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文档简介
前言罕見疾病由於發生機率僅有萬分之一,不論在國內外,它們所能獲得的研究資源都非常有限,對於投入罕見疾病的藥品與食物研發也是興趣缺缺,加上許多疾病的案例並不多,都讓這些疾病研究起來十分不易,這使得這些病患在找尋春天的路上是困難重重,衍然成為社會醫療下的孤兒,也因此,這些罕見疾病又有孤兒症之稱。雖然罕見疾病的發生機率極低,但不論是這萬分之一的分子或分母,都是屬於這個族群的一份子,沒有人應該置身事外,而這些罕見疾病的患者多需要多一份勇氣與毅力,因為他們承擔了屬於這個族群中的那一份風險。在尋找治療方法的路上已是履履受挫,身為這個族群中較幸運的人亦應該盡自己一份小小的心力。Wilsons Disease是罕見的遺傳性疾病的一種,大略估計台灣將近有一千至二千人罹患威爾森氏症。財團法人罕見疾病基金會自成立之初,威爾森氏症疾便是其協助對象的其中一種,而且在臨床鑑驗判讀這門科目中,亦介紹了這一個疾病,這表示威爾森氏症在台灣亦是罕見病中重要的一環。為了增加閱讀的興趣,在題目上也精心設計了讓人印象深刻的標題,一方面引導切入主題一方面也較能引起閱讀的意願。摘要十八銅人-威爾森氏症(Wilsons Disease) 簡稱:WD,於西元1912年,英國的威爾森醫生將此症完整的描述出來。在目前仍是罕見的遺傳性疾病,其致病的主因是歸咎於基因位於第十三對染色體的長臂上q14-21負責產生copper-transporting ATPase這個酵素的基因(ATP7B)上發生突變所造成的,此基因的缺陷導致傳送體內銅離子的相關蛋白質含量嚴重缺乏,而此蛋白質在正常人體的肝臟中含量很多,由於它的缺乏會以致於從膽汁排出的銅離子量減少,進而堆積在肝臟與身體其他的器官。當銅漸漸堆積在肝臟與腦部時,將會造成肝炎和中樞神經方面的異常。其臨床上的症狀多半發生於青少年晚期,會以肝臟或中樞神經系統為主要將症狀表現出來。其中,肝的表現最優先,但是也可能兩者同時出現,不過,事實上大約有二分之的患者其肝臟是唯一影響的器官。在所有的成人病患和70的兒科病人均可經由眼角膜週邊發現典型棕綠色的凱佛二氏環(kayser-Fleicher rings)。不過,應該注意的是,許多患者最初是以慢性肝炎作為臨床表現,因此對於不明原因的慢性肝炎患者,尤其是發生於孩童期或青年期之時,應該加以測定其血液中藍胞漿素(cerulopasmin)的濃度。一旦診斷確立之後,其治療藥物約有三類,第一為Penicillamine及Trientine,主要作用為環形螫合劑,可以降低血中游離銅離子的濃度;第二為Zinc,可降低腸道內對於銅離子的吸收;第三為Tetrathiomolybdate,若在飯後吃,有類似Zinc的效果;而若空腹吃,則有類似Penicillamine及Trientine的作用。但在臨床使用上Penicillamine及Trientine的副作用較大且藥物監控困難,因此不論是急性期或維持期均不會是第一線的建議用藥。由於此疾病至目前為止仍無根治的方法,所以其治療的主要原則是藉著終生服用銅螯合劑來清除血清中過多的銅,以減少銅在全身各組織異常的堆積。若治療效果不彰或是病況已經惡化,以致於產生肝衰竭或是猛暴性肝炎,則需要進行肝臟移植來治療。在飲食方面,含高量銅的食品,譬如巧克力、核果、脫水的果類、動物肝臟、有殼類海鮮等等,都應該要盡量避免食用。在預防醫學方面,目前可透過篩檢已知病患的兄弟姊妹或一等親屬,藉由及早發現病患並加以治療,如此一來可以有效的預防疾病的進展,也是目前預防威爾森氏症併發症的最佳方法;然而,比較令人遺憾的是,威爾森氏症的基因突變種類太多,導致目前尚無法大規模的進行全面性的篩檢進而達到百分之百的預防。本文 (十八銅人)-威爾森氏症的病因及由來:威爾森氏症(Wilsons Disease),又稱為肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration),簡稱:WD。是以一名英國醫生山姆亞歷山大金尼爾威爾森醫生(1878-1937)命名的,威爾森醫生於1912年第一個將此症完整的描述出來。1948年J.N. Cuming醫生發現了這些威爾森氏症與銅的累積之間的關係。致病機轉: 是一種較少見的遺傳性疾病,由於基因缺陷導致身體對銅的代謝異常而造成,由於過多的銅堆積在不同的器官如在肝、腎、腦、眼睛,會導致許多併發症而產生對組織的毒性與破壞。就如維他命之於人體一般,少量的銅是需要的,就大部分的食物而言都含有銅的成分,一個健康的人能將過多的銅代謝排除,但此症患孩卻沒有這種能力,從一出生開始,銅會漸漸堆積在肝臟與腦部,造成肝炎和中樞神經方面的異常。 有一些患者則因基因突變而致病。1985年由Fryman首先報告此症的基因異常在第十三對染色體之esterase D locus上,1990年Houwen等學者更清楚指出基因位於第十三對染色體的長臂上q14-21負責產生copper-transporting ATPase這個酵素的基因(ATP7B)上發生突變所造成的。此基因的產物被認為是與傳送銅有關的蛋白質,人體肝臟中含量很多,它的缺乏會導致從膽汁排出的銅減少,進而堆積在肝臟與身體其他的器官。直至目前仍有許多患者找不出異常突變之位置,而且許多患者雖有突變,但表現出不同程度的臨床症狀和發病年齡,代表此症仍有許多未知的地方。 臨床上表徵: 在5歲前會出現症狀的患者並不多見,多半發生於青少年晚期,可能會以肝臟或中樞神經系統的問題表現出來。其中肝的表現為先,也可能兩者同時出現,事實上大約有1/2的患者,肝臟是其唯一影響器官。臨床上主要表現肝臟症狀好發年齡1015歲肝炎或肝硬化的表現,可能出現肝酵素的指數上升、肝脾腫大、黃疸、白蛋白降低、腹水、凝血機能異常(溶血性貧血)、血中氨增高或肝異常引起的腦病變等狀況出現,或是以較緩慢的情況漸進。少數患者症狀來勢洶洶,以急性肝衰竭來表現,就醫時已經陷入昏迷,這種急性的威爾森氏症死亡率相當高。如果沒早期被發現診斷,隨著年紀增長,陸續會有較厲害的肝臟病變及其他組織的症狀出現,如肝硬化或因肝功能惡化導致凝血功能不正常而造成消化道出血。當發現肝炎時,常常被誤認為病毒性肝炎(Infectious hepatitis)或是感染性單核白血球增多症(Infectious mononucleosis),所以建議罹患肝病者,都應由醫師評估檢查是否有罹患此症的可能性。神經系統症狀通常在成人階段通常以運動神經異常:顫抖、不自主運動、僵直、肢體張力異常、步伐不穩、行動緩慢、肌張力失調、口齒不清、流口水、吞嚥困難、笑容僵硬、寫字縮小症、面具臉。類似巴金森氏症症狀行動遲緩、肢體僵硬、休息性顫抖。精神病症狀 約1/3患者以此症狀最早出現 精神症狀多樣化:從出現一些情緒不穩的現象到明顯的憂鬱症、躁症、精神錯亂、人格改變、甚至自殺行為。有些可從學校功課或工作上的表現受影響觀察出來。一旦急性精神症狀出現,死亡率相當高。 內分泌方面低血糖、副甲狀腺機能低下症、骨質疏鬆。在女性則會有月經不規則、無月經,或產生不孕、多發性流產現象。血液方面有貧血的現象產生,是因為在血液中過多的銅會使得紅血球細胞膜氧化而受損,形成溶血性貧血。白血球與血小板過低身體其他部位角膜異常 (Kayser-Fleischer rings) :所有的成人病患和兒科病人的眼角膜週邊,可發現典型的棕綠色環(kayser- Fleicher rings)(凱佛二氏環) 。腎臟方面:可見到近端或遠端的腎小管異常症狀,腎小管病變 (renal tubular acidosis)或腎功能異常。在各部位的臨床表現圖遺傳模式:大多數患者屬體染色體隱性遺傳,通常沒有其家族病史,也就是說患者會從父母親各遺傳到一條有缺陷的基因,不分性別,每一胎皆有1/4的機率會罹患此症。患者的兄弟姊妹應有1/4罹病機率,不管有無症狀,建議皆需接受篩檢。患者銅的代謝可能有輕微異常,不過沒有臨床表現,也不需要治療。 發生率: 約1/500,000新生兒。有時患者在孩童期就開始呈現臨床症狀,但大多數患者在20至40歲之間才發病,而有些患者只表現肝臟方面的異常,應注意的是許多患者是以慢性肝炎做為最初的臨床表現,因此對於不明原因的慢性肝炎患者,尤其當發生於孩童期或青年期之時,應測定其血液中藍胞漿素(cerulopasmin)的濃度。 中國人的發病年齡較一般歐美為早,可能與米食中含銅量較多有關。因此症常被忽略而延誤診斷與治療,加重了疾病的致命性,令人感到十分遺憾。診斷:初步診斷措施應進行醫療會談與理學檢查,40歲以下患者有無法解釋的中樞神經系統疾病、慢性活動性肝炎的症狀和病徵、無法解釋的血清轉移酵素持續升高、後天性溶血性貧血、或無法解釋的肝硬化,或有威爾遜氏病的親屬病人,都應該考慮到此症。確診可藉由以下證實:【在診斷價值上,只要同時在兩項檢查上有異常,就可以下威爾森氏症的診斷。】1.二十四小時尿液銅含量:正常值:2050mg/day,未治療的Wilsons disease病人:1001000 g/day2.眼科使用Slit lamp檢查病人眼睛是否有因銅蓄積,而呈現角膜有綠褐色的Kayser-Fleischer ring。3.血液Serum copper 及Ceruloplasmin(Cp)分析,這兩個數值可以計算出病人體內non-ceruloplasmin plasma copper的量。Non-ceruloplasmin plasma copper = Serum copper 3 x Cp正常值:1015 g/dl;未治療的Wilsons disease病人:3050 g/dl;若接受藥品治療之後,數值25 g/dl則可表示為有效的治療。4.Liver biopsy做銅的訂量分析,每克乾燥肝臟活體切片標本的含銅量超過205mg。5.基因檢測。檢測標準值:檢查項目單位威爾森氏症正常成人血漿銅藍蛋白濃度(血清中)(mg/1)0-200200-350血清銅濃度(g/1)(mol/1)190-6403-10700-152011-24尿液銅濃度(g/每天)100-10001.611-240.6尿液銅濃度(服用Penicillamine後)(mol/每天)2015肝中銅濃度(g/每克乾重)25020-50疾病治療指引:診斷確立之後,將病人分類為尚未呈現症狀、肝臟功能異常、神經病變或精神異常三種,再依下列治療指引建議使用第一線療法、第二線療法或其他建議治療方式。第一為Penicillamine及Trientine,主要作用為環形螫合劑,可以降低血中游離銅離子的濃度。第二為Zinc,作用為降低腸道內對於銅離子的吸收。第三為Tetrathiomolybdate,若在飯後吃,有類似Zinc的效果;而若空腹吃,則有類似Penicillamine及Trientine的作用。臨床使用上,Penicillamine及Trientine由於副作用大及藥物監控上的困難,因此不論是急性期或維持期都不是第一線建議用藥。在急性期第一線用藥為Tetrathiomolybdate,由於副作用少且作用迅速,因此最被推薦,但這是新藥,在今年才開始被使用,要到普遍推行可能還需一段時間。至於維持期則建議用Zinc,要監控此藥物的效果,只要單獨測尿中銅離子即可,不必像服用Penicillamine或Trientine的患者需要抽血檢查。Wilsons Disease Drug Mechanism治療方式:治療Wilsons Disease的主要原則,是終生服用銅螯合劑來清除血清中過多的銅,以減少銅在全身各組織異常的堆積。治療期間不可停藥,因為一旦停藥,病情可能加重,以及藥物在治療的效果可能變差。銅螫合劑以penicillamine(商品名Metalcaptase)最常使用。如果病人對此藥物過敏,或是出現副作用或治療效果不佳,可改以trientine(Syprine)、zinc acetate (Zinca)、dimercaprol來治療。若治療效果不彰或是病況已經惡化,以致於產生肝衰竭或是猛暴性肝炎,則需要進行肝臟移植來治療。在飲食方面,含高量銅的食品,譬如巧克力、核果、脫水的果類、動物肝臟、有殼類海鮮等等,都應該要盡量避免食用。食物建議表:食物類別可經常食用限量食用忌食主食類(五穀根莖類)白麵包;白米飯;義大利麵條;冬、米粉全麥麵包(餅乾);馬鈴薯;南瓜扁豆;栗子;大麥胚芽;新鮮地瓜肉、魚、豆、蛋類雞蛋;雞肉;牛肉;一般魚類火雞肉;豬肉;羊肉;鴨肉;鵝肉肝、心、腎、腦;牡蠣、貝類、蝦、龍蝦蛤蠣、螃蟹、烏賊、鮭魚;豆腐、豆粉、豆製品蔬菜類般蔬菜豆芽、菠菜、番茄汁及其製品、花椰菜、蘆筍、豌豆菇類;青豆水果類般水果芒果;木瓜;鳳梨;梨子油桃;加工脫水水果葡萄乾、李子、蜜棗;酪梨油脂類奶油;鮮奶油;乳瑪琳;美乃滋;沙拉油花生醬;橄欖堅果、核果、種子類及其製成的油類奶類鮮奶;起士;優格;冰淇淋巧克力牛奶;豆奶糖、甜點類果凍;果醬;糖果糖漿巧克力;可可糖;花生糖;芝麻糖飲料類咖啡;茶;果汁;檸檬水碳酸飲料可可、巧克力飲品、礦泉水、豆漿其他去離子水罐頭湯番茄醬酵母、含銅綜合維他命、含酒精飲料藥品簡介與藥品作用機轉:藥品PenicillamineTrientineZinc acetateTetrathiomolybdate商品名MetalcaptaseSyprineZinca還未上市劑量/劑型300mg/tab250mg/cap50mg/cap還未上市作用機轉銅離子的螯合劑,可清除肝臟及其他地方的銅離子銅離子的螯合劑,可清除肝臟及其他地方的銅離子,效果較Penicillamine佳增加小腸細胞分泌metallothionein2、 抑制銅離子的吸收與食物並服,可與食物中的銅離子與蛋白質形成複合體,進而抑制銅離子的吸收劑量1gm/day divided to bid or qid1gm/day divided to bid or qid150mg/day divided to tid120mg/day, 20mg tid with meal and 60mg at bedtime副作用過敏(2025%)、骨髓抑制、蛋白尿、免疫抑制反應、自體免疫疾病、神經學惡化(50%) 蛋白尿(25%)、神經學惡化(20%)腸胃刺激不適(510%)神經學惡化( 5%)、貧血/淋巴球減少(1015%)注意事項飯前一小時或飯後兩小時服用飯前一小時或飯後兩小時服用為避免腸胃刺激性,建議於飯後兩小時服用(first dose約10點);此外,也必須與金屬螯合劑分開服用治療薬物的結構: Penicillamine Trientine (triethylenetetramine Hcl) Zinc acetate tetrathiomolybdate 四硫鉬酸鹽 由MoS4 (2-) 形成 NH42MoS4治療薬物的圖片: 預防方法與預後:透過篩檢已知病患的兄弟姊妹或一等親屬以及早發現病患者並加以治療,應該可以有效的預防疾病的進展,是目前預防威爾森氏症併發症的最佳方法;由於威爾森氏症的基因突變種類太多,因此目前無法大規模的進行篩檢發現病患。此症需終身治療,治療不完全或治療間斷都可能引起無法恢復的發病,短期停止治療後再度施用青黴胺可能再出現過敏的反應。治療此症應愈早預後愈好,時間一久身體的器官損傷也愈大,所以不可隨意減藥或停藥,避免造成病情惡化而有生命危險。此病需要早期診斷早期治療,人工促使銅從患者身體中排泄出來。如果時久沒有排泄出去,銅則會在患者體中沉蓄,對周圍器官產生化學反應,使器官的器質性改變。這時再進行銅排泄人工協助治療手段也僅能使器官不繼續病變,但以前銅沉積所導致的質變損傷已無法救補,患者會留下終生的癥狀,僅能靠持續的治療與服藥維持正常動作。用來促使患者體內銅排泄的藥物主要有青黴胺、二巰基丙醇、二巰基丁二酸鈉等化學藥物,另外補充VitB6也可以幫助減緩病情。結論總結來說,威爾森氏症是少數可以治療的罕見遺傳疾病,一但被診斷為威爾森氏症,則病患的所有兄弟姊妹應接受檢查,以早期發現未發病的威爾森氏,且治療威爾森氏症應及早治療效果會愈好,不然時間一久,身體的器官只會造成不可逆的傷害,還有病患切忌任意減藥或停藥,應依指示終身服藥,避免造成病情惡化而有生命危險;在飲食方面,也要盡量避免攝取含銅量較高的食物。此病症因常會被忽略而延誤診斷與治療的最佳時機,而加重了疾病的致命性,因此醫護人員應該把罕見疾病的觀念灌輸給民眾,讓民眾可以隨時注意自己的健康檢查、優生保健等等,以避免罕病的不幸一再發生,也是現在醫療重要的一環。要減少醫療資源浪費及讓民眾更能有效、便利的得知所需的訊息更是刻不容緩的課題。而預防重於治療則是永遠不變的真理。感想 以前在醫院當護士的時候,曾經有看過罹患威爾森氏症的病患,從一開始的全身癱瘓在床上到終於可以下床走路,他自己克服了心理障礙,努力不懈的做復健,一路上的辛苦是我們正常人無法去體會感受的。然而今天做這份報告,又令我想起了這名患者,真的不得不佩服他的勇氣與毅力;我想所謂天下無難事,只怕有心人的道理也不過如此。當然也很慶幸家人及朋友都很健康,不用飽受像這樣疾病侵襲的困擾。 藥3-2 26號 蘇安玟 威爾森氏症這個主題,是經過組員大家一陣廝殺討論之下才決定的。常見疾病往往是討論的焦點,但我們希望除了在學習到知識之餘,亦能推動大家對罕見疾病的重視。在找資料的時候,我發現有很多疾病是機轉不明的或無法完全預防的,只能依靠它的症狀相對的加以治療或控制;而治療Wilsons Disease的原則,是終生服用銅螯合劑來清除血清中過多的銅或減少體內銅的吸收。像這類疾病,如果能找出有效的預防方法並防止突變,這將是病患最大的福音。 藥3-2 27號 張宇潔 威爾森氏症這個疾病曾經出現在電視上的偶像劇換換愛裡,記得當時看見的時候,只是知道它是罕見的遺傳疾病而已,並沒有真正了解它的病因和致病機轉,而藉著這次的報告讓我更清楚的認識這個疾病。另外,也因為這次作報告的方式不一樣,是由個問題點而開始去找資料然後再經由跟同學討論整理出來的答案,這方式不僅可以讓我主動的去學習認識它,也讓我可以真正的了解它並且加深對它的印象。 藥3-2 30號 蕭淳方 這次與大家一起做這個疾病的報告,讓我更深的了解這個疾病的原因、過程、及善後,而決定了我們的主題:何謂十八銅人?,甚至於還讓我突發奇想到題目也是可以定為為何我有對藍色眼睛?,這是因為了解到原來“銅”的沉積,對我們的基因影響深大,對於藥物控制和飲食控制更不應該忽視,我們更應注意自己的健康,預防勝於治療,早發現早治療,也讓我們知道看待其他疾病的態度,也是要如此。藥3-2 32號 翁佩芬 這份報告讓我覺得很有意義,因為我們一開始的構想就是要做罕見的疾病,再加上曾經有看過患有這樣疾病的人,所以想說可以因此而對這樣的疾病更加了解,然而發現其實這樣的疾病可以藉由飲食得以控制,但是在目前仍然不能夠有效的預防,此外也經由這份報告讓我覺得我很幸運遇到這樣的組員,因為大家都會分工合作,所以讓我這個做最後總整理的人不會太過於辛苦,所以也很謝謝我的組員這樣的配合。 藥3-2 31號 劉詩郁參考資料.tw/toxin/heavy-metal/chelate.htm.tw/genehelp/database/disease/Wilson_940422.htm/forums/viewthread.php?tid=980314/store/html/product.cfm?id=22/pdr/Syprine_Capsules.htmlhttp:/www.bhp-gc.tw/index.php?mo=DiseasePaper&action=paper1_show&cate=Set1&csn=81
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