学。在今后，靶向治疗将成为肿瘤治疗的主流。为使其广泛应用于临床，还有以下问题有待解决：1) 载体的筛选，以获得合适的释药速度和良好的缓释功能。2) 提高载体的载药量，减少在循环的降解，减少对正常组织的毒副作用。3) 改善载体的表面性质，增强其主动靶向性，以减少网状内皮细胞对它的吞噬。4) 探寻靶向药物在体内的药物动力学规律。5) 找出血液变学指标及其它体内因素对微球定位、降解与缓释的影响途径。 6) 合适的用药途径，以发挥最佳的靶向效果。7) 对肿瘤的发病机理及肿瘤部位特殊的生理生化变化仍需更透彻的了解。若以上问题得以解决，靶向药物用于人类肿瘤治疗则将更迈进一步。参考文献：1 EMBLETON M J. 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