抗菌药物合理用药 for pharmacist.ppt

1 抗菌药物的合理应用及其相关政策 2 前言 微生物感染致死病例中 急性呼吸道感染 感染性腹泻 麻疹 艾滋病 疟疾 结核占85 以上感染性疾病的病原体对一线抗菌药物的耐药率逐渐增高 对二 三线抗菌药物耐药性也在发生 并逐渐严重影响着抗菌药物的疗效耐药菌所致医院获得性感染发生率增加 病毒和寄生虫的耐药性也在不断增加病原体耐药性的发生和发展 已严重威胁民众健康和社会稳定 3 葡萄球菌对青霉素耐药率 90 肺炎球菌对青霉素耐药率 40 甲氧西林耐药金葡萄发生率20 80 喹诺酮类耐药大肠杆菌50 70 喹诺酮类耐药幽门螺杆菌82 肺炎球菌耐大环内酯类药物发生率70 结核杆菌多重耐药性迅速发展 致病菌耐药性的发生与扩散 4 BloodcultureswithgrowthofStaphylococcusaureus TheshareofMeticillin resistantstrains MRSA England Wales1989 2002 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 在临床血培养中发生频度 Years 5 耐青霉素肺炎球菌 23F 全球蔓延分布图 WHO2002 从西欧蔓延北美 南美 非洲及东亚地区 耐青霉素的肺炎球菌耐药率 耐青霉素的肺炎球菌 非易感 与门诊青霉素使用之间的相关性 7 1980年 1992年 感染性疾病死亡率增加58 其中呼吸道感染增加20 脓毒血症增加83 感染性疾病呈上升趋势 抗生素药费约占医院总药费的20 50 美国每年用于药物耐药的费用达40亿美元 且仍在增长 感染性疾病在美国 8 新生的 能抵抗所有药物的超级细菌 将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代 WHO警告 长此不返 人类将面临没有抗菌药物可用的威胁 进入后抗生素时代 Apotentialpost antibioticera 专家担扰 Antibioticresistance Thefacelessthreat 9 制药工业无法及时生产提供有效的抗生素以控制迅速产生的细菌耐药 病人与医生在耐药细菌感染面前束手无策 面临无抗生素可用的可怕局面 后抗生素时代 10 过度使用抗菌药物 overuse 针对轻微感染或病毒感染使用抗菌药物 incorrectindication 抗菌药物用量不足 疗程不足 underuse 促进致病菌耐药性产生的关键因素 11 抗生素应用不当 选择性保留耐药能力强的致病菌 产生选择压力 selectiveressure 抗生素广泛用于农业与畜牧业也是造成耐药的一个不可忽略的原因细菌通过耐药质粒向敏感细菌传递耐药性 使细菌耐药性扩散在滥用抗生素选择压力下的耐药已成为严重的临床问题 细菌耐药性扩散 12 TheWorldHealthAssembly WHA 个人利益对未来结果 一个难以取得平衡的问题 Adifficultbalance 13 各成员国采取措施鼓励正确使用价格合适的抗菌药物禁止非执业医药人员自行处方使用抗菌药物规范医药行为 阻止耐药菌扩散加强立法 禁止假冒伪劣抗菌药物的生产销售和流通 禁止在非正规市场销售抗菌药物减少在食用畜类动物中使用抗菌药物鼓励建立检测耐药菌 监测抗菌药物使用量及使用模式的有效体系 评价控制抗菌药物使用措施的影响 世界卫生大会的敦促 1998 TheWorldHealthAssembly WHA 14 目的 延缓耐药菌的出现减少耐药菌的扩散措施 减少感染性疾病的传播完善获取合格抗菌药物的途径改善抗菌药物的使用加强卫生系统的监控能力加强规章制度和立法强度鼓励开发合适的新药和疫苗 WHO 遏制抗微生物药物耐药性的全球战略 15 医师与药师 加强继续教育充分认识抗菌药物耐药性发展的严重性对常见感染性疾病的正确诊断和处理注意分析影响处方习惯的因素 加强对患者合理使用抗菌药物的卫生宣教 注意疾病的预防 包括免疫接种 和感染控制 合理使用抗菌药物的干预措施 1 16 医师与药师 将医生和药师的执业注册要求和继续教育挂钩 加强临床监督 改善抗菌药物使用 监督处方和发药行为授权处方管理者控制抗菌药物使用 鼓励制定和使用抗菌药物治疗指南 合理使用抗菌药物的干预措施 2 17 医院 制定并定期更新感染疾病治疗指南及医院抗菌药物处方集 成立药物治疗委员会 DrugandTheraputicsCommittees 负责监督抗菌药物使用 监测抗菌药物的使用 包括选定用量及给药途径 加强微生物学实验室建设 负责病原菌鉴定及药敏试验并报告相关结果 完善病原菌耐药性的流行病学监测报告 并通报医师和感染控制部门 合理使用抗菌药物的干预措施 3 18 抗菌药物在食用畜类动物中的使用 食用畜类动物疾病控制用抗菌药物 应建立处方制 中止或尽快分阶段停止抗菌药物作为生长促进剂的使用 建立国家级监测系统 控制在食用动物中使用抗菌药物 食用动物应用抗菌药物 应引入安全评估的许可证制度 监测致病微生物耐药性的发生与扩展 制定兽医指南 减少食用畜类动物滥用和误用抗菌药物 合理使用抗菌药物的干预措施 4 19 各国政府及卫生系统 1 建立国家级跨部门权力机构负责抗菌药物使用及耐药性发生的实际数据监督相关规定的实施唤起医药界及社会对抗菌药物耐药性的警觉 严格药品分类管理制度 抗菌药物仅能通过处方获取 合理使用抗菌药物的干预措施 5 20 各国政府及卫生系统 2 确保上市抗菌药物 安全 有效 质量可控 建立并定期更新抗菌药物国家标准治疗指南 并鼓励执行 建立与国家标准治疗指南配套的基本药物目录 保障抗菌药品的供应和质量 提高免疫覆盖率 加强对其他疾病的预防措施 减少对抗菌药物的需求 合理使用抗菌药物的干预措施 6 21 各国政府及卫生系统 3 将合理使用抗菌药物或遏制耐药性的重要性写入医药学教育大纲 确保医生能获得已批准的每种抗菌药物的处方说明 对常见病原菌耐药性开展流行病学监测 建立重大感染性疾病的监测系统 合理使用抗菌药物的干预措施 7 22 药物与疫苗的开发 鼓励开发新药和疫苗 并提供激励机制 建立快捷通道 促进有效新药安全进入市场 对新型抗菌药物和疫苗提供合适的专利保护 改进新的基本药物生产 合理使用抗菌药物的干预措施 8 23 遏制病原菌耐药性的国际性干预 建立国际网络 实施抗菌药物耐药性监测 并提供相关信息 支持与WHO治疗指南相符的药品捐赠 鼓励建立国际调查小组 授权对药厂进行有效评价 加强国际监督 打击假冒伪劣抗菌药物的生产和销售 激励研发针对被忽视疾病的新药和疫苗 建立遏制抗菌药物耐药性的研究基金机构 合理使用抗菌药物的干预措施 9 24 负责合理用药的监督 指导 评价开展药物安全性监测 特别是对用药失误 滥用药物的监测指导医师开展药物不良反应监测和报告开展抗菌药物临床应用监测 协助临床做好细菌耐药监测为患者提供合理用药的咨询服务 积极推广个体化给药方案 临床药学专业技术人的责任 卫生部 医院管理评价指南 试行 2005 3 30 25 从2004年7月1日起 未列入非处方药药品目录的各种抗菌药物 包括抗生素和磺胺类 喹诺酮类 抗结核 抗真菌药物 在全国范围内所有零售药店必须凭执业医师处方才能销售 各级药品监督管理部门应根据药品分类管理的有关规定 及时要求本辖区内零售药店做好抗菌药物凭执业医师处方销售的准备工作 2004年7月1日后不按规定销售的 一经发现 要依据 药品流通监督管理办法 暂行 国家药品监督管理局令第7号 的规定进行查处 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003 289号 26 各级药品监督管理部门要按照 药品不良反应监测管理办法 国药管安 1999 401号 的有关规定 加强对抗菌药物不良反应的监测 保障人民群众用药安全 各级药品不良反应监测中心要密切监测抗菌药物不良反应的发生情况 并加强抗菌药物不良反应发生发展趋势的分析和研究 发现问题及时报告 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003 289号 27 各级药品监督管理部门要结合零售药店抗菌药物凭执业医师处方销售工作 按照 处方药与非处方药分类管理办法 试行 国家药品监督管理局令第10号 处方药与非处方药流通管理暂行规定 国药管市 1999 454号 及我局下发的药品分类管理的各项规定和要求 加强药品分类管理制度的检查工作 切实加强抗菌药物的监督管理 要认真检查本辖区流通领域处方药与非处方药分类管理制度的落实情况 特别要检查注射剂 抗菌药物凭执业医师处方销售的执行情况 加大推进药品分类管理的步伐 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知 国食药监安 2003 289号 28 各级药品监督管理部门要根据本地区实际情况 按照我局 关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知 国食药监安 2003 286号 的精神 在本辖区范围内积极组织开展形式多样的宣传活动 提高社会各界的认识 引导公众在医生指导下合理使用抗菌药物 配合监管工作的开展 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知 国食药监安 2003 289号 29 加强抗菌药物的监督管理 促进合理用药 是一项广泛而长期的重要工作 关系人民群众的健康和生命安全 尽管存在很多困难 我们要把国家和民族的利益放在首位 认真履行职责 竭尽全力做好工作 保障人民群众用药安全有效 不断提高我国药品监督管理水平 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知 国食药监安 2003 289号 国家食品药品监督管理局二 三年十月二十四日 30 抗菌药物不合理使用是一个影响人类健康的重大问题 抗菌药物的不合理使用 不仅增加了药品不良反应和药源性疾病的发生 同时造成了细菌耐药性的增长 严重威胁着广大人民群众的身体健康和生命安全 此问题已引起医药卫生界及社会的极大关注 我局将在近期作出关于加强抗菌药物监管的相关规定为配合加强抗菌药物监管工作的开展 我局决定从2003年11月份开始至2004年上半年在全国范围内开展 加强抗菌药物监管促进合理用药 的宣传活动 现就有关事宜通知如下 关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知 国食药监安 2003 286号 31 宣传活动的目的 通过对不合理使用抗菌药物增加药品不良反应的发生 造成细菌耐药的严重性和危害性的宣传 逐步改变群众自我购买 使用抗菌药物的习惯 引导公众在医生指导下使用抗菌药物 促进抗菌药物的合理使用宣传对象 药品生产 经营 使用单位和公众 关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知 国食药监安 2003 286号 32 各级食品药品监督管理部门要结合本地区实际情况 积极在本地区范围内开展形式多样的宣传活动 普及抗菌药物合理使用方面的知识 提高社会各界对药品分类管理和合理用药的认识为促进宣传活动的开展 我局将印刷宣传张贴画和合理用药小册子 向各省级食品药品监督管理部门发送 各级食品药品监督管理部门要及时向本地区零售药店和医疗机构发放 张贴 各地可根据实际情况自行编印 加印有关宣传材料广为宣传 关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知 国食药监安 2003 286号 33 结合加强抗菌药物监管 促进合理用药宣传活动 开展处方药和非处方药分类管理检查 加大监管力度各省 自治区 直辖市食品药品监管局要加强对抗菌药物使用的指导 积极做好合理使用抗菌药物的宣传工作 并将宣传计划和安排报我局药品安全监管司 宣传活动结束后及时将情况上报我局国家食品药品监督管理局二 三年十月二十三日 关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知 国食药监安 2003 286号 34 加强抗菌药物的监督管理 促进合理用药 是一项广泛而长期的重要工作 关系人民群众的健康和生命安全 尽管存在很多困难 我们要把国家和民族的利益放在首位 认真履行职责 竭尽全力做好工作 保障人民群众用药安全有效 不断提高我国药品监督管理水平 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知 国食药监安 2003 289号 国家食品药品监督管理局二 三年十月二十四日 35 抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理各类抗菌药物的适应症和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗中华医学会中华医院管理学会药事管理专业委员会中国药学会医院药学专业委员会 抗菌药物临床应用指导原则 卫生部2004 10 9 36 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 抗菌药物治疗性应用的基本原则 37 品种选择给药剂量给药次数给药途径疗程联合应用有明确指征 抗菌药物治疗方案 38 明确适应证 根据患者感染性疾病及致病菌的种类 致病菌药物敏感试验及药物抗菌谱 选定抗菌药物制定合理用药方案 从实际出用 用药力争 能窄不广 尽量使用窄谱抗菌药 能低不高 尽量使用基本药物 能少不多 减少不必要的联合应用 合理使用抗菌药物 1 医药工作者的责任 39 抗菌药物联合应用原则 致病菌未明确的严重感染 应用单一药物难以控制的严重感染 抗菌药不易分布到达部位的感染 心内膜炎 CNS感染 慢性迁延性感染 抗菌药物应用可能产生耐药性者 通过联合用药 适当降低各药剂量 以期减少ADRs 合理使用抗菌药物 2 医药工作者的责任 40 抗菌药物的预防应用存在大量滥用现象 故应强调慎用外科手术预防用药 清洁手术 无污染 不用 清洁 污染手术 应用 手术时间长 组织损伤严重者 应用 污染手术 开放性 受污染创伤 应用 合理使用抗菌药物 3 医药工作者的责任 41 外科手术抗菌药物的预防应用 药物选择 视预防目的而定选用毒性较低抗菌药物 以一 二代头孢菌素为主 针对可能产生感染的致病菌 参考院内监测到的致病菌 用药时机 手术前1小时用药 保证手术切口时药物起效术后预防用药时间不超过24小时 合理使用抗菌药物 4 医药工作者的责任 42 避免无指征滥用抗菌药物 病毒性感染如上呼吸道感染 感冒 婴幼儿秋季腹泻 不明原因的发热 应积极探求病因 不宜轻易使用抗菌药物 合理使用抗菌药物 5 医药工作者的责任 43 抗菌药物的局部应用 可用于眼 耳 鼻腔及面部小范围局部皮肤感染 短期使用为宜 包裹厚壁脓腔内注入抗菌药物 避免大面积感染的长期局部应用 以免致病菌产生耐药性 局部注入治疗 应尽量避免必要时应慎选药物品种 剂量 浓度及配伍 宜用不易吸收 不易耐药 不易致过敏 刺激性小的药物 合理使用抗菌药物 6 医药工作者的责任 44 强化感染性疾病治疗的全局观 人体最终消灭致病菌 有赖免疫系统参入 忽视人体内在因素及忽视综合治疗措施 是抗菌治疗失败的重要原因之一 综合治疗 局部病变的治疗 脓疡引流 异物清除 有效纠正营养不良 水电解质失衡及血液循环障碍等病理情况 合理使用抗菌药物 7 医药工作者的责任 45 过敏反应 最严重 最常见过敏性休克 青霉素 链霉素 头孢菌素等 各种皮疹如荨麻疹 斑丘疹等 青霉素 链霉素等 消化道反应 多见于四环素类 大环内酯类 抗真菌类二重感染 superinfection 或菌群失调 多见于广谱抗菌药物血液系统损害 如氯霉素神经系统损害 氨基苷类所致耳毒性 致听力损害肝损害 大环内酯类 四环素类 氯霉素等肾损害 氨基苷类 磺胺类 头孢噻啶等 医药工作者的责任 重视抗菌药物的不良反应 ADRs 46 严格掌握用药指征 杜绝滥用医药工作者熟悉各类抗菌药物药理学特征的及相关药物ADRs防治方法注意合理选用给药途径 凡口服有效 不必注射 凡肌内注射有效 不应静脉注射 必须注射用药 应尽可能减少注射次数 采用相应 序贯疗法 特殊人群用药 应加强药物监测加强ADR报告与监测理念的宣传和实施及时发现和报告ADR 以避免和减轻ADR损害 抗菌药物不良反应防治 医药工作者的责任 47 抗菌药物实行分级管理各医疗机构应结合本机构实际 根据抗菌药物特点 临床疗效 细菌耐药 不良反应以及当地社会经济状况 药品价格等因素 将抗菌药物分为非限制使用 限制使用与特殊使用三类进行分级管理 48 非限制使用 经临床长期应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低的抗菌药物限制使用 与非限制使用抗菌药物相比较 这类药物在疗效 安全性 对细菌耐药性影响 药品价格等某方面存在局限性 不宜作为非限制药物使用特殊使用 不良反应明显 不宜随意使用或临床需要倍加保护 以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 新上市的抗菌药物 其疗效或安全性方面的临床资料尚少 或并不优于现用药物者 价格昂贵的药品 抗菌药物分级原则 49 一般对轻度与局部感染患者 首选非限制使用抗菌药物进行治疗严重感染 免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时 选用限制使用抗菌药物治疗特殊使用抗菌药物的选用 应从严控制 抗菌药物分级管理办法 50 非限制使用抗菌药物处方 由临床医师可根据诊断和患者具体病情开具限制使用抗菌药物 应由具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师根据患者的病情开具 并签名负责 分级管理办法 1 51 特殊使用抗菌药物 患者病情需要应用 应有严格临床用药指征或确凿依据 经抗感染或有关专家会诊同意后开具 处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名 紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物 但仅限于1天用量 分级管理办法 2 52 抗菌药物治疗的药理学基础 给药方案 血药浓度 组织体液药物浓度 药理毒理效应 感染部位药物浓度 抗菌效应 吸收 分布代谢 排泄 药动学 PK 药效学 PD Cmax MIC AUC T MIC CTTF Ka Vd T1 2 根据PK PD研究 可推测每日的用药剂量和用药间隔 以期使治疗方案最佳化 了解重要靶器官药物摄入特征及用药方案对靶器官的影响 以期使不良反应最小化 能提示耐药的风险 针对不同感染推荐和使用的药物剂量 动物的PK PD有利于早期化合物筛选 人体的PK PD研究是临床研究的杠杆 用于确定剂量与抗菌活性的关系 抗菌药物的PK PD研究 药效学 PD 药代动力学 PK 主要药效学参数 AUC MICCmax MICT MIC 药物浓度维持在MIC以上持续的时间 PAE 抗生素后效应 CTTF 组织靶点游离药物浓度 抗菌药物的PK PD研究 55 MIC与MBC 药效的灵敏指标 与时程活性无关 活性时程 杀菌率与增加药浓度效果 浓度依赖性 时间依赖性杀菌 持续效应 抗菌后效应 PAE 抗菌后亚最小抑菌浓度药效 PASME 抗菌后白血球增强作用 PALE 组织靶点游离药物浓度 CTTF 抗菌药物活性的传统评估指标 56 时间 小时 浓度 药动学 药效学预测药物疗效 CraigW Pharmacokinetic PharmacodynamicParameters RationaleforAntibacterialDosingofMiceandMen ClinInfectDis 1998 26 1 12 药物浓度 MIC的时间 峰浓度 MIC比值 AUC MIC比值 57 时间依赖性抗菌药物 time dependentkillers 药物峰浓度相对不重要 而药物维持于病原菌最低抑菌浓度 MIC 以上的时间 TimeaboveMIC 对于病原菌的清除甚为重要 药效学参数为 T MIC 浓度依赖性抗菌药物 concentration dependentkillers 药物的峰浓度 Cmax 越高 病原菌清除越快 药效学参数为 AUC MIC Cmax MIC 抗菌药物根据药动 药效特征的分类 58 MIC 青霉素头孢菌素类 氨基苷类喹诺酮类 Time MIC 时间依赖性杀菌 MIC AUC24 peak MIC 浓度依赖性杀菌 药物动力学 药效学特征 CraigW Pharmacokinetic PharmacodynamicParameters RationaleforAntibacterialDosingofMiceandMen ClinInfectDis 1998 26 1 12 59 MIC 大环内酯类利奈唑烷吉多莱次克林霉素四环素族链阳性菌素万古霉素三唑 AUC24 MIC 时间 浓度依赖性杀菌 CraigW Pharmacokinetic PharmacodynamicParameters RationaleforAntibacterialDosingofMiceandMen ClinInfectDis 1998 26 1 12 这类药物的杀菌效果为时间 浓度依赖性 持续时间与曲线下面积相关 AUC越高杀菌活性越强 介于时间 浓度依赖性抗菌药物 60 感染鼠模型药动 药效参数与药物疗效的相关性 药物浓度大于MIC的时间AUC Cmax MICAUC MIC青霉素氨基苷甙吉多莱次头孢菌素氟喹诺酮阿奇霉素碳青霉烯类甲硝唑万古霉素Aztreonem棘白菌素克林霉素氟胞嘧啶Echinocandins利奈唑烷氯林可霉素链阳性菌大环内酯三唑类四环素 时间依赖性 浓度依赖性 介于时间 浓度依赖性 61 抗菌药物的药动 药效参数大小 对于治疗不同种类的动物与人类的感染有相似性动物研究结论可以预测抗菌药物在人类的抗菌活性 在得到临床资料有困难的情况下 对于设计临床给药方案有参考价值 药动 药效参数与药物疗效的相关性 62 时间依赖性抗生素Time dependentkillers 63 时间依赖性抗生素 time dependentkillers 头孢氨苄在体外的抗菌实验 20世纪70年代日本家藤博提出 细菌成活率 细菌接触时间 64 实验结果提示 当含头孢氨苄药液浓度1MIC 4MIC与细菌接触时间为2h时 细菌存活率均为100 接触时间延长至4h时 细菌存活率仅为2 影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是药物浓度 1MIC 作用于细菌时间的长短 而与浓度的增加关系不大 时间依赖性抗生素 time dependentkillers 65 抗生素杀菌效果及速度受抗生素接触时间的影响要大于受抗生素浓度的影响抗生素在体内的杀菌作用主要取决于药物在血与组织中的浓度维持在最低抑菌浓度 MIC 以上的时间 与药物峰浓度关系不大 时间依赖性抗生素 time dependentkillers 66 时间 h 头孢氨苄的体外杀菌试验 图示 曲线1 细菌与CEX接触2小时后洗去药液 停4小时后再接触2小时 细菌存活率同对照组 高 曲线2 细菌与CEX接触4小时 细菌存活率明显长时间下降 低于曲线1 两者有显著性差异 时间依赖性抗生素 time dependentkillers 67 68 69 在动物与人体的 内酰胺类血药浓度超过MIC维持时间的必需百分比与药效的关系 Craig Andes PediatrInfectDisJ 1996 15 255 Daganetal JInfectDis 1997 176 1253 GwaltneyandScheldstudies 头孢菌素青霉素 死亡率 70 所有的 内酰胺类 氯林可霉素与大环内酯 阿奇霉素除外 药物浓度高于MIC的维持时间是与药效相互关联的主要参数 时间依赖性抗生素 time dependentkillers 71 合理应用时间依赖型抗生素的关键药物使用后24小时内有40 60 的时间 体内血药浓度超过致病菌MIC时 抗菌疗效最佳 72 有效 合理的给药方案 掌握投药时间间隔此类抗生素 青霉素 头孢菌素 半衰期短 后效应 PAE 几乎无或短 推荐间隔4h 6h或8h给药 多次给药 随意延长给药间隔 将无法保证T MIC超过40 50 对于高MIC病原菌甚至可采用持续静脉输注的方法 合理应用时间依赖型抗生素的关键 73 20世纪70 80年代 国外先后研制头孢菌素及大环内酯类的缓释制剂 从制剂上优化药物体内暴露时间 延长药物体内维持浓度超过MIC以上的时间 日本SHIONOGI 头孢氨苄缓释胶囊美国ELLILLY 头孢克洛缓释片美国ABOTT 克拉霉素缓释片 抗生素缓释制剂的研制 74 我国缓释技术应用于抗生素的研究起步较晚20世纪90年代上海医工院率先将缓释技术应用于抗生素领域 研制成功了第一个抗生素缓释制剂 头孢氨苄缓释胶囊 随后开发头孢克洛缓释胶囊 抗生素缓释制剂的研制情况 75 浓度依赖性抗生素Concentration dependentkillers 当药物浓度低于最高抗菌浓度时 其抗菌活性随着药物浓度的升高而增强 药物达到最高浓度时 其抗菌活性最大若再增加药物浓度其抗菌活性不仅不再增强 有时其抗菌活性反而下降 浓度依赖性抗生素Concentration dependentkillers 77 药动 药效参数同左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠大腿肺炎链球菌感染的相关性 24小时AUC MIC峰值 MIC血药浓度大于MIC的时间 24小时Log10CFU 大腿 喹诺酮类 小鼠 人体 对革兰氏阴性细菌药效与24小时AUC MIC比值的关系 Craig CID inPress Forrestetal AAC37 1073 1993 死亡率 79 氟喹诺酮类24小时AUC MIC比值与肺炎链球菌感染患者的死亡率 Craig CID inPress 24小时AUC MIC 死亡率 80 氟喹诺酮对抗社区获得呼吸道肺炎链球菌感染的药效学 58位患者参加左氧氟沙星与加替沙星的对比试验24小时游离药物AUC MIC比值小于33 7时 微生物学反应几率为64 24小时游离药物AUC MIC比值大于33 7时 为100 AmbroseetalAAC45 2793 2001 24小时游离药物AUC MIC 杀灭率 81 氟喹诺酮类治疗链球菌性肺炎的临床疗效 左氟沙星AUC MIC的比值为30时 效果持续24小时 治疗败血症成功率高 AUC MIC的比值小于15时 有治疗失败的病例 PrestonetalJAMA 82 氟喹诺酮类的药效学 达到90 100 的感染动物模型的存活率时 所需24小时动物血中AUC MIC比值大小不等 免疫健全动物肺炎链球菌感染时大约为25 免疫缺陷动物革兰氏阴性细菌感染时大约为100 24小时AUC MIC比值25相当24小时平均Cmin的1倍 24小时AUC MIC比值100相当24小时平均Cmin4倍 83 环丙沙星24小时AUC MIC比值为25时 治疗肺炎链球菌感染可获最高生存率 环丙沙星24小时AUC MIC比值为12左右 临床病例中 有相当部分治疗失败和出现与肺炎链球菌脑膜种植相关的多重感染 24小时AUC MIC比值超过30 40时 患者中未发现相似的治疗失败或多重感染 环丙沙星的药效学 84 氨基苷类抗生素的临床研究证明 治疗有效的患者与无效患者之间Cmax MIC有显著性差异 Cmax MIC达8 10时 有效率达90 Cmax高于MIC10 12倍以上 才能取得理想的抗菌疗效 氨基苷类的药效学 85 氨基苷类的药效学氨基苷类抗生素杀菌作用属浓度依赖性氨基苷类抗生素无论其半衰期长短日剂量1次应用与分成2 3次应用相比其药效不变或更好肾毒性及高频耳毒性反而降低每天只用1次 疗效肯定 86 浓度依赖性的杀菌作用 药效时间长给药方案的目标 靶浓度增加到最大限度AUC MIC AUIC Cmax与MIC比值是与药效相关的主要参数 氨基苷类 喹诺酮类 甲硝唑与两性霉素B抗菌活性 87 增加Cmax MIC增加24小时AUC MIC即 AUIC 氨基苷类药物给药 每日二次全日剂量一次给药 SDD 合理给药的关键 88 SDD SingleDailyDosing 日剂量单次给药方案大剂量单次给药增加Cmax 从而提高Cmax AUC与MIC之比 提高杀菌力 89 大量的动物实验及临床研究证实 SDD对于氨基苷类药物可提高抗菌疗效 并使肾毒性 耳毒性减少 或不变 如 amikacin tobramycin netilmicinSDD对于喹诺酮类药物 国内外争议较大 目前 FDA通过了左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星采用SDD 环丙沙星也正在申请FDA的批准 SDD SingleDailyDosing 90 时间依赖性抗生素 要求维持在MIC以上时间超过给药间隔的40 青霉素类 至50 头孢类 血清浓度达到MIC值的4 5倍 其杀菌作用即处于饱和状态 增加给药剂量一般不改善疗效 浓度依赖性抗生素 治疗中 轻度感染时Cma