非酒精性脂肪性肝病与果糖.doc

非酒精性脂肪性肝病与果糖非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除乙醇和其他明确的肝损伤因素所致、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD包括单纯性脂肪变、脂肪性肝炎、肝硬化，是常见的慢性肝病，严重危害着人们的健康。 NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的一种表现形式，在II型糖尿病的患者中脂肪肝的发病率接近50%，而在肥胖人群中则达到了76%90%；脂肪性肝炎在肥胖人群中的发病率约35%，而在病态肥胖同时兼患糖尿病的患者中几乎为100%。NAFLD的发病因素有很多，其中胰岛素抵抗是最重要的原因。此外，药物因素（如类固醇、甲氨蝶呤、胺碘酮、三苯氧胺等）以及营养因素（如快速的体质量减轻、完全的胃肠外营养、代谢疾病如脂肪代谢障碍等）也会引起肝细胞的脂肪变性，从而引发脂肪肝。同时，已有研究结果显示，NAFLD的发生与不良的饮食习惯，尤其是糖类（特别是果糖）的大量摄取有关。果糖是葡萄糖的同分异构体，是常见的食品添加剂。近年来，其消耗量正大幅增长。800010000年前，人均果糖的摄人仅为每年2 kg左右，而到20世纪50年代，这一数字已达到45 kg；在1997年，人均果糖摄入高达69 kg。现在，果糖以其更甜的口感以及缺乏饱感已被广泛用于食品工业。在人体中，果糖通过小肠上皮吸收进入细胞及血液。与葡萄糖的吸收不同，果糖的吸收为非胰岛素依赖，即不会促进胰岛素的分泌。吸收后的果糖经血液转运至肝门静脉入肝，大部分果糖最终通过磷酸化作用分解，仍有小部分果糖在肌肉以及脂肪组织的己糖激酶的作用下参与供能。从20世纪60年代起，关于过分摄入果糖引起肝脏疾病(包括NAFLD)的研究已渐有报道。因而果糖在非酒精性脂肪肝发病中的相关机制也逐渐受到关注。理论上的致病途径可分为间接途径和直接途径两种。前者是指过多的果糖摄入可能危害正常的代谢，从而增加了患NAFLD的可能；后者则可以表述为过量果糖可能造成直接的肝损伤。一、间接途径1果糖与代谢综合征：代谢综合征是指肥胖、高血压、高血糖、脂代谢紊乱等代谢异常，是引发心血管疾病的危险因素。而代谢综合征以及与其相伴随的胰岛素抵抗被认为是NAFLD的主要致病原因。Huang等的研究结果显示高果糖会导致肝脏甘油三脂的积累增加（即肝的脂肪变）、葡萄糖以及酯类的代谢异常以及促炎因子的表达。在肝细胞体外培养的实验中，他们发现果糖的摄入会改变初级肝细胞以及G2肝癌细胞中葡萄糖刺激的乙酰CoA羧化酶、磷酸丝氨酸激素敏感脂肪酶、甘油三酯脂肪酶的表达。在高果糖饮食小鼠与高葡萄糖饮食小鼠和正常饮食小鼠对照实验中的结果显示，高果糖会促进甘油三酯的从头合成及释放。该研究为果糖介导的高甘油三酯血症的机制探索提供了新的角度，同时提出果糖的吸收是脂肪疾病的治疗新方向。D Angelo等在对大鼠的实验中发现果糖的摄入会导致胰岛素抵抗。他们分别对高果糖饮食和正常饮食8周的雄性大鼠检测，空腹血糖分别为(17110) mg/dl和(12010)mg/dl，血浆胰岛素(1.80.5) ug/L和(0.70.1) Ug/L，血浆甘油三酯(392)mg/dl和(302)mg/dl，均为高果糖大鼠较高。利用高胰岛素正糖钳夹技术测得，为达到相同血糖，高果糖组与对照组大鼠每分钟所需注射葡萄糖量分别为(22.93.6) mg/kg和(41.52.9) mg/kg。2果糖与肝脏酶调节异常：持续的高果糖摄入会增加肝脏代谢的负担。在肝细胞中，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷转化为1-磷酸果糖，因而大量的果糖摄入会因三磷酸腺苷的迅速消耗而给肝脏带来巨大的代谢压力。脂肪酸合成酶催化脂肪酸生物合成过程的最后一步反应，是衡量肝脏从头合成脂肪酸能力的关键因素。Ouyang等在对49名非肝硬化的NAFLD患者以及24名正常人的研究中发现，NAFLD的果糖消耗量是对照组的23倍，且在对部分患者的研究中，肝脏果糖激酶mRNA以及脂肪酸合成酶mRNA表达显著增加。3果糖与铜缺乏症：铜是一种具有氧化还原活性的过渡金属，在细胞抗氧化防御、脂质过氧化以及线粒体功能的执行中有非常重要的作用。铜的缺乏与动脉粥样硬化有着密切的关系，另外还通过氧化还原敏感的信号通路与脂肪肝浸润密切相关。为了探求铜在果糖诱导NAFLD中的作用，Song等进行了相关的动物实验，他们选取雄性离乳大鼠，分为4组，以饲料铜含量（足量极少量）和饮水果糖含量(w/v) (0/30%)作为变量进行实验。4周后，检测大鼠肝细胞内铜铁含量、肝脂肪变程度、肝损伤程度以及十二指肠铜转运体-1的含量。结果显示，喂食果糖会大幅减少肝细胞内铜的含量，同时显著增加铁的含量。通过对天冬氨酸转氨酶和甘油三酯的测定，发现肝脏损伤以及脂肪积累在极少铜和果糖暴露组中大量出现，同时伴随肉毒碱棕榈酰CoA表达抑制以及脂肪酸合成明显增加。此外，该组中肝脏抗氧化防御系统受到抑制、脂质过氧化加强。实验还检测到十二指肠铜转运体-1的表达在缺铜组中显著增加，而在果糖暴露组中该增长受到抑制。更进一步地说明了果糖通过抑制十二指肠铜转运体-1的表达使铜吸收受阻，从而导致铜缺乏症，而铜的缺乏可能从某种程度上加剧果糖诱发NAFLD。此外，除了影响铜的代谢，果糖还会增加铁的吸收与保留，而铁在肝损伤形成或纤维化以及胰岛素抵抗的过程中能与氧自由基反应。4果糖与褐色脂肪组织：褐色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)是人体内的重要产热组织，近来也因其与代谢紊乱的关系备受关注。褐色脂肪组织主要存在于两肩胛骨之间，出生后迅速退化，但仍有功能性组织存在于身体各部位。褐色脂肪组织的含量与人体质量指数及个体脂肪含量有密切的关系，通常情况下，肥胖人群的褐色脂肪组织的含量少于纤瘦人群。褐色脂肪组织的活性还因年龄、性别等而异。Yilmaz等的研究结果显示褐色脂肪组织的存在会降低非酒精性脂肪肝的发病可能。他们选取了1 832名癌症疑似患者进行CT扫描，发现其中30例含有褐色脂肪组织(记为BAT+)，同时选取了90例未显示阳性结果(记为BAT-)的患者作为对照。结果显示，NAFLD的发病率在BAT-患者中较高。另一项经典的动物实验表明，高碳水化合物（包括高果糖）饮食能够促进大鼠褐色脂肪组织脂肪生成酶的活性。此外，Young等的研究结果显示葡萄糖和果糖能够激活肩胛间褐色脂肪组织的交感神经，从而导致胰岛素抵抗。而关于果糖摄入与成人BAT的直接关系则有待更进一步的研究。二、直接途径1遗传性果糖不耐症与肝损伤：遗传性果糖不耐症是一种由于缺乏果糖二磷酸缩醛酶B而导致的逆行性先天代谢异常疾病。果糖二磷酸缩醛酶B为肝脏内果糖代谢过程中的的 关键酶，该酶的缺乏还可导致肝脏对蔗糖、山梨醇的代谢障碍，细胞表现为糖毒性。胞质中的果糖经果糖激酶催化消耗一分子三磷酸腺苷转化为1-磷酸果糖，果糖二磷酸缩醛酶的 缺乏导致细胞内卜磷酸果糖的积累，抑制了果糖-1，6-二磷酸酶的活性，导致糖异生过程受阻，使血磷降低、三磷酸腺苷生成减少，加上1-磷酸果糖的肝毒性，使肝脏功能受阻。尽管遗传性果糖不耐症从流行病学的角度看并不常见，但是由于果糖二磷酸醛缩酶B基因具有多态性，在一部分人群中，果糖二磷酸醛缩酶B的活性可能会偏低。这一改变或许不会造成重大的健康问题，但可能是非酒精性脂肪肝的一潜在诱因，尤其是针对高果糖摄入人群。 2果糖与糖基化终产物：糖基化终末产物是还原糖在无酶条件下通过美拉德反应与赖氨酸残基连接形成的加合物，与糖尿病、心血管疾病、衰老以及肾脏疾病等密切相关。Gaens等研究了肝脏脂肪变性与一种糖基化终末产物N一羧甲基赖氨酸(CML)的关系。通过对74例肥胖患者的研究发现，CML的积累与肝脂肪样变程度、肝脏炎症程度以及炎症标志物PAI-1、IL-8和CRP表达呈正相关。肝脏细胞中脂肪的积累也随着CML合成增加及其受体表达的增加而增多，从而导致NAFLD。三、总结与展望 众多的证据显示，