生药的安全性评价ppt医学课件ppt学习课件.ppt

1 生药的安全性评价 2 第一节生药内源性有害物质的检测 一 生药主要内源性有害物质1 肝毒性成分2 肾毒性成分3 其它毒性成分 3 1 肝毒性成分 肝毒吡咯里西啶生物碱 heptotoxicpyrro1izidinealkaloids HPAs 是目前已知的植物性肝毒成分 其共同结构特征是1 2位具双键的不饱和necine酯 如 野百合碱 monocrotaline 千里光碱 senecionine 4 实际上 这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物 代谢吡咯 metabo1icpyrro1es 后者具很强的亲电性 能迅速地同有关的酶 蛋白 DNA及RNA结合 引起各种毒性反应 摄入HPAs引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 HVOD 表现为急性肝炎 腹痛 呕吐 腹泻 腹水 肝肿大 黄疸 慢性HVOD可表现为轻度恶心 厌食 疲劳或肝肿大 如不治疗 可发展为肝硬化和肝坏死 1 肝毒性成分 HPAs 5 1 肝毒性成分 HPAs 世界上约有6000余种植物含有HPAs 但主要分布于紫草科 所有属 菊科 千里光属及泽兰属 及豆科的猪屎豆属 初步统计含HPAs的中草药共38种 其中临床较常用的有12种 如菊科植物 款冬TussilagofarfaraL 佩兰EupatoriumfortuneiTurcz 千里光SenicioscandensBunch Ham 等 6 菊科植物 款冬花佩兰千里光 豆科 猪屎豆农吉利 7 2 肾毒性成分 含马兜铃酸 aristolochicacid AA 的中草药可引起肾损害 1993年 比利时学者报道了一些长期服用含广防己的减肥药的年轻女性发生慢性肾衰竭 检测发现减肥药中含有马兜铃酸 此后 人们对含有马兜铃酸中药肾毒性广泛关注 对其肾毒性的机制进行了大量的研究 8 2 肾毒性成分 马兜铃酸 AA 动物毒性试验表明 大 小鼠接受高剂量AA后 常出现肾小管严重坏死 淋巴器官萎缩 前胃浅表性溃疡 鳞状上皮增生和过度角化等 15天内死亡 9 2 肾毒性成分 马兜铃酸 AA 世界上大约有200多种马兜铃属植物 AristolochiaL 其中作为药用的有20多种 我国应用较多的马兜铃属药材有马兜铃 北马兜铃的果实 青木香 马兜铃的根 天仙藤 马兜铃的茎 关木通 木通马兜铃 寻骨风 绵毛马兜铃 广防己和朱砂莲等 红色的为05版药典已删除品种 10 3 其它毒性成分 1 生物碱类 乌头中毒一般致死量 川乌3 5g 草乌3 4g 雪上一枝蒿0 5 2g 炮制附子30 60g 乌头碱对人的致死量为3 4mg 其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状 中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢 甚至麻痹血管运动中枢 呼吸中枢 以致心源性休克 呼吸衰竭而致死 川乌附子 11 12 乌头碱 C34H47NO11分子量 645 74 中乌头碱 C33H45NO11分子量 631 71 次乌头碱 C33H45NO10分子量 615 71 川乌中的毒性成分 13 乌头炮制解毒机理 乌头炮制解毒机理就是乌头在较长时间的浸泡和煮制过程中 剧毒性的乌头碱 双酯类 被水解成毒性较小乃至很小的苯甲酰乌头胺 单酯类 和乌头胺 醇胺类 之故 14 3 其它毒性成分 2 阿托品类生物碱 白花曼陀罗 茛菪 小天仙子等含茛菪碱 东茛菪碱和阿托品生物碱 其中毒机理主要为抗M 胆碱能反应 对周围神经则为抑制交感神经机能 对中枢神经系统则为兴奋作用 严重者转入中枢抑制致嗜睡 昏迷 致死原因主要是因脑中枢缺氧 脑水肿而压迫脑干 使呼吸中枢抑制或麻痹 呼吸和循环衰竭 15 3 其它毒性成分 3 含番木鳖碱类生物碱 马钱子 吕宋果等的种子均含番木鳖碱 士的宁 和马钱子碱 其中以含番木鳖碱毒性最大 治疗量的士的宁能增强大脑皮层的兴奋与抑制过程 中毒严重者可因呼吸肌强直性收缩而引起窒息 马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞 导致急性肾功能衰竭 尿毒症 16 3 其它毒性成分 4 强心苷类 在医药上多用为强心药 夹竹桃 罗布麻 万年青 杠柳等中草药均含强心苷 中毒剂量 刺激延脑呕吐中枢 引起胃肠道反应 抑制窦房结 并直接抑制心脏房室传导组织 增加心肌兴奋性 引起心率失常 甚至室颤 抑制脑细胞对氧的利用 减少肾脏血流量 17 5 毒性成分为毒蛋白的中药 巴豆 苍耳子 蓖麻子等植物的种子中 均含有毒蛋白 其毒理作用是对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用 能引起广泛性的内脏出血 小儿服生蓖麻子3 5颗即可致死 18 5 毒性成分为金属元素的中药 含砷类药物 主要有砒石 毒砂 雄黄等 砷为细胞原浆毒 作用于机体酶系统 抑制酶蛋白的巯基使失去活性 阻碍细胞氧化和呼吸 而且损害神经细胞 砒石成分为三氧化二砷 雄黄含硫化砷 急性中毒者有口腔 胃肠道粘膜水肿 出血 坏死等 砷化物主要经肾脏排泄 无机砷在排出前于体内呈甲基化 可加重肾损害 成人中毒量为10mg 致死量为0 1 0 2g 19 5 毒性成分为金属元素的中药 含汞类药 主要有朱砂 轻粉 升汞等 汞为一种原浆毒 汞化合物对人体具强烈的刺激性和腐蚀性作用 并能抑制多种酶的活性 引起中枢神经和植物神经功能紊乱 含铅类药 主要有铅丹 铅粉 铅霜 黑锡丹等 铅是多亲和性毒物 作用于全身各个系统 主要损害神经 造血 消化和心血管系统 20 二 生药中主要内源性有害物质的限量 中药的有毒物质一是非有效成分 如半夏 白果都含有无治疗作用的有毒成分 把它们去掉可以防止中毒 二是有效成分 如川乌 草乌等所含的乌头碱既是有毒成分 也是有效成分 若将其去掉则药效丧失 若使用生药又会引起中毒 只有通过炮制降低其含量来保持一定的药效 因此合理提取和利用其毒性成分 可能起到更好的疗效作用 21 二 生药中主要内源性有害物质的检测 WHO专门制订了关于HPAs的健康及安全指南 如德国卫生部规定 内服含HPAs的植物制剂 每天摄入量不得超过1 g 外用时 每天摄入量不得超过100 g 检测方法 如HPAs和AA常用的检测方法是高效液相色谱法 重金属砷 汞 铅等常用原子吸收光谱法 22 第二节生药中农药残留量的检测 农药残留的检测方法主要是气相色谱法 GC 中国药典 2005年版规范了农药残留量的GC法 包括有机氯类农药残留量测定 有机磷农药残留量测定和拟除虫菊酯类农药残留量测定 并规定药材中有机氯农药残留的限量 千万分之一 23 第三节生药中其它有害物质的检测 1 黄曲霉素是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢产