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含亚砷酸方案介入治疗中晚期肝癌的疗效评价作者：谢艳茹 周月芬 应筱莉 作者单位：323000 浙江省丽水市中心医院肿瘤内科 【摘要】 目的 评价亚砷酸联合化疗药物及超液化碘油行肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中晚期肝癌的疗效和不良反应。 方法 中晚期肝癌共65例随机分2组， A组32例行肝动脉灌注羟基喜树碱20mg或阿霉素50mg、顺铂60 mg、超液化碘油520ml， B 组33例在上述化疗药基础上加用亚砷酸20mg。观察其疗效与不良反应。 结果 A 组客观有效率（CR+PR）达43.8%（14/ 32） ，获益率（CR+PR+NC）达71.2%（23/32）；B 组客观有效率达51.1(17/33)，获益率为93.9%（31/33），两组客观有效率比较无显著性差异（P0.05），获益率比较有显著性差异（P0.05）。患者血清AFP水平，A、B组治疗前后比较有非常显著性差异，A、B组治疗后比较有显著性差异。不良反应主要为骨髓抑制、恶心呕吐、疼痛、发热，两组均无度不良反应,无治疗相关性死亡。 结论 亚砷酸联合化疗药及超液化碘油行TACE治疗中晚期肝癌有较好疗效，不良反应较小，是肝癌介入治疗用药的较佳选择，值得临床推广。 【关键词】 亚砷酸/三氧化二砷 介入治疗 原发性肝癌【Abstract】 Objective To evaluate the effect and toxicity of arsenic trioxide combined with chemotherapy drug and lipoidol-ultrafliud in the treatment of middle-late hepatocarcinoma by transcatheter arterial chemoembolization（TACE）. Methods 65 patients with middle-late hepatocarcinoma were divided into two groups at random. HCPT 20mg or Doxorubicin 50mg ,Cisplatin 60mg and lipoidol-ultrafliud 5-20ml were injected into hepatic artery by catheters in 32 patients of A group ; based on the medicine used in group A , 20mg of Arsenic trioxide was added in 33 patients of B group. The effect and toxicity were observed . Results The objective response rate of A group was 43.8%（14/ 32），the clinical beneficial response rate (CR+PR+SD) was 71.2%（23/32）；The objective response rate of B group was 51.1(17/33)，the clinical beneficial response rate (CR+PR+SD) was 93.9%（31/33）,the difference of objective response rate in two groups was not significant（P0.05）,but the difference of clinical beneficial response rate was significant. The lever of AFP was very significanly lowered in both groups after treatment compared with that before treatment ,it was also significantly different from group A to group B after treatment . Major adverse effects were mild bone marrow depression、nausea and vomiting、pain、pyrexia and hepatic damage, but there were not degree toxic response nor death related to treatment. Conclusion Arsenic trioxide combined with chemotherapy drug and lipoidol-ultrafliud in the treatment of middle-late hepatocarcinoma by TACE is effective and has less adverse effect ,which is a better choice for hepatocarcinoma interventional therapy.【Key Words】 As2O3/ Arsenictrioxide Interventional therapy Hepatocarcinoma 原发性肝癌恶性程度高，临床确诊的原发性肝癌大多数已失去手术机会，介入治疗已成为非手术治疗原发性肝癌的主要方法， 得到广泛的开展和应用。亚砷酸(As2O3)是砒霜的主要成分，近年来大多静脉应用于实体瘤的治疗，本科应用亚砷酸联合化疗药物和单纯化疗药物通过肝动脉给药，同时行碘油肝动脉栓塞，治疗原发性中晚期肝癌65例，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料 本院2004年8月至2006年8月收治的65例患者，根据2001年9月第八届全国肝癌学术会议上确立的“原发性肝癌的临床诊断与分期标准”，将其随机分入2个治疗组中， A组为化疗药物栓塞组，32例,男23例，女9例；年龄2170岁，中位年龄51岁；期0例，a期5例，b期20例，a期7例(血AFP升高22例)； B组为化疗药物联合亚砷酸栓塞组33例,男25例，女8例；年龄2170岁，中位年龄52岁；期0例，a期6例，b期21例，a期6例(血AFP升高24例)。 1.2 病例选择的标准 临床病史、化验检查及影像学依据均符合原发性肝癌临床诊断标准，均具有完整的影象学资料及客观的观察指标；预计生存时间3个月以上；KPS评分60分；治疗前心、肝、肾功能基本正常；无砷类药物过敏史；无肝动脉介入治疗禁忌症；之前未接受肝介入或其他抗肿瘤治疗；获得患者和家属的同意并签署知情同意书。1.3 治疗方法 Seldinger法经右股动脉穿刺插管,以45F导管进入肝动脉，行DSA造影确认肿瘤靶血管,超选择至肝左动脉或肝右动脉内给药,超选有困难则在肝固有动脉或肝总动脉内给药。A组注入羟基喜树碱20mg或阿霉素50mg，顺铂60 mg，超液化碘油520ml行化疗栓塞。B组先注入羟基喜树碱20mg或阿霉素50mg和顺铂60 mg，再将亚砷酸注射液20mg混合油超液化碘油520ml行化疗栓塞,化疗药物剂量视患者全身和肝功能情况略有调整。46周后复查,同时进行第二次介入治疗,上述治疗进行2至3个周期后评价疗效。1.4 疗效评价的标准 观察患者治疗前后肿瘤大小、AFP变化情况、药物不良反应、生活质量等指标。(1)客观疗效：客观疗效参照WHO实体肿瘤近期客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、无变化(NC)和进展(PD)，客观有效率为CR+PR，获益率为CR+PR+NC。(2)AFP变化情况：治疗前后AFP变化。 (3)不良反应评价：毒副反应参照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应表现与分级标准。(4)生活质量评分：生活质量根据Karnofasky计分评定，治疗后增加10分为改善，较治疗前减少10分为降低，较治疗前增加或减少不足10分为稳定。1.5 统计学分析 采用SPSS 10.0软件对数据进行2 检验或t检验，以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 近期疗效 见表1。A 组32 例中CR 0 例，PR 14 例，SD 9例，PD 9例，客观有效率43.8%（14/32），获益率为71.2%（23/32），B 组33 例提示病灶体积均有不同程度缩小，缩小范围15%100%，并见不同程度肿瘤密度减低，CR 0 例，PR17例，NC14例，PD2 例，客观有效率51.5%（17/33），获益率为93.9%（31/33），经2检验a=0.05，P0.05，两组客观有效率无显著性差异（P0.05），获益率比较有显著性差异（2 =4.17，P0.05）。表1 两组肝介入治疗近期疗效比较 （略）注：B与A比较，客观有效率P0.05，获益率P0.052.2 治疗前后AFP的变化 见表2。A组血AFP升高22例患者中，AFP下降13例，其中有2例降至正常，下降率59.1。B组AFP升高21例患者中, AFP下降24例，下降20例其中有4例降至正常，下降率83.3。两组比较差异有显著性。经配对和独立t检验，A、B组治疗前后患者血清AFP（g/ L）水平比较有非常显著性差异，A、B组治疗后比较有显著性差异。表2 治疗前后患者血清AFP（g/ L）水平比较（略）注：A、B组治疗前后比较，*P均0.01，A、B组治疗后比较，P0.05 2.3 不良反应 见表3。两组病例不良反应主要为骨髓抑制、恶心呕吐、疼痛、发热，两组病例均无肾功能、心脏损害，无皮肤及周围神经改变，两组均无度不良反应，且经升高白血球、止吐、护肝对症处理后均恢复正常,无治疗相关性死亡。表3 治疗后两组患者不良反应比较 （WTO毒性分度）（略）2.4 生活质量改善情况 A组治疗后生活质量改善17例（53.1），稳定7例（21.9），下降8例（25）。B组治疗后生活质量改善20例（60.6），稳定8例（24.2），下降5例（15.2）。3 讨论 TACE是不能切除肝癌非手术治疗的首选方法，尤其是近年来发展的肝段或亚肝段栓塞治疗，可明显提高局部化疗药物浓度,提高治疗有效率，其疗效几乎可以与小肝癌手术后的5年生存率相媲美。介入治疗常用的药物为ADM、 MMC、5Fu、DDP、HCPT等，药物治疗是主要的治疗手段，但由于普遍存在的多药耐药性和其他耐药机制，迄今仍缺乏高效低毒的治疗药物，导致全身化疗疗效较低。亚砷酸(As2O3)是砒霜的主要成分，主要用于治疗急性粒细胞白血病，近年来应用于实体瘤的治疗，尤其是肝癌的实验和临床研究较深入。大量的基础及临床研究表明，亚砷酸抑制肝癌的主要机制是调控多种基因选择性诱导肝癌细胞凋亡，选择性细胞毒作用，通过抑制VEGF间接的抗肿瘤血管形成作用，改变肝癌细胞核基质蛋白成分及抑制肝癌细胞增殖细胞抗原(PCNA)的表达等； As2O3可以阻滞肝癌细胞于S+G2/M期；与ADM / DDP等化疗药物联合应用可明显提高对肝癌细胞的杀伤率。Vernhet L等研究发现达到三氧化二砷最低有效治疗浓度（2.5-5 microM）可阻止人类CYP1A1 基因表达，并且提高阻滞多药抵抗- 联合蛋白的增加。另据报道通过介入治疗肝动脉注射亚砷酸，有效地提高了药物在肿瘤组织内的浓度，联合应用碘油切断肿瘤组织内的血液供应，两者结合达到了相辅相成的作用，其疗效为41.86%，远高于全身静脉给药的疗效，也高于应用化疗药物的介入治疗的疗效。本文通过在应用化疗药物基础上联合亚砷酸、碘油栓塞组（B组）与单纯化疗药物栓塞组（A组）对比得出，B组客观有效率51.5%，获益率为93.9%，A组客观有效率达43.8%，获益率为71.2%，两组客观有效率比较虽无显著性差异（P0.05），但获益率比较有显著性差异（P0.05）。患者血清AFP水平，A、B组治疗前后比较有非常显著性差异，A、B组治疗后比较有显著性差异。两组不良反应无显著性差异，且均无度不良反应，无治疗相关性死亡，与邵海波的观察结果相似。Wangw等的实验研究证实，亚砷酸(As2O3)与ADM、DDP联合用药时对体外培养的人肝癌细胞株和小鼠肝癌移植瘤均可显著提高抗肝癌效果，前者相互作用的性质为明显的协同作用，而后者相互作用的性质为明显的加成作用，为亚砷酸与化疗药联合增效治疗肝癌提供了实验依据。晋升网（）致力于成为医务工作者晋升职称心灵导师；是目前国内收录医学期刊、医学杂志最多最权威的医学学术平台；提供免费医学期刊在线阅读；网罗和甄选海量优秀医学论文检索，独立研发医学在线资源分享库和医学在线模拟考试库；整合刊类、标题、关键词检索及全文检索，并独家研发刊社管理和刊社加盟系统、在线投稿、在线查稿、在线阅读、远程审稿、在线下载等系统；聚刊社力量，建服务平台，让晋升网通过“专业”走入每一个医务人员的身边是我们不懈的追求目标。【参考文献】 1 董霞，王洪梅介入治疗中晚期肝癌中原医刊， ， （）：2 安永恒，丁爱萍，梁军.肿瘤合理用药.北京：人民卫生出版社，2004. 590591.3 孙燕.肿瘤内科学.北京：人民卫生出版社，2001.994.4 陈锐深主编.现代中医肿瘤学.北京：人民卫生出版社，2003.880.5 姚连昌. 原发性肝癌化疗用药的现状与展望. 临床肝胆病杂志，2005，21（1）：64. 6 邵海波, 徐克. 三氧化二砷应用于肝癌治疗的实验研究进展.肿瘤防治杂志，2005，12（4）：311314.7 刘连新，朱安龙，陈炜，等.三氧化二砷对原发性肝癌的作用及其机理研究.中华外科杂志，2005，43（1）：33.8 Vernhet L, Allain N, Le Vee M, et al.Blockage of multidrug resistance-associated p