12抗肿瘤药.ppt

全国高等学校教材供药学类专业用 第45章抗肿瘤药 药理学 第7版 目的要求 熟悉抗肿瘤药分类 不良反应了解各类抗肿瘤药的代表药物掌握长春新碱 平阳霉素的药理作用 临床应用等掌握抗肿瘤化疗原则 机体细胞由于内在和外界致病因素的长时间作用 使遗传物质 DNA 突变 对细胞的生长和分裂失去控制而发生细胞异常增生和功能失调所造成的疾病 肿瘤 良性肿瘤 恶性肿瘤 无浸润和转移能力 子宫肌瘤 乳腺纤维瘤 牙龈瘤 牙骨质瘤 癌 增殖异常快速 可扩散转移 肉瘤 其他 肺癌 胃癌 舌癌 牙龈癌 上皮组织 骨肉瘤 平滑肌肉瘤 纤维肉瘤 间叶组织 白血病 神经母细胞瘤 肿瘤 tumor 我国 年发病约152万 死亡约105万 恶性肿瘤 世界 年发病约870万 死亡约690万 常见疾病死亡率排名第二 位于脑血管病之后 WHO预测 恶性肿瘤发病率每年递增11 恶性肿瘤是常见高死亡率疾病 治疗手段 化学治疗 基因治疗 生物治疗 传统手段 新手段 手术治疗放射治疗免疫治疗中药治疗 始于20世纪40年代 发展迅速利用化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用 在病人对化疗毒副作用能耐受的情况下 通过反复多次给药 最大程度地消灭癌细胞 以达到部分或完全控制肿瘤的目的 化疗 Chemotherapy 特点 只能按一定比例而不能全部杀死恶性肿瘤细胞 很难找到一种理想化疗药彻底治疗恶性肿瘤 但肿瘤负荷降到106以下时 调动机体免疫 消灭残余肿瘤细胞是可能的 化疗 chemotherapy 第一节抗肿瘤药概论 无增殖能力细胞群 非增殖细胞群 肿瘤细胞增殖周期 增殖细胞群 死亡 G0静止期细胞 肿瘤细胞复发根源 生长比率 GF 第一节抗肿瘤药概论 抗肿瘤药的作用机制 干扰核酸合成 破坏DNA结构与功能 干扰蛋白质合成 影响激素平衡 还原 合成 转录 翻译 第一节抗肿瘤药概论 第一节抗肿瘤药概论 干扰核酸合成药物 直接与DNA结合并影响其结构与功能的药物 干扰蛋白质合成的药物 改变激素平衡而抑制肿瘤的药物 按作用机制分类 抗肿瘤药的分类 G0期细胞 增殖周期细胞 M期 G1期 S期 G2期 长春新碱 紫杉醇 甲氨喋呤氟尿嘧啶 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 据对各期细胞敏感性 烷化剂抗肿瘤抗生素激素 剂量与疗效成正比大剂量给药 具给药时相性小剂量持续给药 第一节抗肿瘤药概论 抗肿瘤药的分类 抗肿瘤药物 第一节抗肿瘤药概论 据化学结构和来源 抗肿瘤药的分类 毒性反应 减少 粒细胞血小板红细胞血红蛋白 胃肠反应 骨髓抑制 口腔炎恶心呕吐腹泻便秘 心肝肾 呼吸系统神经毒性远期毒性不育 致畸胎第二原发肿瘤 脱发 不良反应 第一节抗肿瘤药概论 第二节烷化剂 活泼的缺电子烷化基团与DNA 蛋白质电子基团起烷化反应 第二节烷化剂 特点 氮芥 Chlomethine 巴里灾难 恶性淋巴瘤 芥子气 胃肠道反应 骨髓抑制 血管内给药 保护眼睛和双手 最早应用于临床并有突出疗效 新鲜配制 第二节烷化剂 环磷酰胺 Cyclophosphamide CTX 恶性淋巴瘤 急性粒细胞白血病多发性骨髓瘤 乳腺癌 头颈肿瘤联合应用疗效更好 心肌损害 弥散性心肌坏死可产生中等到严重的免疫抑制 第二节烷化剂 大剂量 参考特定的用药方案剂量成人 静脉注射 500mg m2 一次 周 2 4周 疗程口服 每日2 3mg kg儿童 静脉注射 每次2 6mg kg 每日或隔日 用法用量 第三节抗代谢药 这类抗肿瘤药与体内正常代谢物化学结构类似 在体内与相似代谢物竞争同一酶系 干扰正常代谢 或直接参与生化反应过程 其产物无生理活性 抗代谢药 antimetabolicagents 酶 酶 代谢物 药物 代谢物 正常代谢 干扰代谢 影响核酸 蛋白质的生物合成细胞周期特异性药物 对S期最敏感 特点 第三节抗代谢药 甲氨蝶呤 Methotrexate MTX 口服易吸收 常规为静脉给药 急性淋巴性白血病 绒毛膜上皮癌疗效较好 第一个 对头颈部癌特别是口腔癌 恶性黑色素瘤 肺癌等有疗效 作为免疫抑制剂使用 第三节抗代谢药 氟尿嘧啶 Fluorouracil 5 FU 胸苷酸合成酶 三磷酸氟尿苷 三磷酸脱氧氟尿苷 脱氧氟尿甘酸 第三节抗代谢药 肝癌 胰腺癌 胃癌 结肠癌 消化系统肿瘤 第三节抗代谢药 实体瘤首选 口腔咽喉癌有效 动脉灌注治疗 有效率可达67 70 鳞癌 口腔颌面部肿瘤 第三节抗代谢药 用法举例 静脉滴注 10 15mg kg 8h完成 1次 日 连续5日后减半 改为隔日给药 5 7g 疗程不良反应 毒性反应出现较晚 主要为骨髓抑制 其次为口腔消化道症状注意事项 肝肾功能损害 消化道出血着慎用 孕妇禁用 年老 骨髓抑制者减量 第三节抗代谢药 第四节抗肿瘤抗生素药 抗肿瘤抗生素 化学结构 细胞周期非特异性药 第四节抗肿瘤抗生素药 平阳霉素 Pingyangmycin PYM 自主研发 BLMA2为主 同 抗瘤机制 作用 用途 不良反应异 抗瘤活性较强 肺毒性较低 A5 头颈部鳞状细胞癌 恶性淋巴癌 第四节抗肿瘤抗生素药 药理作用 平阳霉素分子插入DNA 反复发生氧化 还原过程 使DNA单链或双链遭受损伤 发生断裂 并抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA 抑制DNA复制 并影响RNA及蛋白质合成 第四节抗肿瘤抗生素药 药理作用 对G2期细胞杀伤活力强 并阻止G2期细胞进入M期 在皮肤和肺组织中组织浓度较高 由于缺乏平阳霉素水解酶 易产生毒性反应 达峰时间 静脉注射 0 5h 肌注 1h t1 21 5 2 5h 少与血浆蛋白结合 由肾排出 第四节抗肿瘤抗生素药 硬化 缩小瘤体 第四节抗肿瘤抗生素药 临床应用 对头颈部癌疗效显著 对耐药淋巴瘤近半数有效 对皮肤癌 肺癌 食道癌 甲状腺癌 恶性胸腔积液等有较好效果 第四节抗肿瘤抗生素药 用法举例 肌内或静脉注射 每日或2 3日1次 每次8 16mg 静脉注射时宜在10min内完成 总量不宜超过400mg 临床应用 用法举例 可与骨髓抑制化疗药 作用于其他时相细胞周期特异性化疗药联合应用 可增强放射线杀灭肿瘤细胞作用 治疗非恶性肿瘤病症 如银屑病 尖锐湿疣 翼状胬肉和眼睑黄色素瘤 血管瘤和脉管畸形等 第四节抗肿瘤抗生素药 第1次就诊 患者 男 14岁临床及B超诊断 左腮腺咬肌区静脉畸形 肿胀畸形 2周后复诊 2月后复诊 3月后复诊 瘤体大小 mm2 B超 37 8x20 3 8mgPYM 22 5xl0 0 14 5x8 3 瘤腔消失 8mgPYM 8mgPYM 第四节抗肿瘤抗生素药 案例 不良反应 肺毒性 3 12 用药者可能发生肺活量减少 肺功能不良 进展为肺炎样变及肺纤维变 高龄 肺部放疗 肺部疾患史或总量 400mg时易发生 用药期间每3个月及停药后2个月应进行肺功能检查和胸部X线检查 第四节抗肿瘤抗生素药 不良反应 发热 1 3患者给药后3 5h可能发生 约1 淋巴肉瘤患者可能发生暴发性高热 可使用退热剂及激素治疗 其他 恶心呕吐 皮肤色素沉着 口炎 脱发等 第四节抗肿瘤抗生素药 多柔比星 Adriamycin 第二代蒽环类抗肿瘤抗生素 近年研究进展是用靶向制剂技术改善动力学 降低毒性提高疗效 作用机制 醌 氢醌结构插入DNA相邻碱基对 发生交叉联结使DNA双股螺旋解旋 DNA链断裂 干扰转录 阻止mRNA合成 能引起细胞膜破裂 作用S期 对早S期及M期细胞更敏感 第四节抗肿瘤抗生素药 多柔比星 Adriamycin 静脉注射 三相半衰期t1 2分别 8 25min 1 5 10h 24 48h 经肝脏代谢 50 原形药通过胆汁排除 5 15 经尿排出 代谢物配氧糖基可能与心脏毒性有关 第四节抗肿瘤抗生素药 临床应用 对急性淋巴细胞白血病 粒细胞白血病 恶性淋巴肉瘤疗效较好 对骨及软组织肉瘤 头颈部鳞癌等多种实体瘤有一定疗效 用法举例 间断给药 静脉注射速度宜缓 每次不少于15min 总量应控制在400 550mg m2以下 第四节抗肿瘤抗生素药 不良反应 心脏毒性 心电图异常 心律不齐 充血性心力衰竭 心肌变性 局灶性坏死 甚至引起死亡 骨髓抑制 白细胞减少 血小板减少及贫血 7 14日降至最低 第3 4周恢复 其他 尚可发生脱发 恶心 呕吐 口腔溃疡等 第四节抗肿瘤抗生素药 第五节抗肿瘤植物药 长春花 喜树 红豆杉 长春碱 长春新碱 消化道瘤 肝癌 膀胱癌 白血病 喜树碱 羟喜树碱 泌尿系统毒性大 紫杉醇 第五节抗肿瘤植物药 长春碱 Vinblastin 作用机制 低浓度时抑制微管蛋白聚合 高浓度时促使微管蛋白解聚 妨碍锤体微管形成 使细胞分裂终止于有丝分裂中期 作用于M期 治疗恶性淋巴瘤 转移性睾丸瘤 乳腺癌 头颈部癌 神经母细胞瘤 急性单核性白血病有效 用法举例 静脉注射 每周1次 1个疗程总剂量60 100mg 第五节抗肿瘤植物药 长春碱 Vinblastine 骨髓抑制 剂量限制性毒性 主要表现为白细胞减少 血小板下降 神经系统毒性 外周神经炎 暂时性抑郁 头晕 头痛等 其他 恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应 脱发 口腔炎等 第五节抗肿瘤植物药 不良反应 长春新碱 Vincristine 对细胞内微管蛋白作用与长春碱相同 药代动力学类似 但抗肿瘤作用更强 对神经系统毒性比长春碱大 但骨髓抑制较轻 对霍奇金病及其他恶性淋巴瘤 各类急性白血病有效 用法举例 静脉滴注剂量1 1 4mg m2 每周1次 1个疗程总剂量不超过20mg 第五节抗肿瘤植物药 长春瑞滨 Vinorelbine 半合成长春花生物碱 与长春碱和长春新碱比 在低浓度即可导致有丝分裂细胞的微管完全解聚 神经毒性小 具有更大的治疗指数 广泛用于治疗晚期非小细胞性肺癌 以及头颈部肿瘤在内的实体肿瘤 第五节抗肿瘤植物药 羟喜树碱 Hydroxycamptothecine 抑制DNA拓扑异构酶I 从而抑制DNA RNA合成 杀伤S期细胞 属细胞周期特异性药 分布相半衰期 t1 2 为4 5min 消除相半衰期 t1 2 为29min 随胆汁从粪便中排出 少量尿中排出 第五节抗肿瘤植物药 羟喜树碱 Hydroxycamptothecine 第五节抗肿瘤植物药 临床应用 对急慢性粒细胞白血病 消化道癌以及头颈部癌有效 用法举例 静脉注射每次4 8mg 每周2 3次 60 120mg一个疗程 羟喜树碱 Hydroxycamptothecine 第五节抗肿瘤植物药 不良反应 骨髓抑制 白细胞减少 可引起轻微胃肠道反应如厌食 脱水 呕吐和腹泻等 较少发生泌尿道刺激症状 紫杉醇 Paclitaxel 二萜类化合物 促进细胞微管蛋白聚合 凝固成束并防止其解聚 对很多耐药病人有效 临床广泛使用 第五节抗肿瘤植物药 转移性卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食管癌 疗效最好 疗效显著 第五节抗肿瘤植物药 临床广泛使用 T 联合化疗 乳腺癌 第五节抗肿瘤植物药 联合化疗 TUBB3 STMN1 低表达 疗效好 第五节抗肿瘤植物药 适应人群 单药 联合化疗 局部灌注剂量各不相同 第五节抗肿瘤植物药 剂量要求 骨髓抑制 抗组胺药 激素 观察生命体征 剂量限制毒性 白细胞减少 68 贫血 90 严重贫血 24 第五节抗肿瘤植物药 不良反应 第六节其他抗肿瘤药 顺铂 卡铂 奥沙利铂 第六节其他抗肿瘤药 顺铂 cisplatin 应用广 无机水溶性铂类络合物 细胞周期非特异性药物 第六节其他抗肿瘤药 临床应用 第六节其他抗肿瘤药 60mg 天 水化疗法 联用止吐药 不良反应 第六节其他抗肿瘤药 维持水 电平衡 普通患者 抑酸和保护胃黏膜治疗 消化道肿瘤 第六节其他抗肿瘤药 卡铂 Carboplatin 第二代铂络合物 作用机制 临床应用与顺铂相同 肾脏毒性小 胃肠反应轻 神经毒性低 耳毒性小 交叉耐药 骨髓抑制 剂量限制性 第六节其他抗肿瘤药 奥沙利铂 Oxaliplatin 第三代铂络合物 致吐性弱 抗瘤谱广 克服耐药 肾毒性轻 神经毒性强 无需水化 第六节其他抗肿瘤药 直肠癌 效果显著 术后 不能手术的中晚期直肠癌患者 可提高5年生存率 第六节其他抗肿瘤药 第七节生物靶向治疗药 器官 组织 分子 10年左右历史 高度特异性 靶向性 机制较明确 毒性低 临床应用广泛 第七节生物靶向治疗药 吉非替尼 Gifitinib 表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 非小细胞肺癌 第一个 对EGFR高表达者疗效较好 第七节生物靶向治疗药 优势人群 第七节生物靶向治疗药 皮疹 发生率50 第七节生物靶向治疗药 与治疗效果成正相关 第八节抗肿瘤药的合理使用 合理用药 药物特性 肿瘤类型 影像学检查 病理诊断 位置 大小 良恶 分类及临床分期 第八节抗肿瘤药的合理使用 病理 分化 分期 体质 晚期患者 身体虚弱者 手术 放疗后 机制 抗瘤谱 毒性 手术 放疗前 顺铂 5 Fu顺铂 紫杉醇顺铂 吉西他滨 缩小瘤体为手术 放疗根治创造条件 消灭残存瘤体