脊髓小脑性共济失调的研究进展.doc

脊髓小脑性共济失调的研究进展崔海燕，康龙丽*，李旭光，朱敏霞，戎浩 (西藏民族学院医学院，高原环境与疾病相关基因研究省级重点实验室，生命科学基础实验室，咸阳 712082)摘要:脊髓小脑性共济失调是一类遗传性神经系统变性疾病，目前已知的脊髓小脑性共济失调亚型有30余种（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）。基因表达异常，谷氨酸及钙离子依赖性细胞信号转导异常是引起小脑功能紊乱的重要原因。关键词：脊髓小脑性共济失调；神经变性疾病中图分类号: R744. 7文献标识码: AThe study progress of spinocerebellar ataxiaCUI Hai-yan, KANG Long-li, LI Xu-guang, ZHU Min-xia, RONG Hao(Medical Department of Tibet Nationality College, Plateau Environment and Genes Related to Diseases Key Laboratory of Tibet，Life Science Base laboratory, Xian yang 712082, China)Abstract: Spinocerebellar ataxias is a group of hereditary neurodegenerative disorders. To date, more than 30 kinds of subtypes of genetic spinocerebellar have been identified (DRPLA,SCA1-8,10-23,25-31). Both gene expression and glutamate-dependent and calcium-dependent neuronal signaling as important pathways leading to cerebellar dysfunction.Key words: Spinocerebellar ataxias ; Neurodegenerative disorders 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxias ,SCAs)是一组以共济失调为特征的常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，病变除了累及脊髓、小脑外，其它组织如脊神经、脑神经、交感神经、基底神经节、丘脑、丘脑下部、大脑皮层均可受累，因此，许多患者除了共济失调外还有其它神经系统症状。该病的发病率虽然较低，但是分布范围广泛，几乎世界各个国家都有SCAs的报道。1流行病学文献报道SCAs患病率为 1-4/10 万1。SCAs存在高度的遗传异质性，特定类型在不同的国家和种族患病率不同。SCA3是目前世界上最常见的亚型，占已知亚型的21%。SCA3以葡萄牙多见，日本、中国、美国、德国、法国等国家亦不少见。SCA2占15%，主要分布于印度、毛里塔尼亚、澳大利亚、德国及意大利2，其次分别为SCA6(15%)，SCA1(6%)，SCA7(5%)和SCA8(3%)，其余类型比较罕见，只占大约5%3。在日本，SCA3，SCA6和SCA31是常见亚型，其次分别为DRPLA、SCA1、SCA2,目前还未见有关SCA7，10，12，14和15相关报道4。韩国最常见的SCAs亚型为SCA2，其次为SCA3和SCA6，这三种亚型占70%。SCA2主要分布于韩国南部，SCA3主要分布于韩国中部5。中国汉族人群中SCA3为最常见的SCAs亚型,其次为SCA2、SCA1、SCA7和SCA6,SCA12和SCA17比较少见,SCA8、SCA10和DRPLA罕见,SCA17亚型于2009年首次报道6。SCAs在我国的确切患病率以及该病发病地区和民族的分布特征还有待于进一步调查研究。2 SCAs表现型和基因型SCAs具有较高的遗传异质性和基因多态性，目前已知SCAs亚型有30余种（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）。现将SCAs表现型和基因型关系特点总结如下：SCA1-3患者会出现眼球运动障碍；SCA2患者扫视速度下降；僵直出现在SCA3患者；SCA7患者容易发生视网膜病变；SCA10和SCA17患者容易发生癫痫；痴呆常见于SCA17；出现运动功能障碍的有SCA2，3，6，12及21患者；震颤易出现于SCA2，8，12，16，17，19，20，21和27患者；肌张力障碍出现在SCA3，6，17患者；阵挛易出现于SCA2，8，14，19，20, 21患者；舞蹈症易发生在SCA1,2和SCA7患者7。SCAs临床表现复杂，各亚型间症状重叠也非常明显，单从临床表现无法鉴别，分子诊断是最直接、有效的手段。合理得将表现型和基因型结合起来，对患者的诊断和治疗有着重要的意义。除了共同特点外，SCAs各亚型的临床表现特点如下：SCA1以腱反射亢进、快速扫视过度为特征；扫视速度降低是SCA2的疾病特征和严重程度标志8；SCA3以痉挛性共济失调为突出表现；SCA4是共济失调伴明显的轴突感觉神经病；SCA5 为单纯小脑共济失调伴下视性眼球震颤；SCA6 除了单纯的小脑综合征外,发病年龄相对较晚,可无家族史；SCA7 伴有视觉障碍、视网膜色素变性；SCA8 除了共济失调外，往往伴发肌阵挛和偏头痛9。SCA10患者22q13含有(ATTCT)n五核苷酸重复序列，患者除了共济失调外易并发癫痫。2011年文献报道澳大利亚一SCA10家族三名女性患者的病情发展与怀孕分娩有着密切关系10。一名妇女怀孕后开始出现神经系统功能紊乱的表现，另外一名妇女孕前已经诊断SCA10，怀孕后病情加重,第三名妇女在怀孕末月出现构音困难，分娩后即出现共济失调。女性怀孕和分娩后出现神经系统功能紊乱可能是由于受孕及分娩后体内激素水平发生了改变。 SCA12 多以头部和手臂动作性震颤为首发症状；SCA13 常幼年发病并出现精神运动性发育迟缓；SCA14 早期发病并且出现肌阵挛；SCA15特征性的表现是不同程度的头部和(或)肢体动作性震颤，凝视会诱发水平性眼球震颤；SCA16症状出现较晚，主要表现单纯的小脑性共济失调；SCA17的主要特点是共济失调伴精神障碍、痴呆和舞蹈症；SCA18以肌萎缩和感觉缺失为特点；SCA19主要特点是震颤、肌阵挛和反射减弱；SCA20表现为构音障碍；SCA21 主要表现为锥体外系征；SCA22 以单纯的小脑综合征腱反射减弱为特点；SCA23 主要表现为缓慢迟发的共济失调；SCA25除了共济失调外易出现感觉性神经病；SCA26表现为单纯性小脑共济失调；SCA27 较早出现双手震颤；SCA28除了共济失调外眼肌麻痹，凝视诱发眼球震颤是主要症状；SCA29病程进展缓慢，遗传早现特征明显。研究报道SCA30致病位点为4q34.3-q35.1,主要的临床表现为单纯性共济失调，较少伴其它并发症。澳大利亚一SCA30家族6名患者均出现共济失调的表现并且病情发展缓慢，有的患者具有轻微的锥体外束征，6名患者均出现眼球扫视速度减慢，MRI检查发现小脑萎缩，发病机制尚不清楚11。SCA31致病位点为16q22.1,是日本SCAs常见亚型，主要表现为单纯性共济失调，发病年龄晚（平均发病年龄61.2岁）是它区别于其它亚型的最典型特征。最新文献报道SCA31由(TGGAA)n插入引起序列重排从而导致基因表达异常12。3 发病机制浦肯野细胞退行性变是引起SCAs的主要病理改变，导致浦肯野细胞发生病理改变的机制错综复杂。研究发现SCA18，10-19，21-23，25，DRPLA影响成纤维细胞生长因子14(FGF-14)；SCA1，2，3，6，7，17及DRPLA中三核苷酸重复序列扩增表达生成多聚谷氨酰胺；SCA8由CTG三核苷酸重复扩增引起；SCA10是由ATTCT五核苷酸重复扩增引起；SCA31由(TGGAA)n插入引起序列重排从而导致基因表达异常，插入序列通常以“TCAC”起始并且以三种五核苷酸序列(TGGAA)n，(TAGAA)n和(TAAAA)n出现。许多亚型可通过影响基因表达和细胞信号转导等方式导致神经元变性从而引起SCAs。3.1基因表达一些类型的SCAs是由于影响细胞基因表达而导致神经细胞发生变性，如SCA1、SCA7，SCA1713。SCA17是由于转录因子TATA结合蛋白(TBP)中CAG/CAA重复序列扩增导致编码的PolyQ异常扩增而致病。实验发现多聚谷氨酰胺可以引起TBP与转录因子TFIIB结合从而降低TBP的作用14。研究还发现SCA17转基因鼠细胞中TBP与DNA的结合能力下降，并且发现许多未与DNA结合的TBP碎片和蛋白水解酶13,15。ATXN7作为转录因子TFTC和STAGA的组成部分，通过HAT(组蛋白乙酰转移酶)可以部分激活转录。不论是酵母还是体细胞中ATXN7结合TFTC/STAGA后，都会引起HAT活性降低从而影响基因转录13,16。SCA7的ataxin-7多聚谷氨酰胺可引起细胞核内包涵体形成，研究发现前淀粉蛋白-2（APLP-2）与ataxin-7为互作蛋白，SCA7细胞核包涵体中可检测出APLP-2，caspase-3裂解APLP-2可产生(ICDs)片段，这些片段转移进入细胞核即引起细胞中毒17。SCA1中ATXN1蛋白不仅影响转录因子而且在RNA的剪接中也起一定作用。实验发现鼠脑匀浆中ATXN1可分别牢固结合于两种蛋白，一种含有转录抑制因子CIC，另一种含有mRNA剪接因子RBM17。活体细胞内野生型ATXN1倾向于结合CIC而突变ATXN1易于同RBM17蛋白结合。通过对SCA1基因敲除小鼠的研究发现动物细胞内RMB17/ATXN1大量增加及CIC/ATXN1明显减少，RMB17/ATXN1复合物增加将影响基因转录产物的剪接，CIC/ATXN1复合物的形成会导致转录因子功能减退从而影响神经元的功能13,18。3.2谷氨酸和细胞内钙信号谷氨酸作用于浦肯野细胞AMPA受体后可引起浦肯野细胞兴奋，AMPA受体兴奋会引起神经元局部去极化然后激活电压依赖性钙通道引起钙内流。钙通道异常可见于SCA5，6，13，15，20和27。SCA6的CACNA1A基因编译电压钙通道1亚单位,细胞中毒的原因可能是由于CACNA1A末端蛋白裂解和C-端包含多聚谷氨酰胺片段发生易位19。SCA5的发病机制可能是由于-血影蛋白SPTBN2发生基因突变，SPTBN2基因突变将导致细胞重摄取谷氨酸减少以及细胞内谷氨酸信号增强。SCA20中11q12有一段260kb重复序列，该基因中DAGLA在浦肯野神经元树突大量表达，DAGLA变性可使浦肯野细胞谷氨酸信号减弱。有些基因突变会促进钙内流有些则会阻止钙内流，研究发现SCA5和SCA6细胞内钙离子浓度增加，SCA15,SCA20和SCA27细胞内钙离子浓度降低。 还有一些类型的SCAs是通过改变钠、钾通道从而影响细胞功能的。SCA13的19q13 KCNC3基因突变引起电压依赖性钾通道的改变，SCA13不同部位的点突变还会引起钙离子浓度发生不同的变化13,20。3.3其它SCA11的重复序列位于5q32 TTBK2基因，TTBK2基因表达产物广泛存在于大脑神经元，它可以引起微管相关蛋白tau磷酸化，TTBK2基因表达产物减少可能对微管相关蛋白tau磷酸化产生影响。4.结语本文对SCAs的流行病学、临床症状、基因型、表现型及近几年该病的发病机制进行了归纳总结。目前人类已经发现SCAs亚型约30种，还有约80%不明原因的共济失调没有明确诊断，许多SCAs亚型还尚未发现，SCAs的发病机制也有待进一步阐明。目前，人们对SCAs仍无有效的预防和治疗方法，临床主要以对症治疗为主，随着分子生物学、遗传学的不断发展,人类对这类疾病的研究一定会有快速的进展。参考文献1. Manto M, Marmolino D. Cerebellar ataxiasJ. Curr Opin Neurol,2009,22(4):4_1929. PMID: 194210572. Velzquez Prez L, Cruz GS, Santos Falcn N, et al. Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxias in Cuba: Insights into SCA2 founder effect in Holguin J. Neurosci Lett, 2009,454(2):15760. PMID: 194290753. Schls L, Bauer P, Schmidt T, et al. Autosomal dominant cerebellar ataxias:clinical features genetics and pathogenesisJ.Lancet Neurol, 2004, 3:291- 304. PMID: 150995444. Kinya Ishikawa, Hidehiro Mizusawa. Gene mutations causing autosomal dominant cerebellar ataxia in JapanJ. Neuroscience Research ,2010, Vol 68 e311 SWETS ID: 294050095. Kim HJ, Jeon BS, Lee WY, et al. SCA in Korea and its regional distribution: A multicenter analysis J.Parkinsonism Relat Disord 2011,17(1): 7275. PMID: 209510736. 王俊岭,徐倩,雷丽芳等.中国汉族人群SCA1、2、3、6、7、8、10、12、17亚型和齿状核-红核-苍白球-路易体萎缩亚型频率分布 J .中华神经科杂志, 2009,42 (10) : 672 675.7. Manto MU. The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs). The Cerebellum 2005,4(1):26.PMID:158955528. 黄丽华, 周华东. 脊髓小脑型共济失调的研究进展 J 重庆医学, 2008, 37:732-737.9. Gupta A, Jankovic J. Spinocerebellar ataxia 8: Variable phenotype and unique pathogenesisJ.Parkinsonism Relat Disord,2009,15(9):6216.PMID:1955964110. Teive HA, Arruda WO, Raskin S, et al. Arruda Symptom onset of spinocerebellar ataxia type 10 in pregnancy and puerperium J.Journal of Clinical Neuroscience,2011,18(3):437438.PMID:2123668311. Storey E, Bahlo M, Fahey M, et al. A new dominantly inherited pure cerebellar ataxia,SCA 30. J J Neurol, Neurosurg Psychiatry 2009,80(4): 408-411.PMID:1899690812. Sato N, Amino T, Kobayashi K, et al. Spinocerebellar Ataxia Type 31 is Associated with Inserted Penta-nucleotide Repeats Containing (TGGAA)nJ.AM J Hum Genet,2009,85:544557.PMID:1987891413. Carlson1 KM, Andresen JM, Orr HT. Emerging pathogenic pathways in the spinocerebellar ataxias J.Curr Opin Genet Dev 2009, 19:247253.PMID:1934508714. Friedman MJ, Shah AG, Fang ZH, et al. Polyglutamine domain modulates the TBP-TFIIB interaction: implications for its normal function and neurodegeneration J.Nat Neuroscience, 2007, 10:1519-1528.PMID:1799401415. Friedman MJ, Wang CE, Li XJ, et al. Polyglutamine expansion reduces the association of TATA-binding protein with DNA and induces DNA binding-independent neurotoxicityJ.J Biol Chem 2008, 283:8283-8290.PMID:1821863716. McMahon SJ, Pray-Grant MG, Schieltz D, et al. Polyglutamine-expanded spinocerebellar ataxia-7 protein disrupts normal SAGA and SLIK histone acetyltransferase activityJ. Proc Natl Acad Sci U S A 2005,102(24):8478-8482.PMID:159329411