单抗药品盛宴-国金证券.doc

单抗盛宴，是机遇亦是挑战感谢llppaa 推荐此报告。大家有好的报告请研报精选 行业分析n本文版权归国金医药组 国金医药2012 年生物系列报告单抗篇（之二）：我们2012年5 月份完成了今年业内第一份单抗行业报告国产单抗，井喷时代将来临，我们对单抗这一未来最具潜力的细分生物医药子行业做了分析，并对相关个股做了.展开感谢llppaa 推荐此报告。大家有好的报告请研报精选 本文版权归国金医药组n行业分析国金医药2012 年生物系列报告单抗篇（之二）：我们5 月份完成了今年业内第一份单抗行业报告国产单抗，井喷时代将来临，我们对单抗这一未来最具潜力的细分生物医药子行业做了分析，并对相关个股做了主题投资推荐。此次我们推出单抗系列报告之二，对单抗行业的一些关键点进行了进一步的阐述。n未来十年是国产单抗的黄金期。中国单抗市场基数低，市场规模不到20亿，只占生物制药领域市场份额的2%，癌症治疗领域市场份额的5%，未来单抗市场翻十倍至几十倍是可能的。销售额前十的单抗药物2020 年专利都将到期，我国单抗产业规模化生产的能力逐步突破，同时相关产品逐渐进入各省医保。因此，我们相信未来十年将是我国单抗产业发展的黄金期。到十三五中期，目前居全球前十位的单抗药物基本都能在我国实现产业化生产，形成医药产业新的增长极和经济效益最好的医药产品群之一。n短期行业扩容，中期有竞争，胜出的企业将是龙头：（1）前文已说我国单抗尚在起步期，短期以行业扩容为主，需要跨国企业与国内企业共同培育市场。（2）当市场基本培育成熟后，针对同一靶点以及同一病症的药物，跨国企业与国内企业将展开直接的竞争。国内企业研发靶点过于集中，目前在研及研发成功的品种共有30 余个，其中21 个集中在销售额排名前十的单抗仿制药中。预计这些仿制药上市时间接近，未来竞争将是质量和营销的竞争。（3）通过仿制药的经验积累，我国单抗公司将逐步建立从上游研发到下游规模化生产的平台，之后进入仿创药，最终过渡到原研创新药。凭借成本优势和营销优势，我们相信国内单抗产业将最终实现进口替代，此时将会出现类似肿瘤药行业里恒瑞医药一样地位的国内公司。n单抗行业是少数企业能够分享的盛宴。从国际经验看，单抗产业分布集中，90%以上在美国，且基本在世界五百强的企业，如罗氏、安进、诺华等。原因在于，单抗壁垒相对较高，需要长时间的大量的资金投入，胜出者需要源源不断的产品产出，并且实现真正创新。我们预计国内也类似。n技术不是完全的门槛，团队与资本的整合很重要，大型医药公司可能最终取得优势地位。目前国内单抗产业主要有两类公司：大型医药公司、海归创业公司。因为单抗行业是个耗资的行业，其中从研发到临床、到药监局审批、以及最终上市进行营销竞争，每个环节都需要大量资金支持。我们分析海外的公司也发现，小型公司很容易资金链断裂被大型企业收购。最终的竞争是团队与资本的竞争，国内大型医药公司可能凭借团队与资本的实力，以及国内生产的成本和营销优势，最终在行业内取得优势地位。投资策略建议关注$中信国健(PRE317)$、$海正药业(SH600267)$、$丽珠集团(SZ000513)$、$复星医药(SH600196)$等，该类公司具有一定的先发优势、较强的团队和资本实力，最终有可能成为$罗氏控股(RHHBY)$、$安进(AMGN)$、$诺华(NVS)$等这类最终胜出的单抗产业集团查看原图国产单抗的机遇：未来十年是黄金期机遇一：市场基数小，空间大单抗药物所具有的独特疗效优势，以及该产业的巨大市场空间，我们已经在第一篇报告中做了详细的阐述，现在仅补充一下单抗产业诱人的经济效益。单抗药物具有高端产品价格：传统蛋白类药物，使用剂量通常不超过1mg，价格约为几十-几百元/支；而单抗使用剂量通常超过100mg，价格在1 千数千元/支，一个疗程的用药花费通常达数万元。查看原图单抗药物具有高的利润率，毛利率高于90%。重磅药物平均约5000美元/克，在美国大规模生产成本约200 美元/克。2009 年全球销售，美罗华（利妥昔单抗）为60.8 亿美元，产量1000kg；阿瓦斯汀（贝伐单抗）为62.2 亿美元，产量1000kg；赫赛汀为52.6 亿美元，产量约1000kg。查看原图与全球单抗药物市场相比，我国单抗药物同样市场空间巨大、产品价格高端，但值得注意的是，我国单抗上市产品相对缺乏，消费基数相对较低，这为我国单抗产业提供了难得的发展机遇。2010 年全球单抗药物规模达到480 亿美元，占到全球医药规模的7.7%，前4 品种年销售额总和超过292 亿美元，10 个品种单品年销售额超过50 亿美元（上市单抗共31 个）；而我国单抗药物规模不足17 亿元人民币，不足我国医药规模的0.2%。据IMS-SCCIP 所作的不完全统计，全球单抗药物已占到生物技术药物的32.2%（全球生物技术药物占到全球医药的18%以上），覆盖8 个以上疾病领域；而我国单抗药物仅占到生物技术药物的6.9%（我国生物技术药物占我国医药的9%以下），仅覆盖3 个疾病领域。查看原图查看原图查看原图我国单抗药物市场的基数低，主要由以下三个原因造成：1）上市品种相对缺乏，全球单抗上市品种为31 个，我国仅为17 个，且缺乏重磅品种（这在我们第一篇报告中有详细阐述）；2）市场开拓晚10 年左右，国际上1986 年第一个单抗上市，1997 年第一个重磅单抗利妥昔单抗上市，而我国单抗市场基本是从2005 年开始，由利妥昔单抗、曲妥珠单抗以及国产益赛普合力开拓。3）支付体制待发展，由于单抗产品价格较为高端，国际上单抗消费有商业保险帮助支付，而我国单抗在2009 年之前基本靠消费者自行支付，2009 年后开始逐渐进入各省医保，目前覆盖范围仍非常有限。随着医药公司对单抗产业的关注，上市公司以及各医药公司纷纷进入单抗领域，上市品种缺乏和市场开拓不再是问题，医保支付自2009年开始也在逐渐改善。关键问题在于，如何避免资源浪费，进行有效的研发和投资。机遇二：知识产权国际重磅品种面临专利悬崖2011 年至2016 年，很多重磅药物失去专利保护，这给仿制药企业提供了难得机遇，对原研药企业可能导致收入和利润面临下降风险，这便是所谓的“专利悬崖”。在2012 年，这一形势尤其严重。查看原图查看原图未来十年，对我国单抗行业是巨大的机会，到2020 年，销售额前十的单抗药物基本专利到期。我国在90 年代前对生物类药物的专利申请不予授权，因此中信国健可以在恩利（依那西普）和赛尼哌（达利珠单抗）国外专利到期之前，仿制出益赛普和健尼哌。但90 年代后，我国加入了巴黎公约和PCT条约，目前仿制药的步伐基本紧随国外的专利到期时间。查看原图查看原图机遇三：技术后发优势明显单抗下游的生产环节曾经被跨国企业严格封锁，但随着技术发展、海外人才的归国以及中信国健、百泰生物的突破，下游的生产环节对于我国大型医药集团不再是难以克服的堡垒。虽然技术壁垒和资金壁垒仍较高，但成本已有所下降，呈现后发优势。抗体表达水平已显著提高，现在国外抗体的表达水平大约在4g/L-6g/L，我国中信国健的表达水平已达1g/L 以上，丽珠集团中试水平也在1g/L 以上。2010 年以前，我国的抗体表达量基本在mg/L 级别，个别公司的抗体表达量能达到100mg/L 以上。发酵袋替代发酵罐，发酵规模不再是单抗企业瓶颈，降低前期投入和发酵成本。新进入单抗领域的公司，生产多采用发酵袋技术，成本低且使用方便。机遇四：支付方式逐渐进入各省医保单抗费用偏高，超过普通化学药物，是单抗市场推广的障碍之一。自2009年医保调整之后，益赛普等单抗已纷纷进入多省医保，蓝海市场有望逐步打开。查看原图十二五和十三五将是我国单抗产业发展的黄金期，到十三五中期，目前居全球前十位的单抗药物基本都能在我国实现产业化生产，形成医药产业新的增长极和经济效益最好的医药产品群之一。国产单抗的挑战：从竞争中突围，实现进口替代跨国企业：看重中国市场，新老品种挖掘深度化中国单抗药物的市场机遇不仅被国内企业关注，更是被跨国企业列为重点战略区域。前十畅销品种中的八种已进入中国，尚有不少品种在临床中，包括全新品种和老品种增加适应症。查看原图国际药物研发中，新药研发难度越来越大，非专利药（仿制药）占据医药研发主题，且份额不断加大。即使是新药，也越来越注重微创新，比如增加更多适应症、长效化、人源化、纳米材料抗体等。查看原图微创新：增加适应症。以目前销售额逐步上升的阿达木单抗为例，2002-2009 年美国和欧盟已陆续批准中到重度类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、中到重度克罗恩病、中到重度斑块型银屑病和中到重度多关节型幼年特发性关节炎等6 个适应症，而雅培公司目前正在研发新的适应症，包括溃疡性结肠炎，小儿克罗恩症，葡萄膜炎，外周脊柱关节炎，中轴脊柱关节炎，化脓性汗腺炎等。微创新：人源化。以治疗类风湿关节炎的TNF 靶点单抗为例，嵌合型的依那西普，市场份额逐渐降低；全人源的阿达木单抗，市场份额逐步上升。原因在于疗效与使用方便度：与依那西普相比，阿达木单抗在类风湿关节炎上的治疗效果同样有效，而在银屑病的治疗上，阿达木单抗效果更好。同时，阿达木单抗的用法更方便一些（阿达木单抗， 每两周一次， 每次40mg； 而依那西普， 每周一次， 每次50mg）。阿达木单抗还可以增加剂量到40mg 每周，治疗一些严重的病症。在克罗恩病的治疗上，与英夫利昔单抗相比，阿达木单抗治疗效果更理想，安全性好，且使用方便（英夫利昔单抗需要静脉注射）。查看原图国内企业：靶点同质化，由仿制药起步“以短补长”国内企业研发靶点过于集中，已上市、申请生产批件和临床中的单抗共30余个，其中24 个即近80%的份额集中在七个单抗品种中，其中六个为国际畅销单抗，尤以依那西普、利妥昔单抗、曲妥珠单抗尤为突出。查看原图生物仿制药在中国是相当有潜力的市场，我国单抗行业采取“以短补长”的策略，由仿制药进行逐步突破，近五年将主要由仿制药引导，建立从上游研发到下游规模化生产的平台，之后进入仿创药，最终过渡到原研药。由生物仿制药起步，这是出于研发风险和政策风险的综合考虑，符合当前我国单抗行业形势，具有明显的经济性。与原研药相比，生物仿制药可以大大降低研发风险、市场风险和政策风险，研发时间可以由原研药的15-17 年、生物仿创药的10-12 年降低到5-7 年，研发费用大大降低，进入市场可以借助原研药的市场培育，审批难度也有所降低。之后进入仿创药，最终过渡到原研药。生物仿制药仅是短期策略（如五至十年），用以搭建下游规模化生产的平台，由于门槛相对原研药低，最终可能竞争激烈。靶向药物是新兴的具有巨大市场空间的行业，大型医药公司长期策略（十年后）仍应逐步进入微创新的仿创药、最终创新的原研药，才能保持并扩大市场份额。查看原图查看原图生产与研发平台的搭建，对我国单抗行业尤为重要。与化学药和传统生物药相比，单抗的生产和研发都非常复杂，可重复性很差，检测也非常复杂，根据检测数据并不一定能准确知道每一个批次药的特性。整个行业都是从进口开始的，现在在一环一环国产化。当前国际开发单抗药物的重点为：新治疗靶点的开发、高亲和力抗体的获取、抗体的人源化及亲和力维持、以及长效化、人源化等微创新。而我国的研发重点仍在产业化：哺乳动物细胞表达系统、无血清高密度培养、千克级蛋白生产、高纯度和高活性提取纯化。查看原图近期为“友”，远期为“敌”，最终为质量与营销的竞争短期为“友”：国内单抗行业刚起步，短期以行业扩容为主，需要跨国企业与国内企业共同培育市场。国内单抗市场规模尚不到二十亿，生物制药领域不到2%的市场份额，癌症治疗领域不到5%的市场份额，未来单抗市场翻十倍至几十倍是完全在期望之中的。但我国单抗发展时间短，到目前尚不足十年时间，短期内需要跨国企业与国内企业共同培育市场、推动单抗进各省市医保目录等。n长期为“敌”：当市场基本培育成熟后，针对同一靶点以及同一病症的药物，跨国企业与国内企业将展开直接的竞争。n市场培育成熟后，最终的竞争会落实到质量与营销的竞争。单抗的质量对于单抗生产企业尤其重要。单抗药物与其他药物不同，因为分子较大，正确折叠与保持活性就变得尤为重要。因此，即使针对同一靶点，即使序列完全相同，不同公司生产的单抗，也可能质量差别较大，疗效不一。n国内企业优势：成本优势与营销优势。跨国企业与国内企业的竞争中，跨国企业采取扩适应症、与国内企业合作等方式；国内企业采取“以短补长”（通过仿制药建平台，后延伸到仿创药，最后创新药）的方式，依靠成本优势和营销优势，最终可能会出现进口替代的局面。团队和资本是衡量单抗企业竞争力的核心要素大投入产生大品种和大回报，最终是团队与资本的竞争国际单抗产业分布集中，90%以上在美国，且基本在世界五百强的企业，如罗氏，安进、诺华等。而前十畅销品种基本集中在罗氏、安进、诺华、Biogen、强生、利来等大型医药集团。查看原图单抗壁垒相对较高，需要长时间的大量的资金投入，胜出者需要源源不断的产品产出，并且实现真正创新。查看原图资源整合很重要，技术不是完全的门槛以基因泰克发展史为例，基因泰克是研发实力非常突出的公司，后来成为单抗界的翘楚。在其发展史中，我们可以看到，技术不是完全的门槛，团队和资本实力的整合非常重要。基因泰克“被收购”和“收购”，皆由资金实力引导。因为生物制药行业的高投入、高风险，基因泰克公司成立14 年后资金链断裂，罗氏入主收购60%股权，公司易主。罗氏入主后，基因泰克资金实力强大，在1995 年收购美罗华（利妥昔单抗）65%股权，正式进入单抗领域。最后，在研发了一系列单抗之后，基因泰克最终被罗氏完全收购。无独有偶，美罗华的真正研发者是IDEC 公司，该公司也是因为遭遇资金瓶颈，先出售美罗华股权，后被Biogen 公司收购。而雷珠单抗是由Tanox 公司于基因泰克共同研发，后Tanox 公司被基因泰克收购。查看原图国内单抗产业：团队实力和资本实力尤为重要与国外单抗行业早期形势不同，国内单抗行业不是“皇帝的女儿不愁嫁”，产品如何营销、如何进入各省医保是单抗生产企业需要解决的问题。而长期之后产品同质化，虽得益于天生的研发与生产壁垒，不至于像抗生素、干扰素一样“千军万马过独木桥”，但如何在竞争中扩大市场份额，也是摆在各生产企业面前的问题。而以上种种，皆需要依靠团队和资本的实力。位于目前生物制药金字塔塔尖的单抗，与抗生素、干扰素显著不同的是，生产更为复杂、稳定性和质控要求较高，随着CDE 审批、放大生产、成本与营销的竞争，小企业容易出现资金链断裂的情况，具有较强资金实力和团队实力的企业才能“笑到最后”。经过市场充分的洗牌之后，最后每个产品留下五家左右的企业、其中两至三家的市场份额之和超过50%是很可能出现的情况。n五年之内是产品竞争，五年之后是质量和营销竞争，再之后是团队和资本实力的综合竞争。目前国内已上市的单抗品种较少，五年内能够上市的品种仍屈指可数，因此五年内，单抗行业的竞争仍是产品的竞争。均仿制销售额前十的单抗，大品种几乎都是三家以上在同时临床、前后上市，因此此时的竞争更是营销的竞争。同时，单抗产品对生产要求较高，仿制同一品种仍会出现活性和药效的较大差别，因此与化学药和小分子生物药不同的是，质量竞争也将是一项重要的竞争内容。十年后，更多单抗品种上市，国产品种也将由纯仿制过渡到仿创、甚至个别的创新品种，国际品种也将由纯单抗过渡到带细胞毒性分子的单抗、长效单抗甚至纳米单抗。此时的竞争不只是质量与营销，还要看各企业的产品线和产品储备。当需要战略性的搭建产品线的时候，各企业的团队实力和资本实力便显得尤为重要。n目前国内单抗产业主要有两类公司：大型医药公司，海归创业公司。因为单抗行业是个烧钱的行业，其中从研发到临床、到药监局审批、以及最终上市进行营销竞争，每个环节都需要大量资金支持。我们分析海外的公司也发现，小型公司很容易资金链断裂被大型企业收购。最终的竞争是团队与资本的竞争，国内大型医药集团可能凭借技术与资本的实力，以及国内生产的成本以及营销优势，最终在行业内取得优势地位。第一类公司是大型医药集团通过引进人才或并购进入单抗行业，以中信国健、丽珠集团、复星医药、海正药业等为例。中信国健进入行业较早，有较强的先发优势，其他企业集团产品多在临床中和临床前，因为团队和资本背景雄厚，十年内将逐步产生规模效应。第二类是海归依靠技术建立单抗公司，其中有二十多家有产品在临床前和临床中，但由于单抗产出需要不断的技术研发和资本投入，团队、尤其是资本是其较大的瓶颈，仅引进VC 难以满足要求，我们判断大多数公司可能最终将被大型医药集团并购。寻找未来国产单抗的龙头企业n目前进入国产单抗的上市公司很多，根据我们的评价体系，我们建议关注中信国健、海正药业、丽珠集团、复星医药，该类公司具有一定的先发优势、较强的团队和资本实力，最终有可能成为罗氏、安进、诺华等这类最终胜出的产业集团。n$中信国健(PRE317)$：中信国健是国内单抗行业研发和生产的龙头企业，未来最有望成长为中国的Genetech。上市公司兰生股份持有15.18%的中信国健股权，中信国健研发和生产能力在国内遥遥领先。单抗研发中的抗体人源化、高效表达的细胞系/病毒株构建、以及大规模生产技术均为难点所在，中信国健已全部克服，表达水平可以稳定在1g/L 以上。产品叠加驱动公司高成长。中信国健单抗储备品种丰富，除了已上市正在放量的益赛普之外；两个单抗正在申请生产批件，分别仿制全球畅销第四名的利妥昔单抗和排名第六的曲妥珠单抗；还有三个大品种单抗正在临床。这些品种将逐步上市，每个品种均可能爆发性增长成为重磅药物。销售体系初见成效，公司着力进行学术营销，营销网络已铺建到二线城市，出口份额稳步提升。益赛普高速增长并进入多省医保，上市六年销售额突破3 亿元，已进入7 省医保，出口多个国家。未来新产品上市，有望在该营销网络基础上享受高成长，并进一步拓宽医保省份和出口国家。n$海正药业(SH600267)$： 一个单抗品种（仿制依那西普）在申请生产批件，另一个品种（仿制利妥昔单抗）在申请临床，产业化在稳步推进。已完成注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的临床试验并申请生产批文，该品种与国际畅销药排行榜排名第一、第二的英夫利昔单抗以及依那西普靶位相同，同类品种有已上市的益赛普，该品种为大品种。重组人鼠嵌合抗CD20 单抗在申请临床，该品种仿制利妥昔单抗，是抗癌类单抗第一品种。公司正在加快推进单抗产业化平台，开展人源化单抗技术的研发、工业化及商业化等规模生产技术，加速建设完成