胆汁酸（盐）研究的新发现.doc

胆汁酸（盐）研究的新发现蝴发现殇胆汁酸(盐)研究的新发现I休岔西安市药检所苎兰12巧6,第四军医大学吴景待胆汁酸(盐)(Bileacids/salts)是肝内胆固醇衍生而来的甾族羧基酸(碱盐)的总称.胆汁酸由两类成份组成:其一为初级胆汁酸类胆酸与鹅去氧胆酸等均属之;另一为次级胆汁酸类,是初级胆汁酸经肠菌代谢作用后所生成的诸如击氧胆酸,石胆酸,熊去氧胆酸等均属之,共有数十种之多.在胆汁中,各种胆汁酸一般都是以盐(Na,K)及结合型的形式存在的,主要是与甘氨酸或牛磺酸结合,如牛磺胆酸,牛磺去氧胆酸,甘氨胆酸等.由于结合型胆汁酸也是以离子状态的形式存在,所以结台型胆汁酸往往被称之为胆汁盐,在一般出版物中,甚至常把胆汁酸一词与胆汁盐作为同义词来使用.胆汁酸(盐)是体内由肝细胞分泌的一种具有多方面生理机能的活性物质.由于它具有多种活性,所以多年来一直受到人们的重视.近些年来国外对胆汁酸(盐)的抗病原微生物的作用进行了研究,获得了许多新的认识与发现,预示了胆汁酸(盐)应用于临床抗感染治疗的令人乐观的前景.本文拟对国外近期发表的有关文献作一综述,以期引起人们对胆汁酸(盐)在抗病原治疗中的潜在价值的兴趣.一,抗病毒活性Prince等报道,黑猩猩实验证明,0.3%磷酸三丁蘸(TNBP,一种有机溶剂)与0.2笳胆酸钠(cA)的混合物,对在血液制品(抗血友病因子制剂)中的乙型肝炎病毒(HBV),非甲非乙型肝炎病毒(NANB)以及人嗜T一淋巴细胞性病毒型(HTLV)均具有显着的灭活作用.HTLVm对于该混合物(TNBP/CA)尤其敏感.体外实验表明,即使在24.C条件下,仅需20分钟,TNBP/CA便能对血液制品中的HTLVm发挥其最大的灭活作用.Lloyd等报道,体外实验发现,250/g/ml胆汁盐(6O%胆酸钠与4o%去氧胆酸钠的混台物)能完全灭活人免疫缺陷病毒I型(HivI),并能彻底摧毁已受HIVI感染的培养T细胞.这是由于胆汁盐类是一种阴离子表面活性剂,其所具有的表面活化性能,对HIVI的脂被膜起到了洗涤清除的效用(此点亦足以解释为什么艾滋病不会经由肠道感染).Baba等在实验中发现牛磺石胆酸,3硫酸石胆酸,3一硫酸牛磺石胆酸以及3一硫酸甘石胆酸等一些胆酸衍生物,对于HIVI的复制具有选择性抑制作用.这些胆酸衍生物即使在低浓度(1ootg/m1)时也能完全保护宿主细胞免受HIVI影响而引起细胞病变.据分析,这几种胆酸衍生物的抗HIVI活性可能是与磺酸或硫酸根以及石(1itho)分子构型等的作用有关.二,抗茁活性胆汁酸(盐)对多种病菌呈现有抗菌活性,可抑制病菌的发育与增殖.早在1949年,日本文献曾报道胆汁酸应用于治疗肺结核.以下简介这方面研究的新进展.TBopKo等报道,胆汁与胆汁酸能影响细菌对多种抗生素的耐药性.当以胆酸,面再=蕊甄互秀i_蝣去氧胆酸,去氢胆酸,甘氨胆酸或络胆酸等.分别与青霉素G,氨苄西林,红霉素,卡那霉素或金霉素等药配台使用时,就能增加培养基中葡萄球菌对上述各种抗生素的敏感度;尤其是当以牛磺胆酸与链霉素配伍时,效果最为显着.由此可见,应用抗生素治疗肝脏或尿道的炎症性疾患时,如有胆汁成份参与,疗效就会更好些.Tollison等报道,体外实验发现,受热状态的弗氏志贺氏苗(Shigella,flexneri)对胆汁盐(去氧胆酸钠)的敏感性增高.青术正明报道,去氧胆酸单独应用,或与抗生素(氨苄西林或头孢菌素等)配伍时,对霍乱弧菌埃尔托型(VibriocholerabJotypeeltor)及大肠杆菌均有生长抑制作用.加藤伸之辅报道,体外实验表明,去氧胆酸与抗生素(氨苄西林,头孢菌素,四环素或氯霉素等)配伍时,对伤寒沙门氏菌及大肠杆菌呈现生长抑制作用.Kamiya等报道,牛磺胆酸盐制剂对艰难梭菌(Clostridiumdifficile)芽孢发芽具有刺激作用(临床上采用抗生素疗法过程申,常遇到的一种假膜性结肠炎即系艰难梭菌引起的).三,抗寄生虫活性Gillin报遭,仲外实验发现,结合型胆汁盐能激活人乳中的脂酶,而释放出脂肪酸来杀灭瞬兰伯氏鞭毛虫(Giardialam-blia)滋养体.Halliday等报道,实验结果表明,胆汁盐(甘氨胆酸钠)对原虫(阴道毛滴虫)或肠细菌具有抑制作用;对肠兰伯氏鞭毛虫则有生长促进作用(由于肠兰伯氏鞭毛虫会大量摄取和消耗肠内胆汁盐,致使宿主常患脂肪痢).四,抗真菌活性Marshall等报道,体外实验显示胆汁盐(特别是胆酸去氧胆酸,或鹅去氧胆酸面磊珀等的钠盐)对白色念珠苗具有生长抑制作用,并能使之发生形态上的改变(细胞肿胀).当这些胆汁盐与两性霉素B配伍时,两者呈协同作用;若与咪唑类配伍时,则将受其抑制.五,对免疫反应的影响LingaKs等报道,体外实验发现,去氧胆酸盐具有增强多形核白细胞对大肠杆菌的吞噬作用;但去氧胆酸盐与两性霉素B的合剂,则将抑制多形核白细胞的吞噬作用,Takiguchi等报道,胆汁酸对培养的仓鼠枯否氏细胞的吞噬功能具有抑制作用,并能使其细胞形态发生畸变(阻塞性黄疽患者的肝内网状内皮细胞之所以出现功能异常,即因受到了胆汁酸类的抑制所致).六,抗变态反应活性Kubo等报道,动物模型实验结果显示,猪胆汁对迟发型超敏反应以及苦基氯目f起的接触性皮炎均具有明显的预防效用.七,对肿瘤的作用近十几年来,不少学者就胆汁酸(盐)在结晒直肠癌的发生中所超作用这个课题进行了种种实验研究.从一些文献报道来看,各家说法不尽一致甚至互相抵触,但也不乏富有启发性的发现,值得深入探讨.以下介绍几篇有关胆汁酸促癌和抑癌研究方面的近期文献.今野哲朗等报道,体外实验观察到胆汁酸对培养的人肝癌细胞具有增殖抑制作用.抑制程度随胆汁酸的不同种类而异,但与其浓度均呈正相关性.通过细胞计数对比,可知0.1mM牛磺石胆酸(钠)和1.0mM牛磺胆酸(钠)均具有较强的增殖抑制作用.c1eah着文综述结肠直肠癌的病因,指出在诸种致病因素中,胆汁酸是其中涉嫌最大的一个因素,并以体外实验证明u胆汁酸类对DNA具有破坏作用.但此项破坏作用基本上可被纤维素(饮食纤维)防止.这是因为纤维素能促使胆汁酸产生聚酯化作用,一266从而失掉其生物活性.Reddy等的动物模型资料表明,饮食纤维(特别是麦麸或纤维素)能降低粪内次级胆汁酸类(去氧胆酸,石胆酸等)的浓度,并减少肠内某些诱变物的产生.结语胆汁盐是一种洗涤剂,属于表面活性剂类,具有表面活性剂的特性.胆汁盐之所以呈现抗病原微生物活性,盖在于胆汁盐能通过表面活化作用,促使病原体的结构脂类发生分解,这就是胆汁盐抗病原生物作用的机理.胆汁酸(盐)抗病原生物活性的研究,当前虽仍处于体外研究和动物实验阶段,本文所述的实验结果己足以令人相信:胆汁酸(盐)在不久的将来极有希望发展成为一种新型广谱抗感染药物.胆汁酸(盐)来源充足,取材方便,又无严重毒副作用.它可从动物胆汁中提取,也有合成或半合成的制品.如今已有一些胆汁酸(盐)制剂投入市场供售(如猪去氧胆酸,去氢胆酸,熊去氧胆酸等),但都只应用于高脂血症,或作肝胆疾患辅助药应用.我们相信,积极开拓胆汁酸(盐)在抗感染治疗中应用的新领域,定将给广大感染症患者带来福音.参考文献1PrincAMetahLncet1986I:7062LoydGetaI:Lancet1988j:14188Baba.eta!:JAcquiredInmuneDeIicSydr19892(3):2644TBopKoMCHjp_AHT6H0T耻198t29(4):2575TollinSBetaI:AppLEnvironMicrobiol1985.50(9):336青术正明:日葚大菇L985,sz(8):992【71加藤_申之辅:日医太蘸1988,S34】:8758KamlyaMicrobioImmmao198731(11):11179GillinFn:ExpParasitot1987(1)_7毫10Ho.idyCEetaL:TramsRSocTropMedHyg1988.82(3):42811MarshallSEeta1:JMedVet3fyco1987.25(5):翱712LngsEetal:DrugsExpClinR%1985.11(11):77【l8Takiguchiseta】:VirchowsArchB1988t(s):3o81KuboetaChemPbarmBull198937(12)_8409【l牟野哲朗他:日消病台1989,82(插增):1179C16夸野哲朗他:肝脏1987,Z8(8):8531刁ChehPY:NutrCancer199014(1):51町CheahPYetaLNutrCancer1990.ta<l-2):5119RoddyBetaI:Cncerlies198949(19):4689真a弛酷,墓国砉一因表达反意抑制剂寡脱.基因表达反意抑制剂寡脱氧核苷酸的研究北京医科大学综述张遇衡审校乏,印一79,/摘要寡脱氨桩苷酸是能和某一特异基因或mRNA互朴的合成的短链桩苷酸序列.它们和菜靶DNA或mRNA结备,可以选择性地抑制谖基因的转录或翻译,从而阻断由该基固;j起的废病.寡脱氧桩苷酸有可能成为基因表达为靶